周偉 江云兵 朱陽(yáng)

摘 要 以7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮（2）為起始原料，與甲醛水溶液進(jìn)行羥基亞甲基化反應(yīng)合成中間體7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基]丁氧基}-1-（羥甲基）-3，4-二氫喹啉-2（1H）-酮（3），然后再與月桂酸進(jìn)行酯化反應(yīng)得到（7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧}-3，4-二氫-2-氧-1（2H）-喹啉基）甲酯（1）。本研究建立的合成路線操作簡(jiǎn)單，原料易得，總收率約62%，最終化合物1的純度在99.9%以上，具有工業(yè)化生產(chǎn)的前景。

關(guān)鍵詞 月桂酰阿立哌唑 非典型抗精神病藥 合成工藝

中圖分類號(hào)：O626.323 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2023）07-0073-03

引用本文 周偉， 江云兵， 朱陽(yáng). 月桂酰阿立哌唑合成工藝改進(jìn)[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（7）： 73-75； 80.

Improvement of the synthetic method for aripiprazole lauroxil

ZHOU Wei， JIANG Yunbing， ZHU Yang

（Central Research Institute of Shanghai Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The intermediates 7-[4-[4-（2，3-Dichlorophenyl）-1-piperazinyl]butoxy]-3，4-dihydro-1- （hydroxymethyl）-2（1H）-quinolinone （3） was successfully prepared by simply hydroxyl methylation reaction of the corresponding 7-[4-[4-（2，3-Dichlorophenyl）-1-piperazinyl]butoxy] -3，4-dihydro-2（1H）-quinolinone （2） as the starting material with formaldehyde aqueous solution. Subsequently， compound [7-[4-[4-（2，3-dichlorophenyl）-1-piperazinyl]butoxy]-3，4-dihydro-2-oxo-1（2H）-quinolinyl]methyl ester （1） was synthesized by the esterification reaction of 2 with palmitic acid. In this study， the total yield of compound 1 was about 62% with its purity over 99.9%. It has the prospect of industrial production.

KEY WORDS aripiprazole lauroxil； atypical antipsychotics； synthetic process

長(zhǎng)效精神分裂癥治療藥物月桂酰阿立哌唑（aripiprazole lauroxil，1），化學(xué)名為十二酸[7-[4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧]-3，4-二氫-2-氧-1（2H）-喹啉基]甲酯，由Alkermes公司于2015年開(kāi)發(fā)出來(lái)，商品名為Aristada，該藥是治療成人精神分裂癥的新型酯類藥物，為阿立哌唑前體藥，但是其給藥劑量更靈活，可根據(jù)不同患者的需要，給予不同劑量，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療。該藥物進(jìn)入體內(nèi)后，首先通過(guò)水解酶水解為中間體羥甲基阿立哌唑，隨后羥甲基阿立哌唑會(huì)進(jìn)一步水解成阿立哌唑，從而發(fā)揮作用[1-2]。阿立哌唑有治療精神分裂癥的作用，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)血清素5-HT1A、多巴胺D2受體以及拮抗5-HT2A受體的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的[3-5]。該藥每月注射1次，可以選擇多種劑量，增加了目前的治療選擇性及劑量彈性[6-7]。

