袁國棟

(博愛新開源制藥有限公司 高分子應(yīng)用研究所 , 天津 300384)

聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)是一種乙炔化學(xué)產(chǎn)品,最早由德國化學(xué)家WalterReppe于1938年發(fā)現(xiàn),是一種由1-乙烯基-2-吡咯烷酮單體合成的線性聚合物。自PVP出現(xiàn)以來,由于其優(yōu)異的油水雙親特性、良好的化學(xué)穩(wěn)定性、極高的生物相容性、較強(qiáng)的與疏水物質(zhì)親和力,而被廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)、醫(yī)療器械、膜工業(yè)、新能源電池行業(yè)、納米材料制備、食品加工、膠黏劑、個人護(hù)理用品、牙膏、洗滌劑、光學(xué)和電氣應(yīng)用、造紙、印染、涂料、油墨、纖維和紡織材料、陶瓷、金屬涂層、光刻和攝影、冶金淬火液與切削液、鉆井完井液、天然氣輸送等領(lǐng)域[1-3]。PVP在血液透析膜制造領(lǐng)域中是不可或缺的高分子材料,本文主要概述了PVP的合成、分子結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性質(zhì)及其在血液透析膜中的多重功效。

1 PVP合成途徑及主要性質(zhì)

1.1 PVP的合成

PVP是以N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)為前體,采用本體聚合、溶液聚合或乳液聚合合成。乙炔和甲醛是N-乙烯基吡咯烷酮合成的起始原料,通過催化醛加成生成1,4-丁炔二醇;1,4-丁炔二醇催化加氫生成1,4-丁二醇;1,4-丁二醇催化脫氫成環(huán)生成γ-丁內(nèi)酯;γ-丁內(nèi)酯氨化生成α-吡咯烷酮;α-吡咯烷酮進(jìn)行炔加成生成N-乙烯基吡咯烷酮[4]。在經(jīng)典合成途徑的基礎(chǔ)上,逐漸演化出了1,4-丁二醇法、γ-丁內(nèi)酯法、α-吡咯烷酮法合成N-乙烯基吡咯烷酮,實(shí)質(zhì)上都是在經(jīng)典合成途徑上的進(jìn)一步演變。

在聚合生成PVP的過程中,NVP單體在水中或有機(jī)溶劑中具有不同的聚合反應(yīng)方式,并產(chǎn)生相應(yīng)的封端產(chǎn)物。在水中聚合的PVP具有羥基和羰基封端,封端的乙醛基團(tuán)更活潑;引發(fā)劑過氧化氫濃度與所得聚合物的分子鏈長度呈負(fù)相關(guān),即過氧化氫濃度越高,聚合產(chǎn)物的相對分子質(zhì)量越低。NVP在醇類、甲苯等有機(jī)溶劑中聚合遵循更復(fù)雜的過程,聚合得到的PVP具有脫氫后的溶劑和氫封端,更不易水解,結(jié)構(gòu)及性質(zhì)更穩(wěn)定[5]。

1.2 PVP的性質(zhì)

PVP是水油雙親、非離子性高分子聚合物,具有相對分子質(zhì)量分布范圍廣、無毒、生物相容性好、化學(xué)惰性、耐高溫、pH值穩(wěn)定、水溶液無色等特性。PVP粉末為白色或淡黃色,具有極強(qiáng)的吸濕性,最高可達(dá)90%(質(zhì)量比)。其水溶液無色透明、略帶特征型氣味。PVP在不同溶劑中的溶解性不同,在所有常規(guī)溶劑中的溶解度優(yōu)異,廣泛應(yīng)用于所有劑型藥物的生產(chǎn)中。

PVP相對分子質(zhì)量越高,堆密度越小;相對分子質(zhì)量越高,分子鏈越長;接枝程度越高,分子之間堆積時,相互之間形成的空隙越大。

2 血液透析膜

血液透析膜是血液透析的核心組件,透析膜主體材料經(jīng)歷了由纖維素/改性纖維素,向高分子合成聚合物的發(fā)展歷程,科研工作者在改善生物相容性方面做出了一系列努力。傳統(tǒng)纖維素膜由于只能夠清除血液中的小分子,且易激活補(bǔ)體,而逐漸被改性纖維素代替。補(bǔ)體受體C5a、C5b、C3b、C3c是觸發(fā)補(bǔ)體激活、不良反應(yīng)的主要因素。改性醋酸纖維素、合成纖維素的出現(xiàn),有效減少了膜表面可能與補(bǔ)體受體結(jié)合的大部分游離羥基,提高了膜體的生物相容性。

2.1 血液透析膜的材質(zhì)

