任超 李艷 廖愛(ài)玲 彭華軍 王洪鋒

【摘要】本文結(jié)合相關(guān)研究成果，綜合介紹水飛薊素的藥理作用，對(duì)水飛薊素提取方法加以論述，希望能夠?yàn)樗w薊素臨床應(yīng)用及后續(xù)開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】水飛薊素；藥理作用；提取方法

【DOI編碼】10.3969/j.issn.1674-4977.2023.02.037

Research Progress in Pharmacological Action and Extraction Method of Silymarin

REN Chao，LI Yan，LIAO Ailing，PENG Huajun，WANG Hongfeng

（Hunan Qianjin Xieli Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zhuzhou 412099，China）

Abstract：Based on the relevant research results，this paper comprehensively introduces the pharmacological action of silymarin and discusses the extraction method of silymarin，hoping to provide reference for the clinical application and continuous development and application of silymarin.

Key words：silymarin；pharmacological action；extraction method

水飛薊為菊科植物，原產(chǎn)地在南歐、北非，我國(guó)北方有較為廣泛的種植，我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為其性苦、味涼，歸肝、膽經(jīng)，有清熱解毒、疏肝利膽的功效[1]。經(jīng)現(xiàn)代化技術(shù)提取分析，發(fā)現(xiàn)其主要物質(zhì)為水飛薊素，該物質(zhì)主要成分是含量60%～70%的水飛薊賓，在臨床上發(fā)揮主要作用的也是水飛薊賓，目前水飛薊素相關(guān)藥物均是以水飛薊賓含量作為藥物規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)[2]。水飛薊素作為藥物成分，由于其具備抗過(guò)氧化活性，可阻斷脂類化合物過(guò)氧化，刺激蛋白質(zhì)合成并能使磷脂代謝正?；?，主要用于保肝類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊素還具備降血脂、抗氧化、抗血小板聚集、免疫調(diào)節(jié)等效果，結(jié)合相關(guān)功效，水飛薊素亦可用于心腦血管疾病、腎病及糖尿病、皮膚衰老、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病[3]。目前，水飛薊素提取工藝進(jìn)步明顯，有多種高效率的提取工藝，為水飛薊素臨床應(yīng)用的進(jìn)一步發(fā)展提供技術(shù)支持。

1水飛薊素的藥理作用

1.1肝保護(hù)作用

水飛薊素可以有效穩(wěn)定肝細(xì)胞，維持細(xì)胞完整性，從而使得毒素?zé)o法穿過(guò)干細(xì)胞，以達(dá)到保護(hù)肝臟的目的。許紅霞[4]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，水飛薊素脂質(zhì)體（L-SIL）對(duì)四氯化碳（CCL4）、D-氨基半乳糖（D-GalN）、卡介苗+脂多糖（BCG+ LPS）所致實(shí)驗(yàn)性肝損傷的保護(hù)作用。街曉霞等[5]通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋與水飛薊賓葡甲胺治療慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可發(fā)揮良好抗病毒效果，且可以明顯調(diào)節(jié)肝功能，改善已存在的肝纖維化癥狀，同時(shí)減輕氧化應(yīng)激，對(duì)腎功能也無(wú)明顯損害，提高了治療總有效率。由此可見(jiàn)水飛薊素對(duì)肝病具有較好療效，并具備較高安全性，目前，多種肝病重癥治療中均可見(jiàn)水飛薊素相關(guān)制劑的應(yīng)用。

1.2抗腫瘤作用

水飛薊素可用于治療多種腫瘤類疾病，其對(duì)癌細(xì)胞具有生長(zhǎng)及抑制分化作用，抗腫瘤功效有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自噬、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等方式發(fā)揮抗腫瘤作用。唐寅等[6]研究水飛薊素調(diào)控非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、MMP9表達(dá)及侵襲的作用，設(shè)置不使用水飛薊素的對(duì)照組，以及分別使用10、20、40 mg/L水飛薊素的三個(gè)實(shí)驗(yàn)組，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組能夠有效降低細(xì)胞侵襲數(shù)目，且濃度越高效果越明顯，研究者認(rèn)為這是由于在人體中，水飛薊素激活了p38 MAPK、JNK通路。袁虎勤等[7]研究表示，水飛薊素對(duì)人胃癌SGC 7901細(xì)胞的增殖具有較好的抑制作用，這一作用有可能是在G1期體現(xiàn)，藥物成分通過(guò)誘導(dǎo)G1期細(xì)胞阻滯和早期凋亡，從而起到抑制癌細(xì)胞增殖的作用。

