汪 婷 姚田華 陶 康 黃金羽 李時飛 王紅遷 伍亞舟 翟志芳

1陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科,重慶,400038;2重慶市墊江縣人民醫(yī)院皮膚科,重慶墊江,408300;3陸軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系軍隊衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室,重慶,400038;4陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)與人工智能中心,重慶,400038

紅斑狼瘡是一種臨床表現(xiàn)多樣的病譜性自身免疫性疾病,疾病的一端為病變主要在皮膚的CLE,另一端為有內(nèi)在多系統(tǒng)受累伴/不伴皮膚損害的SLE,可累及身體多系統(tǒng)多器官,對人體危害極大,如不及時治療,嚴重者可導(dǎo)致死亡。臨床及研究均表明,部分CLE患者會進展為SLE[1,2,3],因此對CLE疾病轉(zhuǎn)歸的評估并對其進行早期干預(yù)以延緩或阻止疾病進展為SLE尤為重要。本研究通過回顧性分析影響CLE進展為SLE的臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)等相關(guān)因素,以期為CLE患者的早期干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 從2010年1月至2019年12月就診于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院,且首診明確診斷為CLE并符合納排標(biāo)準(zhǔn)的患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①首診時有典型CLE臨床表現(xiàn)和/或經(jīng)組織病理確診為CLE;CLE的診斷參照文獻[4];②患者在我院復(fù)診次數(shù)不少于1次,且隨訪時間≥3年;③首診及復(fù)診時的臨床及實驗室檢查指標(biāo)符合本研究統(tǒng)計學(xué)要求。排除標(biāo)準(zhǔn):①診斷不明確患者;②合并其他免疫系統(tǒng)疾病患者;③藥物誘導(dǎo)的紅斑狼瘡;④首診前有規(guī)范紅斑狼瘡治療史者;⑤臨床及實驗室指標(biāo)不完整者。SLE診斷按照美國風(fēng)濕病學(xué)會1997年推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照臨床是否進展為SLE分為進展組和未進展組。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn),倫理批件號:(B)KY2022127。

1.2 臨床進展影響因素分析 通過我院臨床病歷系統(tǒng)及皮膚科病理診斷系統(tǒng),同時借助我院信息中心的大數(shù)據(jù)平臺,進展組同時收集首診時及確診進展為SLE時的臨床資料及實驗室指標(biāo),未進展組收集首診時及末次復(fù)診時的臨床及實驗室指標(biāo)?；拘畔ㄐ詣e、年齡、病程等;臨床表現(xiàn)主要包括皮損部位及數(shù)量、黏膜潰瘍、脫發(fā)、光過敏、關(guān)節(jié)痛等;實驗室指標(biāo)包括血常規(guī)、尿常規(guī)、補體C3+C4、紅細胞沉降率(ESR);ANA及自身抗體譜15項等。因廣泛皮膚病變被認為是疾病進展的預(yù)后指標(biāo),所以我們根據(jù)皮損累及全身各部位的多少進行分組:輕度(累及1個部位);中度(累及2個部位);重度(累及3個及以上部位)。

2 結(jié)果

2.1 研究對象及分組 本研究共納入CLE患者347例,其中未進展組278例,進展組69例。統(tǒng)計分析過程中剔除部分數(shù)據(jù)缺失及隨訪時間不足的樣本,最終納入183例,未進展組120例,其中男31例,女89例,平均年齡(35.26±1.23)歲,就診時病程0.5～120個月,隨訪時間36～123個月;進展組63例,其中男8例,女55例,平均年齡(36.46±1.45)歲,就診時病程0.2～60個月,進展為SLE的時間8～128個月,平均時間(39.92±29.53)個月。

2.2 CLE進展為SLE影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示,性別、白細胞數(shù)目(WBC)、紅細胞數(shù)目(RBC)、血紅蛋白含量(HGB)、血小板數(shù)目(PLT)、補體C3、補體C4、ANA、抗U1RNP抗體、抗Ro-52抗體、脫發(fā)等指標(biāo)在兩組間均有顯著差異,均P<0.05(表1)。

表1 CLE進展為SLE首次臨床及實驗室指標(biāo)的單因素分析

將存在組間差異的臨床及實驗室指標(biāo)進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果表明,WBC、RBC、HGB、PLT的升高以及補體C3、C4含量升高是CLE進展為SLE的負性相關(guān)因素;ANA陽性、抗U1RNP抗體陽性及抗Ro-52抗體陽性為其危險因素(表2)。

