趙紅博 熊桂宏 李明秋

【摘要】 血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）是靶向于血管與淋巴管生成的重要的信號分子，是人們研究抑制腫瘤藥物的關(guān)鍵作用點，調(diào)控腫瘤新生淋巴管上的VEGFR可作為多種類型腫瘤的治療靶點。由于作用于腫瘤新生淋巴管上的VEGFR的調(diào)控機制較為復(fù)雜，對抑制淋巴管生成的藥物和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系了解甚少，為此，本文從血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及VEGFR、腫瘤淋巴管生成及其調(diào)控因子、VEGF家族及其受體為靶點的淋巴管生成的調(diào)控、VEGFR為靶點的淋巴管抑制藥物四個方面綜述抑制腫瘤血管淋巴管生成的VEGFR分子機制及調(diào)控的研究進展，探討腫瘤淋巴管生成中VEGF家族及其受體作用靶點的分子水平上的形成機制，探索可阻斷相應(yīng)作用靶點的理想型藥物，為臨床更好的治療腫瘤提供思路。

【關(guān)鍵詞】 腫瘤 淋巴管生成 血管生成 血管內(nèi)皮生長因子受體

[Abstract] Vascular endothelial growth factor receptor （VEGFR） is an important signaling molecule targeted to angiogenesis and lymphangiogenesis， and also a key action point for research on drugs that inhibit tumors. Regulating VEGFR on tumor lymphatic neogenesis can be used as therapeutic targets for many types of tumors. Due to the complex regulatory mechanism of VEGFR acting on tumor neonatal lymphatic vessels， little is known about the complex interaction relationship between drugs for inhibiting lymphangiogenesis and tumor cell metastasis. Therefore， In this paper， we review the research progress on the molecular mechanism and regulation of VEGFR that inhibits tumor angiogenesis from four aspects： vascular endothelial growth factor （VEGF） and VEGFR， tumor lymphangiogenesis and its regulatory factors， the regulation of VEGF family and its receptor-targeted lymphangiogenesis and VEGFR-targeted lymphatic inhibition drugs. We also explore the formation mechanism of VEGF family and its receptor targets at the molecular level in tumor lymphangiogenesis， and explore the ideal drugs that can block the corresponding action targets， so as to provide ideas for better clinical treatment of tumors.

[Key words] Tumor Lymphangiogenesis Angiogenesis VEGFR

First-author's address： Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.044

癌癥是威脅人類健康生存疾病中的一類，2020年全球1 930萬人新確診癌癥，近1 000萬人死亡，可達到一半以上的致死率[1]。人類腫瘤發(fā)生初期較尋常的現(xiàn)象是腫瘤細(xì)胞可向淋巴結(jié)進行轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤通過淋巴道轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞擴散的重要途徑[2]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖、遷移等生物學(xué)行為是一個受到多種因素影響的繁雜的作用過程[3]。研究顯示，在腫瘤生長的早期，其內(nèi)有血管新生，腫瘤瘤體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)不斷的缺乏是由于腫瘤體積增大造成的，在缺乏營養(yǎng)的環(huán)境作用下，迫使之前的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進血管新生，從而供給腫瘤生長所需的養(yǎng)分，結(jié)果促進腫瘤不斷的分化、增殖及遷移。近年來發(fā)現(xiàn)許多VEGF參與腫瘤血管的生成，抑制腫瘤新生血管中的關(guān)鍵作用點位是通過激活VEGF和相應(yīng)的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）信號傳導(dǎo)通路來抑遏新生腫瘤細(xì)胞分化及其血管生成。本文就抑制腫瘤血管淋巴管生成中VEGFR小分子作用調(diào)控機制的發(fā)展進行綜述。

1 VEGF及VEGFR

Ferrara和Henzel[4]采用多克隆雜交系列分析技術(shù)從牛垂體濾泡細(xì)胞中進行分離并提純得到了VEGF。在一些病理狀態(tài)下，VEGF可表達于下面的細(xì)胞中：愈合的皮膚細(xì)胞、遲發(fā)過敏反應(yīng)中的細(xì)胞及癌細(xì)胞；在生理條件下，VEGF在血管內(nèi)皮細(xì)胞和胎盤組織中大量存在。VEGF在細(xì)胞外基質(zhì)的重建、造血干細(xì)胞的生成及炎癥細(xì)胞的生成中起著關(guān)鍵的作用；另外，VEGF也被稱為外分泌型蛋白，可特異性的針對并促進淋巴管、動脈及靜脈中的VEGF的分化及增殖。