1.3抗光老化作用

水飛薊素具有抗光老化作用，可以應(yīng)用在皮膚美容領(lǐng)域，水飛薊素可以減少表皮層和真皮層中UVB導(dǎo)致的胞內(nèi)過(guò)氧化氫等產(chǎn)生，同時(shí)能夠調(diào)節(jié)活性氧自由基，抑制角質(zhì)細(xì)胞凋亡。陳江麗[8]研究分析了水飛薊素對(duì)人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和攝取的影響，研究中顯示，水飛薊素具有較好的DPPH自由基清除能力、超氧陰離子自由基清除能力、總還原能力和抗脂質(zhì)過(guò)氧化能力，具備很好的角質(zhì)修復(fù)作用，其機(jī)制可能與抑制UV誘導(dǎo)的皮膚細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)。

1.4免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用

水飛薊素可以減少細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量，并降低其活性，兩種細(xì)胞都是人體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞。畢永新[9]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證水飛薊素是否能夠抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎，研究表明，水飛薊素可以有效改善CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥表現(xiàn)，防止骨吸收破壞。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中采用細(xì)胞因子芯片序列分析，水飛薊素作用MH7A細(xì)胞后，RA相關(guān)細(xì)胞因子中IL-α、IL-β、TNF-α、IL-2、IL-6等細(xì)胞因子下調(diào)，但I(xiàn)L-38表達(dá)顯著升高。由此得出結(jié)論，水飛薊素通過(guò)調(diào)節(jié)IL-38抑制炎癥，從而治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎。

1.5調(diào)節(jié)脂糖代謝及抗腎毒作用

水飛薊素對(duì)于糖尿病患者的治療有明顯作用，臨床發(fā)現(xiàn)其可以調(diào)節(jié)脂糖代謝，并具有抗腎毒作用。王占海等[10]通過(guò)對(duì)脂多糖所致肺損傷的大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)脂多糖+水飛薊素組相較于脂多糖組，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）和共軛二烯（C-diene）、SOD、GSH-Px酶活性等數(shù)據(jù)明顯較低，最后得出結(jié)論，水飛薊素能夠改善脂多糖引起的肺組織炎癥反應(yīng)與氧化損傷。李燕菊等[11]研究表明水飛薊素可能通過(guò)調(diào)控AMPK/ SIRT1途徑促進(jìn)自噬并抑制凋亡減輕大鼠急性腎損傷，該研究中研究者將腎損傷評(píng)分、細(xì)胞凋亡率、KIM-1、NGAL和Bax蛋白表達(dá)等數(shù)據(jù)作為參考指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，陽(yáng)性對(duì)照組和水飛薊素組大鼠腎組織病理學(xué)變化得到明顯改善，腎損傷評(píng)分、細(xì)胞凋亡率、KIM-1、NGAL、Bax蛋白表達(dá)顯著降低。由此可見(jiàn)，水飛薊素可以作為一類輔助藥物應(yīng)用于糖尿病的治療。

2水飛薊素的提取方法

2.1常溫高壓提取法

常溫高壓提取法是水飛薊素提取的傳統(tǒng)方法，在提取工藝中，溶劑類型、壓力大小、液固比、提取時(shí)間等參數(shù)均會(huì)影響最終提取物純度。張守勤等[12]研究表明，超高壓提取具有提取溫度低（室溫）、耗時(shí)短、耗能少、提取物純度高的特點(diǎn)，其研究發(fā)現(xiàn)，在提取時(shí)溶劑采用75%乙醇，壓力設(shè)置為400 MPa，液固比設(shè)置為50 mL/g，提取時(shí)間為3 min，可獲取純度較高的提取物。

2.2超聲輔助法

超聲提取法可輔助多種提取方法，阮洪生等[13]采取超聲輔助雙水相體系的方法，得出最佳工藝條件為：乙醇體積分?jǐn)?shù)為57%，硫酸銨的用量為0.26 mg /L，料液比為25 mL/g，超聲時(shí)間為19 min，最后可以獲取純度為10.18 mg/g的水飛薊賓。張麗芳等[14]應(yīng)用超聲輔助有機(jī)溶劑回流提取的方式，最佳條件為提取時(shí)間60 min，超聲功率360 W，料液比1∶15，水飛薊素得率為1.64%。

