烏司奴單抗治療老年難治性潰瘍性結腸炎1例

蕭綺莉,徐鈺婷

蕭綺莉,徐鈺婷,廣州中醫(yī)藥大學附屬中山市中醫(yī)院肛腸科 廣東省中山市 528400

蕭綺莉,主治醫(yī)師,研究方向為炎癥性腸病、結直腸肛門良性疾病.

0 引言

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病,容易反復發(fā)作.對糖皮質激素依賴,或至少對5-氨基水楊酸制劑、糖皮質激素或免疫抑制劑等藥物一種無反應或不耐受者,稱為難治性潰瘍性結腸炎[1].隨著生物制劑應用于臨床,潰瘍性結腸炎患者的預后也得到了顯著的改善[2-4].其中,烏司奴單抗是一種全人源抗白介12/23的IgG1-κ單克隆抗體,分別于2019及2020在美國、歐洲及日本被批準用于治療中重度UC.而在中國,烏司奴單抗僅于2020-03獲批用于中重度克羅恩病,目前尚未獲批UC的適應證.本文報道1例老年難治性潰瘍性結腸炎應用烏司奴單抗治療的病例,并對其有效性和安全性展開分析.

1 病例簡介

患者,男,初診年齡67歲,身體質量指數(shù): 24.6 kg/m2.因“痔術后反復便血4月”于2019-03至我院行腸鏡檢查,考慮潰瘍性結腸炎(E1 Mayo 1分)(圖1A)門診予美沙拉嗪腸溶片1 g tid治療后,患者便血癥狀仍反復,于2019-10復查腸鏡提示結腸潰瘍形成(圖1B),2019-11-04全腹增強CT示: (1)直腸腸壁輕度增厚,請結合臨床;(2)乙狀結腸冗長.予加用美沙拉嗪栓500 mg qn、白及膠囊0.6 g tid治療后患者癥狀好轉.2020-02患者出現(xiàn)大便次數(shù)增多,10余次/d,量少,伴少量便血,臍周隱痛,便后痛減,于2020-03-12住院治療,肛檢見指套染暗紅色血性粘液,肛鏡下見直腸下段較多血性粘液附著.實驗室檢查: 肝功: 白蛋白: 39.0 g/L.CRP: 4.12 mg/L.抗線粒體抗體-M2: 弱陽性.大便三項: 潛血: 陽性(＋).血清蛋白電泳: α1 5.28%.乙肝五項: 乙肝E抗體: 陽性,乙肝核心抗體: 陽性,余陰性.心梗、男性腫瘤十二項、免疫五項、大便培養(yǎng)、大便菌群、大便真菌檢查等結果未見異常.抗髓過氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體、免疫固定電泳、抗ds-DNA抗體、抗核抗體、大便艱難梭菌抗原GDH及毒素A和B、巨細胞病毒檢測、結核菌素試驗(PPD)結果均陰性.TPMT+NUDT15: 活性正常.復查腸鏡: 結直腸多發(fā)潰瘍,考慮潰瘍性結腸炎(圖1C).病理: 診斷: (直腸): 粘膜腺體分化良好,間質疏松、水腫,可見大量炎細胞浸潤(圖2A).根據(jù)上述結果,診斷潰瘍性結腸炎(E2 Mayo 3分),予美沙拉嗪腸溶片1 g qid、美沙拉嗪栓500 mg納肛qn,治療4 d癥狀未能改善,加用甲潑尼龍注射液40 mg靜滴 qd,地塞米松注射液5 mg 保留灌腸qd,治療9 d后,大便次數(shù)減少至1-3次/d,便血癥狀停止,甲潑尼龍改為32 mg 口服qd,隨后按每周減4 mg,減至半量時每2 wk減4 mg.患者出院后按上述方案治療2 mo 余,2020-05-24患者因肛周腫痛再次就診,考慮肛周膿腫,予頭孢呋辛酯片0.25 g bid、甲硝唑片0.4 g tid治療5 d后癥狀未能改善,2020-06-01復查腸鏡見結直腸多發(fā)潰瘍(圖1D),較2020-03-31好轉.2020-06-02患者在腰硬聯(lián)合麻醉下行肛周膿腫切開引流術,術后根據(jù)藥敏結果以頭孢哌酮/舒巴坦抗感染,繼續(xù)美沙拉嗪腸溶片1 g qid、美沙拉嗪栓500 mg qn維持治療.