合成聚合物膜的主體材質(zhì)包括聚砜 (PSU)、聚醚砜 (PES)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚酯聚合物合金(PEPA)、聚丙烯腈(PAN)、聚碳酸酯(PC)、聚酰胺 (PAM) 和乙烯-乙烯醇共聚物(EVAL)等。與纖維素/改性纖維素膜相比,這些膜在物理化學(xué)性質(zhì)方面的優(yōu)勢更明顯,包括孔徑更大、滲透性更好、過濾能力和溶質(zhì)去除能力進(jìn)一步提高[6]。與具有對稱結(jié)構(gòu)的纖維素膜不同,合成聚合物膜具有不對稱結(jié)構(gòu)。與血液接觸的支撐層外部由多孔表皮組成,作為溶質(zhì)分離屏障,該層的內(nèi)部呈高密度特性。支撐層提供機(jī)械穩(wěn)定性,并具有顯微鏡下可見的海綿狀或手指型結(jié)構(gòu)[7]。

目前血液透析膜使用的高分子合成聚合物主體材料中,聚砜家族處于壟斷地位,占比93%,其中71%為PSU、 22%為PES,這主要是因?yàn)榫垌考易寰酆衔锞哂懈叩臋C(jī)械強(qiáng)度、熱穩(wěn)定性、抗溶脹性、易加工性以及耐化學(xué)侵蝕性[8]。進(jìn)一步研究表明,PSU/PES的血液相容性較好,只表現(xiàn)出輕微的補(bǔ)體激活、較少的白細(xì)胞數(shù)量下降、以及較低的白細(xì)胞酶釋放[9]。聚砜家族的壟斷地位在對國際、國內(nèi)龍頭企業(yè)市售透析膜的研究中得到進(jìn)一步印證,國內(nèi)外部分企業(yè)透析膜參數(shù)見表1[10]。并且在這些市售產(chǎn)品中,PVP也是透析膜骨架材料中首選的致孔劑、形貌調(diào)節(jié)劑、親水改性劑。

表1 國內(nèi)外部分企業(yè)透析膜參數(shù)

2.2 血液透析膜的制備原理

相分離(或相轉(zhuǎn)化)是膜形成的基本原理,聚合物以受控方式從液體向固態(tài)轉(zhuǎn)變。相轉(zhuǎn)化是一種物理現(xiàn)象,凝固過程通常是由從一種液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閮煞N液態(tài)(液-液解混)開始的,它是通過添加非溶劑使溶解在連續(xù)相溶劑體系中的聚合物反轉(zhuǎn)為固體大分子網(wǎng)絡(luò),留下多孔的固體“支架”。該過程通過選擇合適的高分子聚合物和調(diào)控各種工藝參數(shù),來實(shí)現(xiàn)適合特定分離應(yīng)用所需的膜結(jié)構(gòu)[11]。

典型情況下,鑄膜溶液(初始澆注溶液)是通過溶解主體聚合物聚砜和PVP在二甲基乙酰胺(DMAc)中制備的。在相轉(zhuǎn)化過程中,水作為溶劑來控制聚合物的沉淀和凝固,用于膜紡絲過程高分子聚合物的比例、精確的熱力學(xué)條件決定了最終的膜結(jié)構(gòu)[12]。

3 PVP在血液透析膜中發(fā)揮的作用

3.1 PVP對膜的致孔、形貌調(diào)節(jié)作用

PVP借助其極強(qiáng)的水溶性,在膜凝固、溶劑與非溶劑發(fā)生雙向擴(kuò)散的進(jìn)程中,能夠改善非溶劑在鑄膜液中的傳質(zhì)速率,加速凝膠沉淀,造成瞬時分相,有利于膜表面孔結(jié)構(gòu)的形成。通過改變所使用的PVP的相對分子質(zhì)量,或調(diào)節(jié)PVP在鑄膜液中的比例,來獲得滿足需求的膜形貌[13]。

BARZIN等[14]研究了PES和PVP百分比變化對透析膜形態(tài)和性能的影響。當(dāng)PES濃度增加,PVP濃度降低時,膜結(jié)構(gòu)從指狀結(jié)構(gòu)向海綿狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。大孔結(jié)構(gòu)能夠提高肌酐、尿素和尿酸的通透性。研究人員也描述了類似的觀察結(jié)果,向PES鑄膜液中添加2.8%PVP后,所得透析膜指狀孔結(jié)構(gòu)變大、數(shù)量增多,肌酐、尿素和尿酸的清除率顯著提高。張露等[15]以PES為膜材料,采用不同相對分子質(zhì)量的PVPK60、PVPK90為添加劑,添加 PVPK60 的膜外表面平均孔徑及開孔率較大;PVPK90/PVPK60 共混膜的外表面平均孔徑與開孔率均不低于純 PVPK90 所得膜,其中共混比為 4/1 的膜外表面平均孔徑高于純 PVPK60 所得膜;共混比為 2/3 的中空纖維膜為全海綿狀結(jié)構(gòu)且含水量較高。曹原[16]研究了PVP對PES膜孔徑大小及分布、支撐層膜孔結(jié)構(gòu)、抗污性能的影響。PVP 的加入使得 PES 膜表面膜孔數(shù)量先增加后減少,支撐層指狀孔比例提高,貫通性更好,孔徑分布更均勻。

