陰小月,王 賀,張照委,王仡寧,張 玲,李明新

0 引言

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)是異基因造血干細(xì)胞移植(allogenic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)主要且嚴(yán)重的并發(fā)癥[1],據(jù)統(tǒng)計GVHD發(fā)病率在30%～70%,根據(jù)其臨床表現(xiàn)及發(fā)病時間,分為急性GVHD(acular GVHD, aGVHD)和慢性GVHD(chronic GVHD, cGVHD),cGVHD累及皮膚、肺、口腔、肝臟、腎臟、眼、生殖道等全身多個器官,眼部是cGVHD常見的靶器官[2]。cGVHD患者中有60%～90%出現(xiàn)持續(xù)干眼,稱為慢性眼移植物抗宿主病(chronic ocular graft-versus-host disease,coGVHD)[3]。目前coGVHD的發(fā)病機(jī)制不明,大部分學(xué)者認(rèn)為coGVHD的特征是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性炎癥損傷,主要累及眼表組織,進(jìn)一步導(dǎo)致組織纖維化[4]?；颊咴缙谕ǔ１憩F(xiàn)出干眼的癥狀,如眼干、眼痛、異物感、疲勞感、畏光、流淚、視物模糊、視力波動等,發(fā)展到晚期而出現(xiàn)角膜潰瘍、瞼球黏連等[1,2,5],嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1,6]。目前coGVHD的治療以減少眼表炎癥為核心,局部免疫抑制劑滴眼液為一線治療,如環(huán)孢素滴眼液,而激素類滴眼液也有益于減輕眼表炎癥,但需注意監(jiān)測眼壓變化及觀察白內(nèi)障等不良反應(yīng)。補(bǔ)充淚液以不含防腐劑的人工淚液為主,另外局部促淚液分泌劑對此類患者也有效。物理治療如熱敷、瞼板腺按摩及瞼緣清潔有利于減少淚液的蒸發(fā),特殊治療包括淚點栓塞、濕房鏡、自體血清、角膜接觸鏡和手術(shù)治療等[7-9]。

強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light,IPL)作為一種新興的治療干眼的方法,首次發(fā)現(xiàn)在眼科使用IPL裝置的報告可追溯到2002年,當(dāng)時Toyos等[10]用IPL治療酒渣鼻時觀察到瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction,MGD)相關(guān)干眼患者的眼表癥狀改善。IPL是一種非激光、高強(qiáng)度光源,其波長通常在500～1200nm范圍內(nèi)[11]。由于IPL具有加熱、液化瞼脂,疏通瞼板腺和減少蠕形螨及細(xì)菌的滋生等作用,目前主要用于瞼板腺功能障礙所致干眼及蠕形螨瞼緣炎[12]。據(jù)我們所知目前研究強(qiáng)脈沖光治療coGVHD較少,本研究通過強(qiáng)脈沖光應(yīng)用于coGVHD,評估強(qiáng)脈沖光治療此類干眼的療效性和安全性。

1 對象和方法

1.1 對象采取前瞻性隨機(jī)對照臨床研究,2022-01/09招募經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診,既往行allo-HSCT,并經(jīng)我院血液科、眼科診斷為coGVHD患者35例35眼,若雙眼符合入組標(biāo)準(zhǔn),則隨機(jī)選擇一眼納入研究,若單眼符合入組標(biāo)準(zhǔn),則選擇此眼納入研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為兩組,其中試驗組20例20眼,對照組15例15眼。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)我院血液科、眼科診斷為coGVHD,診斷根據(jù)國際coGVHD共識小組(the International Consensus Criteria on oGVHD, ICCGVHD)制定的共識標(biāo)準(zhǔn)[13]。(2)根據(jù)《中國干眼專家共識:檢查和診斷(2020年)》[14]經(jīng)過我院眼科診斷為重度干眼患者。(3)年齡≥18歲,并自愿參與本項研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有角膜接觸鏡配戴史患者;(2)6mo內(nèi)有眼表炎癥患者,如角膜炎、結(jié)膜炎等;(3)眼部手術(shù)史或重大外傷患者;(4)其他全身疾病相關(guān)干眼患者,如干燥綜合征、黏膜類天皰瘡、Stevens Johnson綜合征、糖尿病、銀屑病、Graves病及天皰瘡等;(5)角膜上皮剝脫、角膜穿孔等患者;(6)懷孕、不能配合或不能完成隨訪等患者;(7)治療區(qū)域皮膚破損、皮膚癌變、對光敏感等患者。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查并批準(zhǔn)開展(倫理號:XYFY2022-KL232-01),所有患者已簽署試驗知情同意書和治療知情同意書。