VEGF家族包括：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及PLGF、VEGF-E和VEGF-F [5]。VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3是3種VEGFR，可與VEGF相結(jié)合，同時，也是酪氨酸激酶家族中的組成成員[6]。VEGFR中有著類同于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的地方，例如：免疫球蛋白樣的細(xì)胞外區(qū)域、跨膜區(qū)域。其在體內(nèi)的特點是：VEGFR-1的數(shù)量較少且酪氨酸激酶活性偏低；VEGFR-2可在許多的生物體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用，例如內(nèi)皮細(xì)胞的形成、造血干細(xì)胞及血管內(nèi)皮的表達，同時，也可對血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、轉(zhuǎn)移及凋亡進行調(diào)控；一種可參與淋巴內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖、遷移并與VEGF-C、VEGF-D相結(jié)合的VEGFR是VEGFR-3，研究發(fā)現(xiàn)其在人類淋巴管內(nèi)皮含量較多。

2 腫瘤淋巴管生成及其調(diào)控因子

毛細(xì)淋巴管由單層淋巴內(nèi)皮細(xì)胞組成，組織間隙作為其盲端的起始部位。通過錨定細(xì)絲與周圍組織相連[7]，通過連接蛋白，如閉鎖小帶蛋白1（ZO-1）、內(nèi)皮細(xì)胞選擇性黏附分子（ESAM）、claudin-5、閉塞素，連接毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，促進間質(zhì)液體、大分子及細(xì)胞的攝取[8-9]。毛細(xì)淋巴管遍布人體各處，其屬于單向循環(huán)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，由于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（LECs）是由許多相鄰間隔較寬的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞組成，致使一些癌細(xì)胞較容易的穿透淋巴內(nèi)皮進到淋巴管中，繼而通過淋巴管進行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤患者病情發(fā)展的預(yù)后與淋巴管增殖、遷移等生物學(xué)行為密切相關(guān)[10]。初級和次級集合淋巴管是由毛細(xì)淋巴管中的毛細(xì)LECs聚集形成的，淋巴管平滑肌細(xì)胞可被集合淋巴管的瓣膜和基底膜招集，其可以在外力的壓迫和骨骼肌的周期性收縮作用下，促使淋巴液的回收。淋巴管生成的過程是在舊的血管系統(tǒng)中促使其新生淋巴管，其對成人組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及胚胎發(fā)育都很重要[11]。LECs的生成需要多種因子和各種分子參與其中：VEGFR-3可被VEGF-C誘導(dǎo)，其活性可在生理和病理條件下激發(fā)刺激淋巴管生成的中樞信號傳導(dǎo)。其他分子包括Notch1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白9（BMP9）和血管生成素，也參與了新的淋巴管生成?？沽馨凸苌砂准?xì)胞介素（IL）-4和IL-13、促淋巴管生成IL-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）也調(diào)節(jié)淋巴管生成，尤其是在炎癥期間[12-13]。除此之外，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表達的蛋白酶[如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9]及整合素（如α5β1和ITGA9）也參與了新的淋巴管形成[14]。最近，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞代謝過程，如脂肪酸氧化和糖酵解，已被證明可調(diào)節(jié)淋巴管生成[15-17]，高度強調(diào)了細(xì)胞代謝在調(diào)節(jié)淋巴管發(fā)育和再生中的重要性。

腫瘤在發(fā)生和發(fā)展過程中可出現(xiàn)相應(yīng)的生物學(xué)行為，例如分化、增殖及遷移，其中，遷移是腫瘤細(xì)胞通過血管及淋巴管向各個器官進行擴散的過程，是導(dǎo)致癌癥患者死亡的罪魁禍?zhǔn)?。淋巴管生成受到VEGF-C、VEGF-D及VEGF-3誘導(dǎo)其分化及增殖的影響，在淋巴管生成中扮演重要的角色。Brideau等[18]在實驗中通過建立小鼠皮膚癌的實驗?zāi)Ｐ?，抑制VEGF-C在腫瘤組織中的表達，從而慢慢地降低腫瘤內(nèi)的淋巴管的生成及腫瘤細(xì)胞通過淋巴管向其他器官的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Hirakawa等[19]利用化學(xué)物質(zhì)進行皮膚癌的模型建立研究，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長不會受到VEGF-C的影響，但是發(fā)現(xiàn)在原來腫瘤的前哨淋巴結(jié)中表達，由此說明：VEGF-C在前哨淋巴結(jié)的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及淋巴管的形成中影響深遠(yuǎn)。Dong等[20]通過在患有肺癌的小鼠體內(nèi)注射恩度，進而阻斷VEGF-C調(diào)節(jié)淋巴管的形成及轉(zhuǎn)移。