3.2 PVP對改善透析膜生物相容性的作用

當(dāng)PSU/PES透析膜與血液接觸時,血液中的血清蛋白(例如纖維蛋白原)會吸附在膜表面并產(chǎn)生變性,血液中的血小板會進(jìn)一步黏附在變性蛋白上,進(jìn)而形成血栓。當(dāng)膜表面存在親水性PVP時,該材料表現(xiàn)出對生物分子團(tuán)簇的抵抗作用。這是由于PVP極強(qiáng)的親水性,使水分子與PVP絡(luò)合形成水合層,血液中的游離水與水合層表層的臨近水和多層水之間的強(qiáng)烈相互作用,降低臨近蛋白質(zhì)團(tuán)簇的表面親和力,從而抵抗血清蛋白、血小板在膜表面的吸附堆積,抑制血栓的形成[17]。

3.3 PVP對膜表面電荷的影響

膜表面的性質(zhì)是膜與血液之間相互作用的重要影響因素,對補(bǔ)體激活、蛋白質(zhì)吸附、血栓形成和免疫反應(yīng)等產(chǎn)生影響。膜表面的電荷分布是表征膜表面性質(zhì)、血液和透析膜之間相互作用的重要特征之一。Zeta電位是研究膜表面荷電性的重要參數(shù),其能夠反映膜表面電荷性質(zhì)及分布[18]。

PVP的羰基、叔氨基在溶液中極化后會帶有負(fù)電荷。在制模過程中,占添加總量20%～30%的PVP在相轉(zhuǎn)化過程中遷移到膜的內(nèi)表面(與血液接觸的面),導(dǎo)致膜表面負(fù)電荷增加。這有利于防止血液中大多數(shù)帶負(fù)電荷的蛋白和帶負(fù)電荷的紅細(xì)胞在膜表面堆積,抑制血栓生成。另外在透析過程中,膜表面的負(fù)電荷能夠選擇性吸附血液中某些異常升高的蛋白質(zhì)、毒素和藥物[19]。YIN等[20]將乙烯基吡咯烷酮-丙烯腈-乙烯基吡咯烷酮三元共聚物與PES混合制成透析膜,血小板黏附從100%降低到0.5%,并歸因于添加劑的親水性和陰離子特性。TANG等[21]利用丙烯腈-乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸三元共聚物貢獻(xiàn)的陰離子特性將血小板吸附從142降低到30(1×104細(xì)胞/cm2)。LIU等[22]將PES膜與乙烯吡咯烷酮-丙烯酸共聚物與BSA接枝,以最大限度地減少血小板吸附。

3.4 PVP調(diào)節(jié)膜表面粗糙度

透析膜表面粗糙度與紅細(xì)胞破裂有關(guān),粗糙度越高,越易導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂。紅細(xì)胞破裂會刺激血小板黏附和蛋白質(zhì)吸附,從而導(dǎo)致生化級聯(lián)的激活,降低透析膜的生物相容性[23]。

BARZIN等[24]通過原子力顯微鏡(AFM)研究了PVP對透析膜內(nèi)表面粗糙度的影響,結(jié)果表明,較低的PVP含量和較高的熱處理溫度,能夠獲得較平滑的透析膜內(nèi)表面。該結(jié)構(gòu)能夠有效提高超濾性能和降低血液中蛋白在膜表面的吸附。ABDELRASOUL等[25]采用PVP修飾PES膜表面,使用AFM、SEM對修飾前后的膜表面進(jìn)行觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)PVP修飾的膜表面更加光滑。以未經(jīng)修飾的PES膜為對照,發(fā)現(xiàn)黏附在PVP修飾表面的纖維蛋白原更少,生物相容性顯著提高。

4 展望

PVP在多年的實(shí)際應(yīng)用中,已經(jīng)被充分證明是一種不可或缺的成膜助劑,能夠改善透析膜的生物相容性、調(diào)節(jié)膜體結(jié)構(gòu)。然而PVP的輕度補(bǔ)體激活特性仍需持續(xù)改進(jìn)?？梢酝ㄟ^以下幾種方式提高PVP的應(yīng)用特性:①研究可控相對分子質(zhì)量分布范圍的PVP,改進(jìn)聚合工藝,降低NVP、α-吡咯烷酮等雜質(zhì)的含量。②進(jìn)一步研究不同相對分子質(zhì)量PVP在制膜過程中的作用機(jī)制、優(yōu)化PVP在透析膜配方中的比例。③PVP與其他親水材料復(fù)配使用,以期達(dá)到復(fù)配增效的目的。④PVP的前體NVP能夠與多種物質(zhì)共聚,特別是嵌段共聚的方式來改善PVP的性質(zhì),進(jìn)一步提高PVP在血液中的生物相容性?？蓚溥x的共聚單體有甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、丙烯酸、苯乙烯、乙烯基苯磺酸鈉、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺等。⑤利用PVP對納米材料的親和力和分散性,將納米材料嵌入到透析膜中,改善透析膜的生物相容性。⑥使用光催化、高能射線輻照方式,將PVP固定于膜材質(zhì)表面,降低其在使用過程中的溶出度?；蚴筆VP形成微交聯(lián)形態(tài),進(jìn)而形成水凝膠層,改善膜材料親水性。