1.2 方法所有患者均以右旋糖酐羥丙甲纖維素滴眼液每天4次、環(huán)孢素滴眼液每天2次滴眼治療,試驗組在此基礎(chǔ)上加以強(qiáng)脈沖光治療,每2wk 1次,共4次。

1.2.1IPL治療方法根據(jù)《強(qiáng)脈沖光治療瞼板腺功能障礙及其相關(guān)干眼專家共識(2022)》[12]進(jìn)行治療。選擇M22的優(yōu)化脈沖技術(shù)。中國人的皮膚類型屬于Ⅲ～Ⅳ型[15],濾光片選擇590nm,根據(jù)患者耐受程度選擇能量梯度10～16J,脈寬為6ms,脈沖延遲為50ms。治療步驟:(1)囑患者清潔面部,徹底清洗防曬霜等阻光物質(zhì)。(2)用眼罩遮蓋患者眼部,并囑患者全程閉眼。(3)涂治療用凝膠:雙眼下瞼及鼻背部均勻涂抹治療用凝膠,厚度約2mm。(4)光斑測試:在一側(cè)耳際前,面頰部打一測試光斑,詢問患者有溫?zé)岣谢蜉p微刺痛感者為正常的治療反應(yīng)。(5)用最佳治療能量,將光導(dǎo)治療頭輕置于凝膠上,從患者一側(cè)耳際開始發(fā)射光斑,沿下瞼,盡量靠近瞼緣處進(jìn)行照射,對顴骨區(qū)、下眼瞼及面部、鼻部進(jìn)行治療,直至另一側(cè)耳際。光斑重疊部分不應(yīng)超過10%。完整操作2遍。

1.2.2 觀察指標(biāo)比較兩組患者治療前,治療后2wk,1、2mo最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、眼壓(intraocular pressure,IOP)、眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index,OSDI)評分、無創(chuàng)淚膜破裂時間(non-invasive break-up time,NIBUT)、使用眼表綜合分析儀自動測量淚河高度(tear meniscus height,TMH)和結(jié)膜充血(conjunctival injection score,CIS)、瞼板腺面積比例(meibomian gland area proportion,MGAP)、瞼板腺功能評估(meibomian gland evaluation,MGE)、角膜熒光素染色檢查(cornea fluorescein staining,CFS)、結(jié)膜麗絲胺綠染色檢查(conjunctival lissamine green staining,CLGS)、瞼緣異常評分(lid margin abnormality score,LMAS) 、Schirmer Ⅰ 試驗(Schirmer’s Ⅰ test,SⅠt)。

1.2.2.1OSDI評分OSDI共12項問題,OSDI得分=(25×總分)/回答的問題數(shù),總分100分,分?jǐn)?shù)越高表明主觀癥狀越嚴(yán)重[16-17]。所有問卷均由同一位醫(yī)師進(jìn)行詢問并統(tǒng)計分?jǐn)?shù)。

1.2.2.2NIBUT檢查囑患者正常瞬目后連續(xù)瞬目2次后,使用眼表綜合分析儀進(jìn)行對焦,保持10s不瞬目,自動測量出患者角膜Placido環(huán)第一次破裂測出的時間,即為淚膜破裂時間(TBUT),分為首次(NIBUTf)和平均淚膜破裂時間(NIBUTav)[18],測量3次,取其平均值。

1.2.2.3MGAP檢查翻轉(zhuǎn)上下眼瞼后利用眼表綜合分析儀瞼板腺成像技術(shù)獲取瞼板腺紅外成像,使用Image J軟件手動計算出上下瞼板腺的面積比例。