術后13 d患者病情穩(wěn)定出院,2020-07底傷口完全愈合,并繼續(xù)以美沙拉嗪腸溶片1 g tid維持治療.2021-01患者再發(fā)大便次數(shù)增多,6-9次/d,間斷便血,色暗紅,加沙利度胺片50 mg bid治療,癥狀不能緩解.2021-05,患者便血癥狀加重,伴左下腹隱痛,加予甲潑尼龍片24 mg qd,癥狀仍未改善,2021-07-06患者再次來診,肛門指檢捫及淡紅色血跡.復查CRP: 24.44 mg/L.白蛋白: 31.9 g/L.抗線粒體抗體-M2: 弱陽性.TSPOT陽性.PPD、大便艱難梭菌抗原GDH及毒素A和B、巨細胞病毒檢測等結果均陰性.腸鏡考慮潰瘍性結腸炎(E2 Mayo 3分)(圖1E).病理: (橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸): 結合臨床表現(xiàn)及腸鏡所見,不排除潰瘍性結腸炎可能;部分腺體呈腺瘤樣改變(圖2B).CTE+胸部CT: (1)乙狀結腸冗長,直腸、乙狀結腸壁增厚,符合潰瘍性結腸炎: (2)新見雙肺下葉后基底段、左肺上葉下舌段散在炎癥或節(jié)段性不張,未見結核征象.2021-07-11予英夫利昔單抗400 mg,治療次日便血癥狀消失,并按第0,2,6周執(zhí)行治療方案,至第3次英夫利昔單抗治療前1 wk,患者再發(fā)大便次數(shù)增多,10余次/d,偶有便血,色淡紅,或便鮮血,伴肛門不適感,復查血沉86 mm/H,CRP 24 mg/L,大便培養(yǎng)陰性.第3次英夫利昔單抗治療后,患者漸漸出現(xiàn)大便次數(shù)增多,10-20次/d,呈水樣,便血色淡紅,量少,伴臍周隱痛,體重無改變,無發(fā)熱,2021-09-15再次就診,查CRP 23 mg/L,血沉74 mm/H.IL-6: 14 ng/L.IFX濃度3.84 ug/mL;IFX抗體14.50 AU/mL.血常規(guī)、降鈣素原、CMV定量、EBV定量、艱難梭菌毒素A+B等檢測未見明顯異常.腸鏡: 潰瘍性結腸炎(圖1F).病理: (橫結腸): 大腸黏膜呈息肉狀增生,間質炎性細胞浸潤.(降結腸): 大腸黏膜呈息肉狀增生,間質炎性細胞浸潤.(乙狀結腸): 大腸黏膜呈息肉狀增生,間質見急慢性炎性細胞浸潤,局部糜爛,不排除潰瘍性結腸炎可能.(直腸): 炎性肉芽組織及壞死組織,考慮潰瘍.(圖2C)CMV免疫組化(-);EBER(-).臨床癥狀上高度懷疑合并艱難梭菌感染,09-17予萬古霉素0.25 g qid口服,至2021-09-23復查CRP正常,血沉43 mm/H,09-27改用維得利珠單抗300 mg治療,患者病情好轉出院后,繼續(xù)口服萬古霉素共2 wk.2021-10-09患者再發(fā)大便次數(shù)增多,10余次/d,以血性粘液便為主,伴左下腹隱痛,2021-10-11查血沉93 mm/H,CRP 53.4 mg/L.大便涂片、大便真菌檢查、大便培養(yǎng)等未見異常,10-11使用第2程維得利珠單抗治療,癥狀不改善.患者隨后轉至其他醫(yī)院就診,復查結果與9月對比無明顯改善,該院先后予美沙拉嗪腸溶片1 g tid、美沙拉嗪灌腸液1支 qd、托法替布5 mg qd治療,2021-11-03重新以英夫利昔單抗誘導治療,并加予沙利度胺100 mg qd口服,患者癥狀未改善,便血較前增多,隨后以選擇性白細胞吸附療法治療,患者癥狀仍不改善.2022-02-15患者返回我院就診,糞便檢查發(fā)現(xiàn)艱難梭菌毒素B陽性,明確為潰瘍性結腸炎合并難辨艱難梭狀芽胞桿菌性結腸炎,考慮患者對多種藥物失效或不耐受,予烏司奴單抗390 mg治療,聯(lián)合萬古霉素0.125 g qid口服 4 wk,地塞米松磷酸鈉注射液5 mg qd保留灌腸 1 wk.患者于我院接受烏司奴單抗390 mg q8w治療共5程,期間無便血,2022-10復查腸鏡提示: 乙狀結腸至直腸黏膜粗糙,散在分布多處大小不等息肉,直腸見不規(guī)則淺潰瘍(圖1G).隨訪至2023-04,未見疾病復發(fā).