表2 進展為SLE的CLE患者首次就診時臨床及實驗室指標(biāo)的多因素分析

2.3 CLE進展為SLE的預(yù)測模型建立及評價 為進一步驗證所選特征的組間差異,我們將CLE疾病進展的影響因素進行KNN、Logistic、Bagging、BP、SVM預(yù)測建模。本研究中實驗組和對照組數(shù)量比為63∶120,存在數(shù)據(jù)不平衡問題,為取得更為精準(zhǔn)的結(jié)果,采用過采樣smote方法對數(shù)據(jù)進行平衡處理,最終建模數(shù)據(jù)為實驗組和對照組之比120∶120,分類資料采用獨熱編碼處理,計量資料采用Z-score標(biāo)準(zhǔn)化處理,訓(xùn)練集和測試集按照5∶1進行劃分,采用五折交叉驗證的方法對模型參數(shù)進行調(diào)整。

以ROC分析法評估類線圖模型的預(yù)測價值,結(jié)果示:KNN、Logistic、Bagging、BP、SVM五個模型的AUC值分別為0.7200、0.7861、0.6035、0.8191、0.6591,表明本研究建立的預(yù)測模型性能較好,其預(yù)測分類結(jié)果均有一定價值,同時也證實了本研究所篩選出的CLE向SLE進展的影響因素之間存在明顯組間差異,具有一定代表性。其中,BP預(yù)測模型的測試集AUC=0.8191,與其他四種模型相比較具有更高和更精準(zhǔn)的預(yù)測功能。見表3、圖1、2。

圖1 CLE進展為SLE預(yù)測模型的訓(xùn)練集ROC曲線 圖2 CLE進展為SLE預(yù)測模型的測試集ROC曲線

表3 CLE進展為SLE的預(yù)測模型評價

3 討論

CLE為紅斑狼瘡疾病譜中僅累及皮膚的一端,其總體發(fā)病率與SLE相似,CLE和SLE分別約為2/105～4/105和1/105～10/105,女性患者高于男性[5,6]。發(fā)病機制亦涉及多種因素,包括遺傳、環(huán)境因素和先天及獲得免疫異常。研究表明大約 70%～80%的紅斑狼瘡患者有皮膚受累[7],約5%～23%[2,8,9]CLE進展為SLE,且在CLE診斷后的第一年被診斷為SLE的風(fēng)險最高,進展的平均持續(xù)時間約為2.8年[3,8]。因SLE可致人體多器官受累,嚴重影響患者生活質(zhì)量,嚴重者甚至危及生命,故分析影響皮膚型紅斑狼瘡進展為SLE的危險因素,對患者進行早期干預(yù),延緩或阻止疾病進展具有重要臨床意義。本研究中,CLE患者進展為SLE的時間8～128個月不等,平均3.3年,與國外相關(guān)研究接近。

本研究結(jié)果表明,女性CLE患者進展為SLE高于男性患者,一方面,盡管CLE和SLE的發(fā)病率女性均高于男性,但SLE女性和男性的發(fā)病率之比顯著高于CLE,研究表明CLE患病率在男性中隨著年齡的增長而增加[6],有研究認為,雄激素具有抗炎的作用[10],隨著年齡的增長,絕經(jīng)后女性雌激素的減少以及雄激素可能的保護作用,使女性CLE發(fā)病率降低而男性的發(fā)病率增加[5]。另一方面,納入的樣本量和性別偏倚也有一定影響,同時也因為性別的偏倚,本實驗未將性別納入預(yù)測模型。而在SLE中,男性患者的疾病嚴重程度及病死率高于女性,這可能與男性SLE患者更易出現(xiàn)腎臟損害、神經(jīng)精神系統(tǒng)損害及吸煙等不良生活習(xí)慣有關(guān)[11]。白細胞減少是SLE血液系統(tǒng)損傷較常見的表現(xiàn)之一,研究表明內(nèi)源性I型干擾素 (IFN) 的產(chǎn)生使中性粒細胞減少和淋巴細胞減少,循環(huán)中抗中性粒細胞抗體參與破壞,骨髓生成減少等導(dǎo)致血液中白細胞減少,從而導(dǎo)致疾病進展[12]。據(jù)報道[13]SLE患者血液系統(tǒng)損害發(fā)生率為 34%～82.7%,也提示血液系統(tǒng)受損在SLE中較常見。在紅斑狼瘡疾病進展過程中,慢性炎癥、抗紅細胞抗體、促紅細胞生成素減少、抗血小板抗體產(chǎn)生、藥物治療等因素導(dǎo)致紅細胞、血紅蛋白及血小板的下降,也成為血液系統(tǒng)損傷的一部分[12,14]。本研究結(jié)果顯示,血細胞計數(shù)及血紅蛋白含量兩組間存在顯著差異,主要表現(xiàn)為細胞數(shù)及血紅蛋白含量下降,均為CLE向SLE進展的相關(guān)危險因素。因此,早期出現(xiàn)的血液系統(tǒng)受累的CLE應(yīng)予以重視并積極予以臨床干預(yù)。同時,CLE患者出現(xiàn)C3、C4下降,則更可能進展為SLE,此結(jié)果和Macedo等[15]研究一致。這也反映了補體水平作為LE疾病活動性評價的一個非特異性實驗室指標(biāo)的重要性。本研究結(jié)果顯示尿常規(guī)結(jié)果對疾病轉(zhuǎn)歸影響較小,可能與腎臟損害多發(fā)生于SLE后期或重癥患者有關(guān)。