3 VEGF家族及其受體為靶點的淋巴管生成的調(diào)控

各種惡性腫瘤的預(yù)后因素可以由腫瘤細(xì)胞是否進行淋巴道轉(zhuǎn)移決定。近年來，淋巴管生成已被證明在多種病理學(xué)中具有重要作用，包括惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、器官移植排斥和淋巴水腫。關(guān)于淋巴管生成在惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移中作用的研究表明，淋巴管生成包括腫瘤淋巴管生成（腫瘤內(nèi)和瘤周淋巴管生長）和淋巴結(jié)淋巴管生成，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移前誘導(dǎo)淋巴結(jié)淋巴管，一些惡性腫瘤患者在進行抗血管生成治療后，依然表現(xiàn)出淋巴管生成活性增加和繼發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)[21-22]，因此，抗淋巴管生成在惡性腫瘤防治中是十分必要的。

腫瘤內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴管的結(jié)構(gòu)可影響腫瘤細(xì)胞的血管和淋巴道轉(zhuǎn)移，VEGF控制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的生成。在新生血管供應(yīng)一些營養(yǎng)物質(zhì)的影響下，有助于腫瘤內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的生長。在腫瘤組織中，VEGF可被腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞刺激分泌，既可在血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達，也可促進新的淋巴管的形成，提高淋巴管和血管的通透性，促進腫瘤細(xì)胞增殖、遷移。同時，其參與腫瘤多種并發(fā)癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF能夠和相關(guān)膜受體酪氨酸激酶結(jié)合并且可激活血管及淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，并且有許多不同數(shù)量級的VEGF變異體，它們調(diào)控腫瘤內(nèi)新生血管淋巴管生長。VEGFR-3可在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上表達并促進淋巴管的生成，VEGFR-1既可在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達，也可在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上表達，從而促進血管和淋巴管的生成。Stacker等[23]發(fā)現(xiàn)，VEGF-D靶向在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上，可誘導(dǎo)淋巴管的形成，促進腫瘤內(nèi)的淋巴管的形成及腫瘤細(xì)胞的遷移，實驗中觀察到在兔的后腿肌肉里，VEGF-D能夠誘導(dǎo)淋巴管生成和血管形成。VEGF-C、VEGF-D可與VEGFR-2、VEGFR-3結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分裂，其在淋巴管的生成中起重要的作用。在早期的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，VEGF-C只能使淋巴管生成而不促進血管新生。

3.1 VEGF-C、VEGF-D與VEGFR-3 VEGF-C是由Joukov等[24]最早從人類前列腺癌細(xì)胞通過克隆技術(shù)后分離提出的一種促淋巴管生成因子。VEGF-C可作用在一些惡性腫瘤中，誘導(dǎo)腫瘤生成巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等。韓玉貞等[25]研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C作用于乳腺癌淋巴內(nèi)皮細(xì)胞上，促使淋巴管的新生，同時有助于腫瘤細(xì)胞通過淋巴道進行轉(zhuǎn)移。在一些膽管癌中發(fā)現(xiàn)VEGF-C的含量明顯高于正常的組織。對胃癌患者預(yù)后進行評估可通過檢測胃癌組織中VEGF-C和VEGF-D的含量對淋巴結(jié)的影響進行。膽管癌中高表達的VEGF-C和VEGF-D與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移高度相似。口腔鱗癌淋巴管的形成可能與在口腔鱗癌腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)高表達的VEGF-C息息相關(guān)[26]。

VEGF-D是Achen在1998年發(fā)現(xiàn)的。徐陽[27]發(fā)現(xiàn)VEGF-C、VEGF-D的表達與結(jié)直腸癌的生成和轉(zhuǎn)移相關(guān)，為臨床治療提供了重要的線索。Makinen等[28]研究發(fā)現(xiàn)預(yù)測PTC淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)：與VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3和D2-40在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達有關(guān)。張偉等[29]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，VEGF-D可在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中表達，促進淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，VEGF-D的高表達情況與淋巴結(jié)形成及轉(zhuǎn)移息息相關(guān)。Kubo等[30]研究發(fā)現(xiàn)通過VEGF-D蛋白標(biāo)記的高表達MVD可促進結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此可用來預(yù)測預(yù)后。