1.2.2.4MGE檢查在裂隙燈下,由同一位醫(yī)師擠壓眼瞼,每只眼分為3個位置(鼻側(cè)、中間、顳側(cè)),每個位置5個腺體,共計15個腺體開口,對患者瞼板腺分泌功能進(jìn)行評分,每只眼上下眼瞼分別評分,評分標(biāo)準(zhǔn)參照《我國瞼板腺功能障礙診斷與治療專家共識(2017年)》[19]。瞼板腺分泌功能評分(meibomian gland secretory function score,MGSFS)標(biāo)準(zhǔn):擠壓眼瞼,0分:5個腺體均具有分泌物排出能力;1分:3或4條腺體具有分泌物排出能力;2分:1或2條腺體具有分泌排出能力;3分:瞼板腺腺體均不具有分泌物排出能力?？偡趾嫌?～9分。瞼板腺分泌物性狀評分(meibomian gland secretion quality score, MGSQS)標(biāo)準(zhǔn)[20]:每條瞼板腺分別計分,3分:分泌液體透明、清亮;2分:白色或黃白色濃厚分泌物;1分:濃稠如牙膏狀分泌物,0分:無分泌物排出。1次按壓可覆蓋5個相鄰瞼板腺開口,按順序評估鼻側(cè)、中央、顳側(cè)腺體,共觀察15條腺體,總分0～45分。

1.2.2.5LMAS檢查在裂隙燈下由同一位醫(yī)師根據(jù)以下4個標(biāo)準(zhǔn)[19,21],對眼瞼邊緣進(jìn)行0～4分的異常評估:眼瞼邊緣鈍圓或不規(guī)則、瞼緣充血、瞼板腺開口異常和黏膜皮膚連接處移位。

1.2.2.6CFS檢查用生理鹽水浸濕熒光素染色條接觸患者下顳側(cè)瞼結(jié)膜面,囑患者眨眼5次后在裂隙燈顯微鏡下用鈷藍(lán)光進(jìn)行觀察。將角膜分為4個象限,每個象限單獨計算,0分:無染色;1分:1～30個染色點;2分:染色點>30個但各點之間無融合;3分:染色已融合或見大片染色?？偡趾嫌?～12分[22]。

1.2.2.7CLGS檢查用無防腐劑的生理鹽水濕潤麗絲胺綠染色條接觸下顳球結(jié)膜,囑患者眨眼5次后。在裂隙燈下將眼表面分為鼻側(cè)瞼裂區(qū)球結(jié)膜、角膜、顳側(cè)瞼裂區(qū)球結(jié)膜3個區(qū)域,每一區(qū)域的染色程度分0～3分,0分:無染色;1分:少量散在點狀染色;2分:較多點狀染色但未融合成片;3分:出現(xiàn)片狀染色,共計0～9分[22]。

1.2.2.8SⅠt檢查無需行表面麻醉,輕輕拉開下瞼,將折疊的淚液分泌試紙條放在下瞼中外1/3下瞼結(jié)膜穹窿內(nèi),5min后,讀取淚液浸濕的長度。

1.2.2.9 安全性評估隨訪期間觀察是否有治療區(qū)域皮膚燙傷、紅腫、睫毛脫落等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前一般資料比較本研究共納入患者35例35眼,研究期間有2例患者因個人原因退出研究,最終納入患者33例33眼,其中試驗組18例18眼,對照組15例15眼。兩組患者治療前一般資料和治療情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1、2。

表2 兩組患者治療情況比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后OSDI評分比較兩組患者治療前后OSDI評分組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.337,P組間>0.05),時間和交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=127.409,P時間<0.05;F時間×組間=15.074,P時間×組間<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較的結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后OSDI評分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后TMH比較兩組患者治療前后TMH組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.642,P組間>0.05),時間和交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=47.130,P時間<0.05;F時間×組間=5.504,P時間×組間<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較的結(jié)果見表4。

