陳思達(dá) 孫艷梅 胡向丹 肖靜

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科，廣州 510006

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，大部分早期宮頸癌患者可通過根治性手術(shù)獲得治愈，尿潴留是宮頸癌根治術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率17.2%～32.4%，目前無規(guī)范統(tǒng)一的治療方案［1-2］。常規(guī)西醫(yī)治療有誘發(fā)心律失常等藥物不良反應(yīng)，且長期留置或反復(fù)重置尿管增加泌尿系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)，威脅女性身心健康［3］。多篇文獻(xiàn)報(bào)道，中藥輔助治療可縮短術(shù)后留置尿管時(shí)間，減少術(shù)后尿潴留發(fā)生［4-12］。尿潴留屬中醫(yī)學(xué)“癃閉”范疇，《景岳全書·癃閉篇》曰：“……有因真陽下竭，元海無根，氣虛不化而閉”，現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為宮頸癌根治術(shù)后尿潴留多與術(shù)后元?dú)夂膫陆龟柼摕o力溫煦，臟腑功能失調(diào)，膀胱氣化不利相關(guān)。本文對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析，量化評(píng)估溫陽化氣法治療宮頸癌根治術(shù)后尿潴留的療效。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索

檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫以及PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 從建庫至2023 年1 月31 日的文獻(xiàn)。中文檢索詞：“宮頸癌”“宮頸惡性腫瘤”“尿潴留”“術(shù)后”“中藥”“中成藥”“丸”“湯”“膠囊”“溫陽”“化氣”“溫中”；外文檢索詞：“Cervical Cancer”“Urinary Retention”“Uroschesis”“Post-operation”“Chinese Medicine”“Chinese Drugs”“Chinese Herbal Drugs”“Chinese herbs”“wenyang”“huaqi”“qushi”“warming yang”“transforming qi”，依據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)，組合檢索標(biāo)題∕關(guān)鍵詞∕主題詞∕自由詞。納入檢索出文獻(xiàn)進(jìn)一步篩選。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）中藥治療宮頸癌根治術(shù)后的隨機(jī)或半隨機(jī)對照文獻(xiàn)；（2）有確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)來源或依據(jù)文獻(xiàn)描述可確診；（3）對照組予以常規(guī)西醫(yī)常規(guī)治療（如尿管護(hù)理、膀胱鍛煉或西藥等），試驗(yàn)組予單用溫陽化氣類中藥治療（方中溫陽化氣中藥不少于兩種，劑型包括中成藥、中藥湯劑、丸劑等，給藥途徑為口服），或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；（4）結(jié)局指標(biāo)包含尿潴留發(fā)生率、有效率、殘余尿量之一。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不同數(shù)據(jù)庫重復(fù)檢索出的文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，同一試驗(yàn)不同階段僅計(jì)入最新的1 篇文獻(xiàn)；（3）非隨機(jī)對照類文獻(xiàn)（如綜述、試驗(yàn)研究、病例報(bào)道、橫斷面研究等）；（4）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

4.數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者獨(dú)立檢索中藥內(nèi)服治療宮頸癌根治術(shù)后尿潴留文獻(xiàn)，挑選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)，如有分歧則與第3 名研究者共同協(xié)商討論決定，提取納入文獻(xiàn)的題目、發(fā)表日期、第一作者、隨機(jī)分配、盲法、療程、失訪或脫落、干預(yù)措施、組間基數(shù)均衡性、不良反應(yīng)、隨訪、結(jié)局指標(biāo)等，交叉校對無誤。

5.質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估，主要從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施、測量、隨訪、報(bào)告及其他方面，總計(jì)7 個(gè)條目對偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。每個(gè)條目依據(jù)評(píng)估準(zhǔn)則判定“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“不清楚”，依次用綠、紅、黃及符號(hào)“+”“-”“？”表示。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4 軟件，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)（MD），區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI），各研究間的一致性用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各研究間異質(zhì)性不明顯（P>0.1，I2≤50%）時(shí)選固定模型進(jìn)行meta 分析，各研究間存在異質(zhì)性時(shí)（P≤0.1，I2>50%）則分析異質(zhì)性來源，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，選隨機(jī)效應(yīng)模型。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