VEGFR-3是目前研究較多的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物，主要表達于血管內(nèi)皮細(xì)胞及組織淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞。其在原發(fā)、繼發(fā)腫瘤及Kaposi肉瘤中高度表達，它能促進淋巴管的形成。在小鼠前列腺癌細(xì)胞生長實驗中發(fā)現(xiàn)，阻斷VEGFR-3在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上表達可進而抑制淋巴管的生成[31]。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的增殖和轉(zhuǎn)移與VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3蛋白相關(guān)，為治療結(jié)直腸癌提供了重要的思路。由此表明，VEGFR-3能夠促進淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增生及腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。實驗發(fā)現(xiàn)，在NSCLC中VEGF-C、VEGF-D及VEGFR-3蛋白表達顯著增加，可通過VEGF-C、VEGF-D及VEGFR-3作為檢測NSCLC轉(zhuǎn)移和療效評估的標(biāo)準(zhǔn)[32]。在腎乳頭狀癌中淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移評估可通過VEGFR-3在腫瘤內(nèi)的表達情況來決定。

3.2 阻抑VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3信號通路 Prox-1

結(jié)合LYVE-1可用于鑒別肝癌的淋巴管轉(zhuǎn)移，VEGFR-3結(jié)合Podoplanin可判定肉瘤中的淋巴管轉(zhuǎn)移。IL-2可以抑制肝癌細(xì)胞中的VEGF-D mRNA表達，對抑制肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有顯著的效果[33]，在確定惡性腫瘤淋巴管的生成及轉(zhuǎn)移中具有重要的臨床意義。惡性腫瘤內(nèi)的淋巴管生成可通過VEGF-C、VEGF-D來調(diào)控，將其作為臨床治療的作用靶點來抗血管形成和淋巴管生成。

4 VEGFR為靶點的淋巴管抑制藥物

4.1 臨床應(yīng)用的VEGFR抑制劑 伊馬替尼在2001年獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，并用于治療費城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病，由此引起了科研人員對激酶抑制劑的研究和開發(fā)。在2005年，腎細(xì)胞癌患者在使用索拉非尼治療中取得成功，研究發(fā)現(xiàn)VEGFR可成為腫瘤治療藥物作用靶點。近年來，全球許多靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑已被研發(fā)，有14種VEGFR分子抑制劑被批準(zhǔn)并運用于市場，還有更多VEGFR抑制劑還處于臨床使用前的試驗階段。

4.2 進入臨床試驗的VEGFR抑制劑

4.2.1 西地尼布（Cediranib） 該藥是一種由阿斯利康公司研發(fā)的靶向作用于VEGFR-1/2/3及血小板衍生生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，對VEGFR-1/2/3的半抑制濃度（IC50）分別為5、1和3 nmol/L。西地尼布既能抑制血管生成和淋巴管的形成，又有較好的抗腫瘤作用，其主要藥物副反應(yīng)包括聽力障礙、疲勞、惡心、高血壓和腹瀉[34]。體內(nèi)試驗結(jié)果表明，通過每日口服西地尼布1次可有效地抑制VEGF促進淋巴管與血管生成的作用，同時，可阻斷卵巢黃體和骨骼軟骨內(nèi)骨化。在臨床使用前研究發(fā)現(xiàn)，西地尼布能明顯阻礙卵巢癌的發(fā)展并提升生存率，其他大量相關(guān)試驗顯示西地尼布單用及其與化療藥、免疫治療、PARP抑制劑結(jié)合使用治療癌癥均有效[35]。

4.2.2 替沃扎尼（Tivozanib） 該藥在2013年被FDA批準(zhǔn)上市。它是一種激酶抑制劑，可靶向作用于VEGFR-1/2/3小分子。在Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，總生存期低于索拉非尼，但療效優(yōu)于索拉非尼。實驗發(fā)現(xiàn)IC50在替沃扎尼對VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用下分別是0.21、0.16、0.24 nmol/L，并可抗多種腫瘤，如結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等[36-37]。