自身抗體在CLE中的陽性率有較大差異,主要見于SLE患者中,對SLE的診斷及評估有重要作用。ANA在不同亞型CLE中陽性率不同,80%以上ACLE患者ANA陽性,90%以上SCLE 患者ANA陽性,而CCLE中僅4%～20%的患者可以出現(xiàn)低滴度陽性[16]?？筊o-52抗體常見于SLE中,陽性率為40%～70%,文獻報道在SCLE中陽性率為50%～60%[17],抗U1-RNP抗體在SLE 患者中 3%～69%[18],在CLE中陽性率的相關(guān)文獻較少。本研究顯示,ANA、抗Ro-52抗體、抗U1-RNP抗體陽性是疾病進展的相關(guān)危險因素,因此若CLE患者出現(xiàn)上述抗體陽性時,需對患者加強監(jiān)測,定期隨診,以便在疾病進展過程中盡早干預(yù)。但是,由于本研究屬于回顧性臨床研究,納入的樣本量有限,所以,并未對自身抗體在不同亞類CLE中對于疾病進展的影響分別進行分析,另外如dsDNA、抗Sm抗體已被廣泛報道為CLE進展為SLE的影響因素,但本次單因素分析結(jié)果提示無統(tǒng)計學(xué)意義,也考慮與樣本量較少有關(guān),這也是本研究不足之處。

SLE是一種累及多器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病,其臨床表現(xiàn)復(fù)雜,診斷涉及全身各器官系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo),因此,臨床上很難通過單一因素來評價或者預(yù)測CLE向SLE進展。因此,本研究通過篩選CLE疾病進展的影響因素并建立預(yù)測模型,我們選擇并建立了KNN、Logistic、Bagging、BP、SVM五種常用的預(yù)測模型,它們是常用于解決二分類問題的預(yù)測模型,具有良好得穩(wěn)健性和泛化性[19-21]。最終驗證結(jié)果顯示,五種模型對臨床CLE向SLE進展的結(jié)果預(yù)測均具有一定的準(zhǔn)確度,同時也證實了本研究所篩選出的影響疾病進展的因素的重要性。相比較于其它預(yù)測模型,BP模型可以取得更為精準(zhǔn)的結(jié)果(測試集AUC=0.8191),具有更高的穩(wěn)健性和精準(zhǔn)性,能夠?qū)LE的疾病進展風(fēng)險進行有效評估和預(yù)測,有助于臨床醫(yī)生對臨床風(fēng)險較高CLE患者針對性地給予早期干預(yù),以延緩或阻止疾病進展。 然而,從訓(xùn)練集和測試集結(jié)果對比來看,所建立的模型存在一定程度過擬合現(xiàn)象,可能原因是數(shù)據(jù)量小所致,在后續(xù)研究中需擴大樣本量進一步驗證。

盡管本研究總體上總結(jié)分析了CLE進展為SLE的相關(guān)影響因素,并通過建立預(yù)測模型,能夠有效地對CLE的疾病進展風(fēng)險進行評估和預(yù)測,但是,由于回顧性研究的局限性,本研究收集的為首診于我院的CLE患者的臨床及實驗室資料,因此可能存在部分患者前期治療對疾病轉(zhuǎn)歸的影響,故未把發(fā)病年齡及病程納入分析。最近研究表明CLE患者的非特異性皮膚表現(xiàn)如皮膚血管炎、雷諾現(xiàn)象等也是反應(yīng)疾病活動度的指標(biāo)[5],本研究中這些臨床表現(xiàn)以及實驗室指標(biāo)如紅細胞沉降率、 C反應(yīng)蛋白等均未納入研究。因此,本研究有待后續(xù)更加全面系統(tǒng)地進行分析,以更好地對CLE疾病轉(zhuǎn)歸進行預(yù)測評估。