結(jié)果

1.檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，所有數(shù)據(jù)庫共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)172 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余文獻(xiàn)109 篇，進(jìn)一步閱讀標(biāo)題及摘要，初篩出臨床研究文獻(xiàn)33 篇文獻(xiàn)，閱讀全文后，最終納入定量分析文獻(xiàn)5 篇，均為中文文獻(xiàn)。具體篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.文獻(xiàn)概況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

5 篇文獻(xiàn)累計(jì)納入病例352 例，干預(yù)措施中藥組方涉及五苓散、桂枝茯苓丸（膠囊）、益腎通癃湯共3 種，其中桂枝茯苓丸3 篇［8-10］、五苓散1 篇［11］、益腎通癃湯1 篇［12］。納入研究均隨機(jī)分組，其中2 篇研究使用隨機(jī)數(shù)字表法［10-11］，1 篇研究提及不良反應(yīng)，所有研究均未明確提及分配隱藏、盲法及隨訪情況，納入研究基本特征見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估見圖2、3，提示納入研究存在一定偏倚。

表1 納入5篇文獻(xiàn)研究的基本特征

圖2 納入5篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖

圖3 納入5篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

3.meta分析結(jié)果

3.1.尿潴留發(fā)生率比較 5 項(xiàng)研究均報(bào)道了尿潴留發(fā)生率，文獻(xiàn)間異質(zhì)性不明顯（P=0.96，I2=0%），選固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量（OR=0.18，95%CI0.08～0.39，Z=4.37，P<0.000 1），說明與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，溫陽化氣法輔助治療可降低尿潴留發(fā)生率。其中3 項(xiàng)研究［8-10］比較桂枝茯苓丸+西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療，異質(zhì)性不明顯（P=0.99，I2=0%），選固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量（OR=0.13，95%CI0.04～0.40，Z=3.55，P=0.000 4）。見圖4。

圖4 尿潴留發(fā)生率的森林圖

3.2.總有效率比較 2 項(xiàng)研究［9-10］比較溫陽化氣法輔助治療與西醫(yī)常規(guī)治療的有效率，異質(zhì)性不明顯（P=0.71，I2=0%），選固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量（OR=1.19，95%CI1.05～1.34，Z=2.77，P=0.006）。見圖5。

圖5 總有效率的森林圖

3.3.對膀胱殘余尿量的影響比較 納入的4 項(xiàng)研究［8-11］進(jìn)行了殘余尿量對比，異質(zhì)性明顯（P<0.000 01，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示溫陽化氣中藥輔助治療拔除尿管后的膀胱殘余尿量明顯低于對照組，合并效應(yīng)量（WMD=-54.71，95%CI-56.10～-53.32，Z=77.05，P<0.000 01），見圖6。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，無論剔除哪項(xiàng)研究，前后合并效應(yīng)量均未發(fā)生明顯變化，說明meta 分析的結(jié)果比較穩(wěn)定。

圖6 膀胱殘余尿量的森林圖

4.發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

漏斗圖所示各文獻(xiàn)的效應(yīng)點(diǎn)分布不對稱，見圖7，說明納入的5 篇文獻(xiàn)存在一定程度的發(fā)表偏倚，考慮可能與納入文獻(xiàn)數(shù)少相關(guān)。