5 結(jié)語

血管生成在腫瘤領(lǐng)域一直是人們研究的重要方向，目前主要針對作用腫瘤VEGF中的信號蛋白進行研究，其中已經(jīng)研究出來的靶向藥物有：阿柏西普、貝伐單抗及舒尼替尼等。目前，腫瘤治療中利用靶向作用于血管生成已經(jīng)取得較大成功，其中有14種VEGFR分子抑制劑已被批準(zhǔn)并運用于市場，但是，還有很多還處于臨床使用前的測試階段。隨著分子生物學(xué)技術(shù)進步，VEGF-C、VEGF-D等促淋巴管生成調(diào)節(jié)因子被深入研究，VEGFR-3和prox-1等淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，但由于腫瘤新生淋巴管的機制較為復(fù)雜，故對抗淋巴管新生的藥物和惡性腫瘤轉(zhuǎn)移之間的復(fù)雜相互作用了解有限。腫瘤內(nèi)新生淋巴管發(fā)生的過程中，VEGF家族及VEGFR形成的信號通路在有效抑制腫瘤新生淋巴管中起著關(guān)鍵作用。到目前為止，雖然在臨床上針對VEGF靶向治療腫瘤新生淋巴已經(jīng)進一步發(fā)展，但是，其中還存在著許多棘手的問題：藥物作用機體后的副反應(yīng)；藥物與藥物之間的藥理作用反應(yīng)；耐受性較小及預(yù)期的治療效果不足等。因此，把研究方向轉(zhuǎn)向發(fā)現(xiàn)腫瘤淋巴管上誘導(dǎo)其生成的相應(yīng)作用靶點，并深入探索其作用靶點的分子的形成機理及研發(fā)阻斷相應(yīng)作用靶點的藥物，進而抑制腫瘤新生淋巴管及調(diào)控腫瘤細(xì)胞淋巴遷移，或許能為臨床治療腫瘤提供更好治療思路。

參考文獻

[1]曹毛毛，陳萬青.GLOBOCAN 2020全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)解讀[J/OL].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版，2021，13（3）：63-69.http：//med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper_zgyxqyzz202103011.

[2]王健，周原，張師前.宮頸癌淋巴管生成相關(guān)因子的研究進展[J].中國癌癥防治雜志，2018，10（4）：267-270.

[3]王暉，王芳濤，范躍祖.抗淋巴管生成治療結(jié)直腸癌研究進展[J].外科研究與新技術(shù)，2021，10（1）：64-67.

[4] FERRARA N，HENZEL W J.Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun，1989，161（2）： 851-858.

[5] UCCELLI A，WOLFF T，VALENTE P，et al.Vascular endothelial growth factor biology for regenerative angiogenesis[J].Swiss Med Wkly，2019，149：20011.

[6] MELINCOVICI C S，BOSCA A B，SUSMAN S，et al.Vascular endothelial growth factor（VEGF）-key factor in normal and pathological angiogenesis[J].Rom J Morphol Embryol，2018，59（2）：455-467.

[7] STACKER S A，WILLIAMS S P，KARNEZIS T，et al.Lymphangiogenesis and lymphatic vessel remodelling in cancer[J].Nat Rev Cancer，2014，14（3）：159-172.

[8] ROCKSON S G，TIAN W，JIANG X G，et al.Pilot studies demonstrate the potential benefits of antiinflammatory therapy in human lymphedema[J/OL].JCI Insight，2018，3（20）：e123775.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30333315/.

[9] MORTIMER P S，ROCKSON S G.New developments in clinical aspects of lymphatic disease[J].J Clin Invest，2014，124（3）：915-921.

[10] STACKER S A，WILLIAMS S P，KARNEZIS T，et al.Lymphangiogenesis and lymphatic vessel remodelling in cancer[J].Nat Rev Cancer，2014，14（3）：159-172.

[11] ZHENG W，ASPELUND A，ALITALO K.Lymphangiogenic factors，mechanisms，and applications[J].J Clin Invest，2014，124（3）：878-887.

[12] SHIN K，KATARU R P，PARK H J，et al.TH2 cells and their cytokines regulate formation and function of lymphatic vessels[J].Nat Commun，2015，6：6196.

[13] BALUK P，HOGMALM A，BRY M，et al.Transgenic overexpression of interleukin-1 induces persistent lymphangiogenesis but not angiogenesis in mouse airways[J].Am J Pathol，2013，182（4）：1434-1447.

[14] S?INZ-JASPEADO M，CLAESSON-WELSH L.Cytokines regulating lymphangiogenesis[J].Curr Opin Immunol，2018，53：58-63.

[15] VAAHTOMERI K，KARAMAN S，MAKINEN T，et al.Lymphangiogenesis guidance by paracrine and pericellular factors[J].Genes Dev，2017，31（16）：1615-1634.

[16] WONG B W，WANG X W，ZECCHIN A，et al.The role of fatty acid-oxidation in lymphangiogenesis[J].Nature，2017，542（7639）：49-54.