表4 兩組患者治療前后TMH比較

2.4 兩組患者治療前后NIBUTf比較兩組患者治療前后NIBUTf比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=10.839,P組間<0.05;F時間=29.688,P時間<0.05;F時間×組間=5.743,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前NIBUTf比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.907),治療后2wk,1、2mo比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見表5。

表5 兩組患者治療前后NIBUTf比較

2.5 兩組患者治療前后NIBUTav比較兩組患者治療前后NIBUTav比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=10.441,P組間<0.05;F時間=64.879,P時間<0.05;F時間×組間=15.109,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk NIBUTav比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(PP>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見表6。

表6 兩組患者治療前后NIBUTav比較

2.6 兩組患者治療前后CFS比較兩組患者治療前后CFS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=4.408,P組間<0.05;F時間=280.151,P時間<0.05;F時間×組間=32.349,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk,1mo CFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后2mo比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較的結(jié)果見表7。兩組典型病例治療前后CFS情況見圖1。

圖1 兩組典型病例治療前后CFS情況 A:對照組患者右眼治療后角膜熒光素著染逐漸減輕;B:試驗組患者左眼角膜熒光素著染逐漸減輕,相較對照組明顯。

表7 兩組患者治療前后CFS比較 分)

2.7 兩組患者治療前后CLGS比較兩組患者治療前后CLGS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=4.836,P組間<0.05;F時間=216.961,P時間<0.05;F時間×組間=20.273,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk CLGS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見表8。兩組典型病例治療前后CLGS情況見圖2 。

圖2 兩組典型病例治療前后CLGS情況 A:對照組患者左眼鼻側(cè)治療后CLGS逐漸減輕;B:試驗組患者左眼鼻側(cè)CLGS逐漸減輕,相較對照組明顯。

表8 兩組患者治療前后CLGS比較 分)

2.8 兩組患者治療前后CIS比較兩組患者治療前后CIS比較時間和交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=88.899,P時間<0.05;F時間×組間=5.180,P時間×組間<0.05),但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.768,P組間>0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見表9。兩組典型病例治療前后眼前節(jié)照相見圖3。

圖3 兩組典型案例治療前后眼前節(jié)照相情況 A:對照組患者右眼,治療后結(jié)膜充血逐漸減輕,瞼緣的充血及狀態(tài)無明顯變化;B:試驗組患者左眼,治療后不僅結(jié)膜充血逐漸減輕,相較對照組明顯,瞼緣的充血也逐漸減輕,瞼緣從鈍圓變得銳利。

表9 兩組患者治療前后CIS比較 分)

2.9 兩組患者治療前后BCVA比較兩組患者治療前后BCVA比較時間和交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=35.223,P時間<0.05;F時間×組間=3.782,P時間×組間<0.05),但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.638,P組間>0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見表10。

表10 兩組患者治療前后BCVA比較

2.10 兩組患者治療前后上眼瞼MGAP比較兩組患者治療前后上眼瞼MGAP比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.143,P組間>0.05;F時間=0.848,P時間>0.05;F時間×組間=0.982,P時間×組間>0.05),見表11。

表11 兩組患者治療前后上眼瞼MGAP比較

2.11 兩組患者治療前后下眼瞼MGAP比較兩組患者治療前后下眼瞼MGAP比較時間和交互作用差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=45.760,P時間<0.05;F時間×組間=43.670,P時間×組間<0.05),組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.106,P組間>0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見表12 。兩組典型病例治療前后瞼板腺紅外照相情況見圖4。

圖4 兩組典型案例治療前后瞼板腺紅外照相情況 A:對照組患者左眼下瞼板腺,治療后瞼板腺面積無明顯變化;B:試驗組患者右眼下瞼板腺,治療后患者下瞼瞼板腺面積在治療后2wk,1mo無明顯改變,但治療后2mo時瞼板腺面積增加,且腺體邊緣清晰度較前增加。

表12 兩組患者治療前后下眼瞼MGAP比較

2.12 兩組患者治療前后上眼瞼MGSFS比較兩組患者治療前后上眼瞼MGSFS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=6.760,P組間<0.05;F時間=77.123,P時間<0.05;F時間×組間=50.439,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk上眼瞼MGSFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較的結(jié)果見表13。