圖1 腸鏡圖示.A: 2019-03腸鏡(直腸): 直腸下段點狀淺潰瘍;B: 2019-10腸鏡(直腸): 黏膜見斑片狀潰瘍形成;C: 2020-03腸鏡(直腸): 潰瘍融合成片,覆白苔;D: 2020-06腸鏡(直腸): 黏膜見多發(fā)條索狀潰瘍,周邊黏膜稍充血水腫;E: 2021-07腸鏡(直乙交界): 黏膜粗糙,充血糜爛,局部可見淺潰瘍及息肉樣增生,分泌物多;F: 2021-09腸鏡(直乙交界): 黏膜粗糙,充血糜爛,局部可見淺潰瘍及息肉樣增生,分泌物多,有接觸性出血;G: 2022-10腸鏡(直腸): 黏膜粗糙,散在分布多處大小不等息肉.

圖2 病理圖示.A: 2020-03腸鏡病理HE染色×200(直腸): 粘膜腺體分化良好,間質疏松、水腫,可見大量炎細胞浸潤;B: 2021-07腸鏡病理HE染色×200(直腸): 部分腺體增生,固有層大量急慢性炎細胞浸潤,局灶膿腫形成,局部固有腺體減少,部分腺體呈腺瘤樣改變,并見個別隱窩炎及隱窩膿腫形成;C: 2021-09腸鏡病理HE染色×200(直腸): 間質見大量炎細胞浸潤,炎性肉芽組織形成,局部黏膜糜爛.

2 最終診斷

潰瘍性結腸炎(慢性復發(fā)型,左半結腸,重度活動).

3 治療

烏司奴單抗390 mg q8w.

4 結果和隨訪

患者于我院接受烏司奴單抗390 mg q8w治療共5程,期間無便血,2022-10復查腸鏡結果提示病情好轉,隨訪至2023-04,未見疾病復發(fā).

5 討論

一般而言,潰瘍性結腸炎(直腸型)是一種較為溫和的潰瘍性結腸炎亞型,預后較好[5].本病例患者初診年齡＞65歲,為老年男性,初診明確為潰瘍性結腸炎(E1),對5-氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、多種免疫抑制劑及生物制劑無效或不能耐受,病情反復且持續(xù)加重,病變延伸至左半結腸,后期合并艱難梭菌感染,符合難治性潰瘍性結腸炎的特點.

對于難治性潰瘍性結腸炎患者的治療尚無統(tǒng)一標準.有研究證明[6,7],英夫利昔單抗在難治性潰瘍性結腸炎治療方面可以獲得一定療效.在本例的診治過程中,英夫利昔單抗在誘導期獲得了一定療效,但在3程治療后,患者癥狀復發(fā),轉換維得利珠單抗治療則未顯效,這可能與維得利珠單抗特異性拮抗α4β7整合素反而進一步加重腸道內細菌感染進而加重病情有關.一項研究發(fā)現(xiàn)[8],對巰嘌呤、抗腫瘤壞死因子、維得利珠單抗至少一種方案治療無效或不耐受的中重度潰瘍性結腸炎患者,仍有50%可經(jīng)烏司奴單抗治療獲得緩解.