[17] YU P C，WILHELM K，DUBRAC A，et al.FGF-dependent metabolic control of vascular development[J].Nature，2017，545（7653）：224-228.

[18] BRIDEAU G，MAKINEN M J，ELAMAA H，et al. Endostatin overexpression inhibits lymphangiogenesis and lymph node metastasis in mice[J].Cancer Res，2007，67（24）：11528-11535.

[19] HIRAKAWA S，BROWN L F，KODAMA S，et al.VEGF-C-induced lymphangiogenesis in sentinel lymph nodes promotes tumor metastasis to distant sites[J].Blood，2001，109（3）：1010-1017.

[20] DONG X，ZHAO X，XIAO T，et al.Endostar，a recombined humanized endostatin，inhibits lymphangiogenesis and lymphatic metastasis of Lewis lung carcinoma xenograft in mice[J].Thorac cardiovasc Surg，2011，59（3）：133-136.

[21] PEREIRA E R，JONES D，JUNG K，et al.The lymph node microenvironment and its role in the progression of metastatic cancer[J].Semin Cell Dev Biol，2015，38：98-105.

[22] GARCIA-CABALLERO M，PAUPERT J，BLACHER S，et al.

Targeting VEGFR-3/-2 signaling pathways with AD0157： A potential strategy against tumor-associated lymphangiogenesis and lymphatic metastases[J].J Hematol Oncol，2017，10（1）：122.

[23] STACKER S A，CAESAR C，BALDWIN M E，et al.VEGF-D promotes the metastatic spread of tumor cells via the lymphatics[J].Nat Med，2001，7（2）186-191.

[24] JOUKOV V，PAJUSOLA K，KAIPAINEN A，et al.A novel vascular endothelial growth factor，VEGF-C，is a ligand for the Flt4 （VEGFR-3） and KDR （VEGFR-2） receptor tyrosine kinases[J].EMBO J，1996，15（2）：290-298.

[25]韓玉貞，張志強，桑晶，等.乳腺癌組織中LVD、VEGF-C和MMP-9表達及其相關(guān)性[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志，2011，27（1）：19-21.

[26]馮正虎，李春青，張曉慧，等.VEGF-C的表達與口腔鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].口腔頜面外科雜志，2012，22（2）：89-91.

[27]徐陽.VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3在結(jié)直腸癌組織中的表達及臨床意義[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（18）：4432-4433.

[28]MAKINEN T，JUSSILAL，VEIKKOLA T，et al.Inhibition of lymphangiogenesis with resulting lymphedema in transgenic mice expressing soluble VEGF receptor-3[J].Nat Med，2001，7（2）：199-205.

[29]張偉，任鳳云，金丹，等.血管內(nèi)皮生長因子-D表達與非小細(xì)胞肺癌淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（11）：2917-2920.

[30] KUBO H，F(xiàn)UJIWARA T，JUSSILA L.Involvement of vascular endothelial growth factor receptor-3 in maintenance of integrity of endothelial cell lining during tumor angiogenesis[J].Blood，2000，96（2）：546-553.

[31]江河，司勇鋒，蘭桂萍，等.微血管及微淋巴管在鼻咽癌組織中表達情況研究[J].河北醫(yī)學(xué)，2015，21（6）：975-978.

[32]張利斌，王平，熊健，等.非小細(xì)胞肺癌中VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3表達與微淋巴管密度的關(guān)系[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，48（8）：933-937.

[33]孫超，唐瑞峰，白建國，等.白細(xì)胞介素2和6對肝癌細(xì)胞表達血管內(nèi)皮生長因子D的調(diào)節(jié)[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（19）：5383-5385.

[34] TANG W，MCCORMICK A，LI J，et al.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of Cediranib[J].Clin Pharmacokinet，2017，56（7）：689-702.

[35] ORBEGOSO C，MARQUINA G，GEORGE A，et al.The role of Cediranib in ovarian cancer[J].Expert Opin Pharmacother，2017，18（15）：1637-1648.

[36] FOUNTZILAS C，GUPTA M， LEE S，et al.A multicentre phase 1b/2 study of Tivozanib in patients with advanced inoperable hepato-cellular carcinoma[J].Br J Cancer，2020，122（7）：963-970.

[37] DUONG T，KOLTOWSKA K，PICHOL-THIEVEND C，et al.VEGF-D regulates blood vascular development by modulating SOX18 activity[J].Blood，2014，123（7）：1102-1112.

（收稿日期：2022-11-30） （本文編輯：陳韻）