表13 兩組患者治療前后上眼瞼MGSFS比較 分)

2.13 兩組患者治療前后下眼瞼MGSFS比較兩組患者治療前后下眼瞼MGSFS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=4.981,P組間<0.05;F時間=73.147,P時間<0.05;F時間×組間=45.126,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk下眼瞼MGSFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較的結(jié)果見表14。

表14 兩組患者治療前后下眼瞼MGSFS比較 分)

2.14 兩組患者治療前后上眼瞼MGSQS比較兩組患者治療前后上眼瞼MGSQS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=10.875,P組間<0.05;F時間=83.130,P時間<0.05;F時間×組間=57.098,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk上眼瞼MGSQS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較的結(jié)果見表15。

表15 兩組患者治療前后上眼瞼MGSQS比較 分)

2.15 兩組患者治療前后下眼瞼MGSQS比較兩組患者治療前后下眼瞼MGSQS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=10.042,P組間<0.05;F時間=97.745,P時間<0.05;F時間×組間=76.857,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk下眼瞼MGSQS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較的結(jié)果見表16。

表16 兩組患者治療前后下眼瞼MGSQS比較 分)

2.16 兩組患者治療前后LMAS比較兩組患者治療前后LMAS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=6.290,P組間<0.05;F時間=163.553,P時間<0.05;F時間×組間=114.428,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk LMAS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較的結(jié)果見表17。

表17 兩組患者治療前后LMAS比較 分)

2.17 兩組患者治療前后SⅠt比較兩組患者治療前后SⅠt比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表18。

表18 兩組患者治療前后SⅠt比較 [M(P25,P75),mm/5min]

2.18 兩組患者治療前后眼壓比較兩組患者治療前后眼壓比較 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.444,P組間>0.05;F時間=0.574,P時間>0.05;F時間×組間=0.498,P時間×組間>0.05),見表19。

表19 兩組患者治療前后眼壓比較

2.19 兩組患者并發(fā)癥情況隨訪期間均未觀察到患者皮膚燙傷、紅腫、睫毛脫落等不良反應(yīng)。

3 討論

coGVHD的發(fā)病機(jī)制目前不明,大部分學(xué)者認(rèn)為coGVHD的發(fā)病機(jī)制是供體來源的CD4+、CD8+T細(xì)胞識別宿主抗原,進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng),免疫炎癥損傷所致組織纖維化,主要累及包括淚腺[23]、瞼板腺[24]、結(jié)膜[25]、角膜[26]等眼表組織,從而影響淚腺、瞼板腺及結(jié)膜的分泌功能,破壞淚膜穩(wěn)定性,進(jìn)一步形成了淚液的高滲壓和淚膜不穩(wěn)定,淚液的高滲狀態(tài)淚膜的不穩(wěn)定又加劇和放大了眼表組織的炎癥,炎癥進(jìn)一步損傷眼表組織,形成一個眼表炎癥級聯(lián)反應(yīng)[4-5]?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)出嚴(yán)重的干眼癥狀,且由于眼表的免疫炎癥作用,coGVHD比一般干眼癥狀重,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[6,27]。coGVHD的治療,目前缺乏詳細(xì)眼部治療指南,出現(xiàn)干眼癥狀時,通常根據(jù)干眼相關(guān)治療指南進(jìn)行治療[4,8,28-29]。一線治療仍然是人工淚液,且推薦使用不含防腐劑的人工淚液[7-8]。根據(jù)coGVHD目前研究得出的發(fā)病機(jī)制,炎癥是干眼發(fā)生的核心,減輕眼表的炎癥是仍然必不可少,一線抗炎治療為免疫抑制劑滴眼液如環(huán)孢素滴眼液、他克莫司滴眼液,激素類滴眼液如氟米龍滴眼液有益于抗炎治療,但禁用于角膜上皮損傷、基質(zhì)變薄及感染患者,且使用過程中需嚴(yán)密監(jiān)測眼壓及觀察白內(nèi)障等不良反應(yīng)[9]。應(yīng)用目前治療許多患者仍不能緩解眼表不適癥狀。