目前已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于化合物1的合成方法。①以7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮（阿立哌唑，2）為原料和甲醛水溶液反應(yīng)，生成7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基]丁氧基}-1-（ 羥甲基）-3，4-二氫喹啉-2（1H）- 酮（3），再和月桂酸酐酯化得到化合物1。該路線第一步2與甲醛（37%水溶液）反應(yīng)后有25%剩余，且收率僅有65%[8]。第二步用到價(jià)格昂貴的月桂酸酐，且需通過(guò)柱層析純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。②以2為原料和多聚甲醛加成，生成羥甲基化產(chǎn)物3，再和月桂酸酯化得到化合物1的粗品，最后用異丙醇結(jié)晶3次得到化合物1的純品。該路線中第一步需用甲苯作為溶劑，并且產(chǎn)品純度低（87.6%），轉(zhuǎn)化率也僅有82.3%[9]。第二步用到N，N -二環(huán)己基碳二亞胺（DCC），反應(yīng)生成微溶性的副產(chǎn)物N，N-二環(huán)己基脲（DCU）很難徹底除干凈，影響最終成品質(zhì)量，并且最后需要用異丙醇重結(jié)晶3次，經(jīng)濟(jì)效益較差。③將7-[（4鹵丁基）-2-氧-3，4-二氫喹啉酮-1（2H）-基]甲基十二烷酸酯（4）和1-（2，3-二氯苯基）哌嗪鹽酸鹽（5）于堿性條件下加熱攪拌，得到月桂酰阿立哌唑粗品，經(jīng)過(guò)提純可得到高純度的1，收率81.3%，純度99.83%[10]。該路線中化合物4無(wú)市售，定制價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)（圖1 合成路線2）。④首先將化合物2、甲醛水溶液、堿在N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)，制得3；將3、有機(jī)堿、月桂酰氯于二氯甲烷中接觸進(jìn)行反應(yīng)，隨后用異丙醇結(jié)晶得化合物1，其化合物1的最高純度僅能達(dá)到99.42%[11]。這是由于月桂酰氯很活潑，會(huì)和3中剩余的化合物2發(fā)生?；磻?yīng)，導(dǎo)致最終成品會(huì)出現(xiàn)原研藥中沒(méi)有的雜質(zhì)（Mr 631），并且該雜質(zhì)通過(guò)結(jié)晶不能完全去除，從而影響了最終成品質(zhì)量。

基于以上問(wèn)題，我們就此類問(wèn)題進(jìn)行了研究，在路線篩選以及合成工藝方面進(jìn)行了改進(jìn)（圖1 合成路線1），提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和總收率。

1 材料與方法

1.1 儀器和試劑

Agilent 1260液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司）；Bruker DMX 400 MHz NMR儀（瑞士Bruker BioSpin公司）；Acquity H-CLASS UPLC-Qd質(zhì)譜儀（美國(guó)沃特世公司）；WRR型毛細(xì)管熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）。

7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮（2）（工業(yè)級(jí)，上海中西三維藥業(yè)有限公司）；37%甲醛水溶液（化學(xué)純，泰坦試劑公司）；中性活性炭（上海沃凱化學(xué)試劑有限公司）；其余化學(xué)試劑均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司（化學(xué)純或分析純）。

1.2 HPLC測(cè)定方法

取化合物1適量，加乙腈溶解并定容至刻度，搖勻制成每1 mL約含1.0 mg的供試品溶液；再精密量取1 mL，置100 mL容量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Waters Symmetry C18柱，4.6 mm×150 mm， 5 mm），在流速為1 mL/min，柱溫為30 ℃的條件下，以流動(dòng)相A（0.05%三氟乙酸-水）-流動(dòng)相B（0.05%三氟乙酸-乙腈）-流動(dòng)相C（甲醇）=3∶6∶1進(jìn)行單泵等度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為255 nm。精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各10 mL，分別注入液相色譜儀，運(yùn)行60 min，記錄色譜圖。

1.3 合成方法

以阿立哌唑（2）為原料，經(jīng)加成反應(yīng)制得中間體7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基]丁氧基}-1-（羥甲基）-3，4-二氫喹啉-2（1H）-酮（3），再與月桂酸通過(guò)酯化反應(yīng)得到粗品（7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧}-3，4-二氫-2-氧-1（2H）-喹啉基）甲酯（1），最后將粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑經(jīng)過(guò)一次結(jié)晶即可得到合格的樣品。本合成路線原料易得，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，所有中間體及目標(biāo)產(chǎn)物都不需要柱層析純化，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.3.1 化合物3的制備