目前國內使用烏司奴單抗治療潰瘍性結腸炎的臨床經(jīng)驗未見文獻報道,包括劑量、使用間隔、給藥途徑等用藥推薦尚缺乏共識.用于治療克羅恩病時,烏司奴單抗首次給藥需根據(jù)患者體質量計算,體重≤55 kg者,烏司奴單抗劑量為260 mg;體重介于55 kg至85 kg之間者,劑量為390 mg;體重＞85 kg者,劑量為520 mg.首次給藥后第8周烏司奴單抗90 mg皮下注射作為誘導緩解方案,之后每12 wk 90 mg皮下注射作為維持治療方案,如每12 wk給藥1次期間失應答,可縮短間隔為每8 wk注射1次[9].而FDA和EMA對于烏司奴單抗治療潰瘍性結腸炎的使用建議則與之相同.國外的一項臨床研究顯示,由于如廁頻率高以及既往2種以上生物制劑暴露,超過40%的潰瘍性結腸炎患者在使用烏司奴單抗時需要通過劑量強化來達到臨床緩解[10].而一項薈萃分析也發(fā)現(xiàn)[11],近30%的難治性潰瘍性結腸炎患者在使用烏司奴單抗治療時需要通過縮短治療間隔或重復靜脈誘導來強化劑量,這種強化劑量的用藥方式也同樣見于烏司奴單抗治療克羅恩病的過程中[12].藥物安全性方面,烏司奴單抗無論是在臨床注冊研究中還是上市后不良反應檢測登記均顯示患者對其耐受性良好[13,14],且未顯示出劑量相關的毒性[15].對于潛伏結核或既往乙肝病毒感染,目前尚無指南明確指出這類患者使用烏司奴單抗前應預防性抗結核或抗病毒治療.而國內一項真實世界研究則顯示,烏司奴單抗治療伴潛伏結核或非活動性乙肝病毒感染的克羅恩病患者,隨訪1年期間無論是否采取預防性抗結核或抗病毒治療,均未觀察到結核或乙肝病毒激活[16].因此,在參考國外獲批適應證及現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)后,筆者對本例患者采用烏司奴單抗治療,經(jīng)過5次烏司奴單抗390 mg q8w治療,患者無論是癥狀還是內鏡復查結果均明顯好轉,目前未見明顯不良反應發(fā)生.但患者原病變嚴重的腸段出現(xiàn)了腺瘤改變,尚未能確定是疾病本身帶來的病變,還是治療過程中某種或幾種藥物所致.一項基于人群研究的薈萃分析顯示,潰瘍性結腸炎患者罹患結直腸癌的風險為普通人群的2.4倍[17],其中病變范圍及疾病持續(xù)時間是其最重要的風險因素[18,19].而藥物是否導致潰瘍性結腸炎癌變風險的增加,則是一直頗受關注的話題.目前已知使用硫唑嘌呤會增加罹患淋巴瘤的風險[20,21],而抗腫瘤壞死因子會否增加患者患癌風險則有爭議[22],而維得利珠單抗上市后隨訪4年的數(shù)據(jù)顯示＜1%的潰瘍性結腸炎患者患癌,其中最常見的是消化道腫瘤,但該數(shù)據(jù)缺乏對照組[23].目前數(shù)據(jù)顯示,烏司奴單抗的使用并未增加炎癥性腸病患者患癌的風險[14,24,25],但該結論尚需更多的長期數(shù)據(jù)加以支持.

6 結論

本例老年難治性潰瘍性結腸炎患者在經(jīng)過傳統(tǒng)治療及多種生物制劑治療無效后,采用烏司奴單抗治療后獲得較好的效果,目前未見顯著的不良反應,為老年難治性潰瘍性結腸炎提供了另一種治療的可行性.但由于病變腸段已出現(xiàn)腺瘤改變,今后的治療過程中仍需密切監(jiān)測結腸癌變風險.