IPL的工作原理是通過對氙氣腔室的觸發(fā)試電離產(chǎn)生的高強(qiáng)度光輻射[30]。IPL使用依賴于特定的能量吸收團(tuán)(發(fā)色團(tuán)),發(fā)色團(tuán)能夠吸收來自這種寬光譜光波長(吸收帶)的能量,皮膚中血紅蛋白、黑色素和水是IPL治療的主要靶點,誘發(fā)熱效應(yīng)。其中血紅蛋白受熱變性、凝固,使異常血管閉塞,消除局部炎癥源,是IPL主要的治療原理[12,30]。強(qiáng)脈沖光治療干眼的機(jī)制目前尚不明確,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其具有封閉瞼緣異常血管及瞼板腺的加熱、液化達(dá)到疏通瞼板腺的作用,還具有減少蠕形螨的附著及抗菌作用,目前主要運用于瞼板腺功能障礙、蠕形螨瞼緣炎相關(guān)干眼[12,31-32]。其有效性及安全性得以證實。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者OSDI評分及BCVA較治療前明顯改善,試驗組的改善更為顯著,但兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義,表明聯(lián)合IPL治療可改善coGVHD患者的癥狀。

此外有研究表明GVHD患者的眼瞼皮膚松弛相比正常人程度更大,并認(rèn)為這可能與淚液及眼瞼中的MMP-7、MMP-9等彈性蛋白酶因子的上調(diào),使眼瞼彈性蛋白降解增加,從而眼瞼的彈性纖維減少有關(guān)[33-34]。這可能導(dǎo)致coGVHD患者的瞼緣位置不正及眨眼不完全,從而使淚液蒸發(fā)增加。研究表明IPL可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和新膠原纖維、彈性纖維的合成[35-36],同時使淚液中MMP-9減少[37],可能從機(jī)制上促使coGVHD的眼瞼狀態(tài)回復(fù)。這可能解釋了本研究中IPL治療coGVHD患者瞼緣狀態(tài)的改善。

瞼板腺功能障礙是coGVHD最常見的表現(xiàn)之一,據(jù)報道發(fā)病率可達(dá)47.8%[38]。既往研究已表明coGVHD患者中的瞼板腺損傷,使用共聚焦顯微鏡觀察到淋巴細(xì)胞聚集、浸潤、假膜形成導(dǎo)致的導(dǎo)管上皮細(xì)胞破壞及脫落,最終在瞼板腺的孔口、小管、導(dǎo)管和腺泡周圍出現(xiàn)廣泛纖維化[24]。MGD患者發(fā)現(xiàn)瞼板腺導(dǎo)管上皮的角化過度和瞼脂的黏性增加,引發(fā)導(dǎo)管阻塞促使局部炎癥反應(yīng),進(jìn)一步致導(dǎo)管囊性擴(kuò)張,直至萎縮[39]。既往研究觀察到IPL治療MGD患者的瞼板腺分泌功能、瞼板腺分泌物評分改善[40-41],將IPL應(yīng)用到coGVHD患者中,僅在下瞼發(fā)射光斑,觀察到患者上下瞼板腺分泌功能及瞼板腺分泌物性狀均改善,此與Toyos等[42]用于MGD的研究一致,并認(rèn)為上瞼板腺功能改善與眼眶血管系統(tǒng)的有益因子(抗氧化劑、抗炎因子、熱休克蛋白)的傳遞和皮膚、結(jié)締組織間的熱傳遞有關(guān)。而通過Image J計算出瞼板腺面積比例,觀察到IPL治療后coGVHD患者的下瞼瞼板腺面積比例的增加,而上瞼瞼板腺面積比例較治療前增加,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這與既往研究不同,Huo等[21]發(fā)現(xiàn)治療干燥綜合征相關(guān)干眼(SS-DE)后下瞼瞼板腺缺失無明顯改善,Toyos等[42]發(fā)現(xiàn)IPL治療MGD后下瞼瞼板腺缺失評分無明顯改善,而上瞼瞼板腺缺失面積評分較前改善,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。肖宇等[43]IPL聯(lián)合瞼板腺按摩治療MGD患者發(fā)現(xiàn)上下瞼板腺缺失評分無明顯改善。Hwang等[44]回顧37例診斷為眼移植物抗宿主病的患者后發(fā)現(xiàn)瞼板腺可能不會受到不可逆轉(zhuǎn)的損傷,可能進(jìn)一步解釋了coGVHD患者的瞼板腺損傷與SS-DE和MGD所致的瞼板腺損傷的不同,coGVHD的核心可能在于炎癥。