在室溫下，將2（150 g，334.5 mmol）加入到N，N-二甲基甲酰胺（DMF） 1 200 mL中，然后加入三乙胺7.5 mL，緩慢加入37%甲醛水溶液600 mL，保持內(nèi)溫在30～35 ℃，攪拌24 h。將反應(yīng)體系降至20～25 ℃，攪拌1～1.5 h，過(guò)濾，用300 mL甲醇漂洗。濾餅于45 ℃真空干燥16 h，得白色固體152.6 g，HPLC純度93.55%，收率95.4%。

m/z：479.16（M+H）+。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.21～7.12（m，2H），7.06（d，J=8.3 Hz，1H），7.01～6.94（m，1H），6.88（d，J=2.3 Hz，1H），6.68～6.50（m，1H），5.40（d，J=17.6 Hz，2H），4.01（t，J=6.2 Hz，2H），3.10（s，4H），2.84（dd，J=13.3，6.7 Hz，2H），2.77～2.57 （m，6H），2.56～2.43（m，2H），1.90～1.80（m，2H），1.74（dt，J = 9.2，6.9 Hz，2H）。

13C NMR（101 MHz，CDCl3）：δ 172.12，158.86，151.31，140.30，134.02，128.28，127.48，124.55，118.61，118.16，108.78，103.07，67.99，58.20，53.29，51.28，32.27，27.32，24.50，23.39。

1.3.2 化合物1的制備

室溫下，將化合物3（150 g，313.5 mmol，HPLC，93.55%，6.42%為雜質(zhì)2）加入1.5 L的二氯甲烷中，然后加入月桂酸（75 g，1.2 eq.，376.2 mmol），保持內(nèi)溫在25～35 ℃，再加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）（38.3 g，0.1 eq.，31.3 mmol）。再向其中加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl，84.2 g，1.4 eq.，439.2 mmol），氮?dú)獗Ｗo(hù)。加入完畢后保持室溫?cái)嚢?，反?yīng)18～20 h。反應(yīng)完成后加入5%食鹽水750 mL×2洗滌2次。有機(jī)相二氯甲烷濃縮至300～400 mL，向其中緩慢滴加甲醇1 350 mL，攪拌約1.5～2 h，過(guò)濾。濾餅再用醋酸異丙酯450 mL加熱溶清，再緩慢滴加甲醇1 350 mL，攪拌約1.5～2 h，過(guò)濾。將濕品在50～60 ℃真空干燥20 h，得白色固體149.9 g，HPLC純度99.85%，收率72.3%。

m/z：661.32（M+H）+。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.19～7.12 （m，2H），7.08（d，J=8.2 Hz，1H），7.00～6.94（m，1H），6.66～6.51（m，2H），5.93（s，2H），3.99（t，J=6.2 Hz，2H），3.09（s，4H），2.92～2.82（m，2H），2.70（dd，J=8.6，5.9 Hz，6H），2.57～2.42（m，2H），2.37（t，J=7.5 Hz，2H），1.92～1.80（m，2H），1.78～1.70（m，2H），1.70～1.60（m，2H），1.40～1.17（m，16H），0.89（t，J=6.8 Hz，3H）。

13C NMR（101 MHz，CDCl3）：δ 173.30，171.04，158.83，151.31，139.92，134.04，128.57，127.48，124.54，118.57，118.12，108.77，102.72，67.96，67.20，58.19，53.32，51.35，34.19，32.20，31.91，29.61，29.45，29.33，29.26，29.10，27.27，24.83，24.49，23.48，22.68，14.12。