圖7 尿潴留發(fā)生率的漏斗圖

討論

尿潴留是宮頸癌根治術(shù)后最常見的并發(fā)癥，與手術(shù)損傷盆底支持結(jié)構(gòu)或神經(jīng)、麻醉時(shí)間長、術(shù)后尿路感染、患者精神緊張等諸多因素相關(guān)。術(shù)后常規(guī)予排尿功能訓(xùn)練、盆底功能鍛煉、口服坦索羅辛等西醫(yī)干預(yù)治療，仍有部分患者面臨術(shù)后2 周仍無法拔除尿管、拔管后尿管重置、長期間歇導(dǎo)尿等問題，增加泌尿道感染風(fēng)險(xiǎn)，延長住院時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響患者生活質(zhì)量［13-16］。如何降低宮頸癌根治術(shù)后尿潴留的發(fā)生值得探討，已有大量文獻(xiàn)研究闡述中藥輔助治療改善宮頸癌術(shù)后并發(fā)癥的有效性［4-12］。

中醫(yī)無尿潴留病名，多以“癃閉”辨證施治，本病病位在膀胱，與肺脾肝腎相關(guān)，《素問》云：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣”，筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，宮頸癌術(shù)后尿潴留主要中醫(yī)病機(jī)為陽虛氣化不利，病因責(zé)之有三：一是素體或久病體虛，命門火衰，氣化不及州都；二是手術(shù)金刃損傷沖任帶脈，瘀血阻滯，膀胱經(jīng)氣閉塞；三是術(shù)后元?dú)夂膫?，元?dú)馑v，加之圍手術(shù)期不避風(fēng)寒，寒邪直中，陽氣虛耗更甚，水濕內(nèi)生，下注膀胱，氣化失司。故治療當(dāng)以溫陽化氣為法［17］，《類經(jīng)》云：“陽動(dòng)而散，故陽化氣”，氣化則水行，氣不足或不利則水停，《傷寒論》中多篇條文言及氣化不行所致小便不利，代表方即五苓散。本研究納入方劑包括五苓散、桂枝茯苓丸、益腎通癃湯，分析處方配伍規(guī)律，多以桂枝、肉桂、附子之品溫陽以助氣化，黃芪、白術(shù)、山藥等溫中以培脾土，茯苓、澤瀉、豬苓等化氣而行水濕。現(xiàn)代藥理研究亦證實(shí)五苓散可能通過下調(diào)水通道蛋白（AQP1）、AQP1 mRNA表達(dá)水平，而調(diào)控腎臟水通道表達(dá)，桂枝、茯苓等單味藥具有良好利尿功效［18］。

本研究納入研究5 項(xiàng)，病例數(shù)352 例，meta 分析結(jié)果提示溫陽化氣法輔助治療在降低術(shù)后尿潴留發(fā)生率，減少膀胱殘余尿量，提高治療總有效率方面，可能具有潛在的療效優(yōu)勢。安全性方面，僅1 項(xiàng)研究提及尿管重置率、泌尿道感染率，結(jié)果顯示溫陽化氣中藥試驗(yàn)組的發(fā)生率遠(yuǎn)低于對照組。

宮頸癌危害女性身心健康，潛在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，需長期管理，不能忽視治療期間及治療后的隨訪，但本研究均未闡述病例失訪脫落情況；涉及3 種不同方劑，研究主要評(píng)價(jià)了尿潴留發(fā)生率、殘余尿量指標(biāo)，納入文獻(xiàn)僅1 篇比較了尿管留置時(shí)間，無法進(jìn)行森林圖分析；納入文獻(xiàn)均未闡述分配隱藏、盲法等，提示可能存在選擇、實(shí)施、測量、發(fā)表偏倚等，值得重視。此外，本研究納入文獻(xiàn)均未進(jìn)行樣本量估算，一定程度削弱了結(jié)果的穩(wěn)定性。后續(xù)有關(guān)中藥治療宮頸癌根治術(shù)后尿潴留的研究，需嚴(yán)格按照CONSORT規(guī)范臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，重視開展多中心大樣本研究，嚴(yán)格估算樣本量，重視隨機(jī)化應(yīng)用原則，記錄失訪、脫落、不良反應(yīng)、隨訪等情況，提高初次文獻(xiàn)研究質(zhì)量，為宮頸癌根治術(shù)后尿潴留的臨床治療提供更多的可靠證據(jù)。