IPL同時具有抗炎作用,D’Souza等[37]在利用IPL治療瞼板腺功能障礙的頑固性干眼患者中測量淚液細(xì)胞因子水平,發(fā)現(xiàn)淚液中IL-1β、IL-17F、MMP-9及 MMP-9/TIMP-1水平降低;同樣Gao等[45]發(fā)現(xiàn)IPL治療后的淚液中炎癥細(xì)胞因子的下降。對其免疫炎癥方面是否有作用尚待明確,Di Marino等[46]發(fā)現(xiàn)IPL聯(lián)合低強(qiáng)度光治療干燥綜合征相關(guān)干眼(SS-DE)的BUT、OSDI等臨床指標(biāo)的改善,同樣Huo等[21]也同樣報道了IPL聯(lián)合瞼板腺按摩對于SS-DE患者具有良好的效果。既往研究中,Wang等[47]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素滴眼液對于coGVHD患者眼表狀態(tài)的改善,目前環(huán)孢素滴眼液成為治療coGVHD的一線抗炎藥物[9]。在本研究中,對照組中BUT、CFS、CLGS較治療前改善表明使用人工淚液和環(huán)孢素滴眼液治療coGVHD有效性,此與既往研究結(jié)果一致[47],但聯(lián)合IPL治療后眼表指標(biāo)的改善更明顯,可能源于IPL的抗炎及增加淚膜的穩(wěn)定性的作用。IPL對于coGVHD炎癥的直觀作用仍然不明。

CD8+和CD4+T細(xì)胞浸潤coGVHD患者淚腺中導(dǎo)管的上皮,導(dǎo)致組織損傷,并產(chǎn)生炎癥反應(yīng),導(dǎo)致淚腺導(dǎo)管的纖維化,進(jìn)一步引起淚液分泌減少[1,4]。既往研究表明環(huán)孢素滴眼液可使SⅠt增加[48],本研究無論是對照組還是試驗組均未出現(xiàn)SⅠt實測值統(tǒng)計學(xué)意義的升高,可能本研究納入的均為嚴(yán)重的病例,這也與Wang等[47]研究結(jié)果一致。但患者的TMH較治療前改善,可能由于炎癥改善,淚膜穩(wěn)定性改善,淚液蒸發(fā)減少,從而增加了TMH。

既往研究報導(dǎo)[10]IPL可能引起患者治療區(qū)域皮膚燙傷、紅腫、睫毛脫落等不良反應(yīng),但本研究隨訪期間并未觀察到患者出現(xiàn)上訴癥狀。

我們的研究發(fā)現(xiàn)IPL能有效改善患者眼表癥狀及體征,無明顯副作用,具有安全性和有效性,且IPL對于重度coGVHD瞼板腺功能的改善明顯,同時增加淚膜穩(wěn)定性。本研究存在不足:(1)本研究納入的患者數(shù)量較少,觀察周期較短,需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究;(2)患者上瞼瞼板腺功能及分泌物性狀評分較前改善,但瞼板腺面積無明顯改善,可能由于觀察周期太短;(3)另外傳統(tǒng)觀點認(rèn)為IPL的主要治療作用在于抗炎作用,本研究患者眼表狀態(tài)的改善可能由于IPL的抗炎作用,但我們并未觀察炎癥因子水平的改變;(4)此外部分研究[49]發(fā)現(xiàn)coGVHD患者的角膜神經(jīng)的減少及彎曲度增加,角膜神經(jīng)改變是干眼的重要指標(biāo),下一步我們將更加深入的進(jìn)行眼表炎癥因子、角膜神經(jīng)等研究。