2.3微波輔助提取法

微波輔助提取法對(duì)于提高萃取率有所幫助，王新等[15]研究表明，水飛薊顆粒經(jīng)微波輔助萃取后，會(huì)呈疏松排列，此種現(xiàn)象使得萃取劑、萃取物更容易穿過(guò)細(xì)胞壁，增加了水飛薊素的擴(kuò)散速度，最終提高萃取率。陳家寶等[16]在研究中采取微波輻照和無(wú)水氯化鈣真空干燥的方式用于去除水飛薊素提取物中的乙醇?xì)埩?，發(fā)現(xiàn)在640 W功率、微波6 min的條件下，可以較為徹底地去除乙醇，同時(shí)該操作不會(huì)對(duì)水飛薊素本身結(jié)構(gòu)造成影響，也不會(huì)改變整個(gè)制備工藝，可以作為提高提取物純度的方法。

2.4超臨界流體萃取法

超臨界流體萃取法[17]是一種經(jīng)過(guò)改進(jìn)的較為新穎的萃取法，該方法能得到純度更高的水飛薊素和水飛薊賓類黃酮提取物，同時(shí)減少產(chǎn)物中的雜質(zhì)，如可能引起人體產(chǎn)生不良反應(yīng)的組胺和苦味質(zhì)，其膠質(zhì)成分含量極少，對(duì)人體造成不良刺激的可能性明顯降低，整個(gè)過(guò)程中沒(méi)有乙醇脫水環(huán)節(jié)，生物利用度也有所提高。楊剛德等[18]研究表明，經(jīng)超臨界流體抗溶劑技術(shù)處理后，將水飛薊素原藥粉累積釋放度在10 min內(nèi)達(dá)到80%以上，說(shuō)明超臨界流體抗溶劑技術(shù)可以顯著減小水飛薊素納米顆粒粒徑，提高藥物的體外溶出度，從而提高藥物成分提取率。

3總結(jié)

水飛薊素具備肝保護(hù)作用、抗腫瘤作用、抗光老化作用、免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用、調(diào)節(jié)脂糖代謝及抗腎毒作用等，其臨床應(yīng)用前景極為廣闊。水飛薊素具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值，功效多，安全性較高，研究表明會(huì)對(duì)皮膚、眼睛等造成輕微刺激性，口服或注射用藥，一般不會(huì)出現(xiàn)胃腸功能紊亂、過(guò)敏反應(yīng)、腹瀉等不良反應(yīng)[19]。結(jié)合目前國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀，水飛薊素常見(jiàn)的口服藥有利肝隆、利加隆、益肝靈等，注射劑有葡-N·甲胺鹽，臨床主要應(yīng)用于肝病領(lǐng)域、癌癥領(lǐng)域，其他功效如抗光老化、免疫調(diào)節(jié)、抗腎毒等相關(guān)研究較少，更多的藥理作用尚未得到全面開(kāi)發(fā)，提高應(yīng)用率以及多領(lǐng)域應(yīng)用亟待進(jìn)一步探索。水飛薊素的應(yīng)用依賴于提取效率，目前有多種提取方法，常溫高壓萃取法是較為傳統(tǒng)且應(yīng)用較為廣泛的方式；產(chǎn)物生物利用度高且安全綠色的超臨界流體萃取法；超聲輔助提取、微波輔助提取等方法，須根據(jù)條件和需求合理選擇。此外，結(jié)合目前國(guó)際數(shù)據(jù)，我國(guó)對(duì)于水飛薊素的提取效率明顯低于歐洲國(guó)家，同時(shí)存在純度較低的問(wèn)題，很大程度上限制了水飛薊素的廣泛應(yīng)用。要想進(jìn)一步發(fā)展提取技術(shù)，需各個(gè)研究部門共同交流探討，不斷更新實(shí)驗(yàn)理念，提高工藝水平，促進(jìn)整體質(zhì)量上升。

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【作者簡(jiǎn)介】

任超，男，1985年出生，執(zhí)業(yè)藥師，研究方向?yàn)樗幬镏苿?/p>

（本稿審讀：龐燕軍）