1.3.3 化合物1的純化

在化合物1粗品140 g中加入乙酸乙酯 280 mL，于50～60 ℃溫浴下使溶清，然后緩慢滴加正庚烷560 mL，滴加完畢后，加入約2%溶液重量的中性活性炭攪拌0.5～1 h，在>45 ℃保溫條件下過(guò)濾除去活性炭。濾液緩慢降溫至35～40 ℃，攪拌約1.5～2 h，再緩慢降溫至20～25 ℃，攪拌約1～1.5 h；懸濁液過(guò)濾，所得濕品于50～60 ℃真空干燥18 h，得白色固體130.8 g。HPLC純度99.93%，收率93.4%。

熔點(diǎn)83.3～84.6 ℃。m/z：661.32（M+H）+。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.22～7.12（m，2H），7.08（d，J=8。2 Hz，1H），7.01～6.94（m，1H），6.67～6.56（m，2H），5.94（s，2H），3.99（t，J～6.2 Hz，2H），3.10（s，4H），2.96～2.83（m，2H），2.70（dd，J=8.4，5.8 Hz，6H），2.59～2.48（m，2H），2.37（t，J=7.5 Hz，2H），1.92～1.80（m，2H），1.80～1.58（m，4H），1.39～1.19（m，16H），0.89（t，J=6.9 Hz，3H）。

13C NMR（101 MHz，CDCl3）：δ 173.28，171.02，158.83，151.30，139.92，134.03，128.56，127.47，124.54，118.57，118.12，108.77，102.72，67.96，67.18，58.18，53.31，51.34，34.19，32.20，31.91，29.61，29.44，29.33，29.26，29.10，27.26，24.83，24.48，23.46，22.68，14.12。

2 結(jié)果與討論

本研究制備化合物1的優(yōu)化的合成方法為：①首先在DMF溶液中，將2和三乙胺加到DMF中，然后緩慢加入甲醛水溶液（保持內(nèi)溫在30～35 ℃），反應(yīng)完成后，過(guò)濾，打漿，即可得到質(zhì)量合格的中間體，與文獻(xiàn)[8]的萃取洗滌操作相比較，減少了很多的操作單元。此外文獻(xiàn)[8]顯示在80 ℃反應(yīng)處理后會(huì)剩余25%的化合物2，這是由于化合物3在溶液中不穩(wěn)定，會(huì)部分可逆降解成化合物2。而我們采用在優(yōu)化后的溫度（30～35 ℃）反應(yīng)既可以減緩降解速率，同時(shí)由于化合物3的析出，又可以進(jìn)一步促進(jìn)正向反應(yīng)，從而使收率由65%提高到90%以上。②對(duì)于化合物1合成實(shí)驗(yàn)，采用3和月桂酸在EDC·HCl和DMAP催化體系下合成化合物1，僅需要催化量的DMAP（0.1 eq.）即可完全完成反應(yīng)，該反應(yīng)條件下不會(huì)產(chǎn)生原研中沒(méi)有的雜質(zhì)（Mr 631），且相對(duì)于價(jià)格較高的月桂酸酐，使用月桂酸具有顯著的成本優(yōu)勢(shì)。與文獻(xiàn)[9]使用的DCC相比較，因其副產(chǎn)物DCU并不能通過(guò)過(guò)濾完全除去，粗品1的純度僅能達(dá)到92.9%，從而導(dǎo)致最終成品結(jié)晶后的純度只有99.6%，而我們使用EDC·HCl體系產(chǎn)生的副產(chǎn)物1-[3-（二甲氨基）丙基]-3-乙基脲（EDCU）可以通過(guò)水洗及結(jié)晶完全除盡，粗品1的純度即可達(dá)到99.8%以上。③最后通過(guò)乙酸乙酯和正庚烷一次結(jié)晶即可得到合格的樣品，避免了文獻(xiàn)[9]中三次異丙醇結(jié)晶的操作，節(jié)省了生產(chǎn)時(shí)間和成本。綜上，本研究采用的工藝路線，操作簡(jiǎn)單，原料易得，總收率約62%，最終化合物1的純度99.9%以上，具有工業(yè)化生產(chǎn)的前景。

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