韋葦 易賢林

睪丸惡性腫瘤(睪丸癌)可分為生殖細(xì)胞腫瘤、非生殖細(xì)胞腫瘤和睪丸繼發(fā)性腫瘤。95%的睪丸癌是睪丸生殖細(xì)胞腫瘤,主要分為兩類:精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤[1]。是20至40歲男性中最常見的實(shí)體惡性腫瘤[2-3]。

1998年,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)發(fā)布了睪丸癌診斷治療指南。2001年,歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology, EUA)發(fā)布了睪丸癌治療指南。2019年,美國泌尿外科學(xué)會(American Urological Association, AUA)發(fā)布了其第一份睪丸癌早期治療指南。2009年,中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會(Chinese Urology Association, CUA)發(fā)布了睪丸腫瘤診斷治療指南。與其他指南不同的是,我國的指南命名為睪丸腫瘤(以睪丸癌為主)。和CUA一樣,EUA指南也包括了一些良性和交界性睪丸腫瘤,它將精細(xì)胞瘤、性索間質(zhì)腫瘤如間質(zhì)細(xì)胞瘤、支持細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤等統(tǒng)一納入到“罕見的成人睪丸腫瘤”章節(jié)描述[4]。本文以各大指南為基準(zhǔn),對睪丸癌早期治療進(jìn)展進(jìn)行初步總結(jié)。

一、病因病理學(xué)

睪丸癌占成人腫瘤的1%,占泌尿系統(tǒng)腫瘤的5%[4]。2019年美國預(yù)計有9 500名男性被診斷患有睪丸癌[5]。過去幾十年中,睪丸癌在工業(yè)化國家發(fā)病率呈增加趨勢,近40年其發(fā)病率翻了一番[3,6]。各大指南一致確定睪丸癌發(fā)病的危險因素是睪丸發(fā)育不全綜合征(隱睪、尿道下裂、少/弱精癥、不孕)、原位生殖細(xì)胞腫瘤[4]、Klinefelter綜合征、睪丸女性化綜合征、家族史、個人史(存在對側(cè)腫瘤)、環(huán)境和/或生活方式與遺傳易感性的綜合影響等。

二、早期診斷

1.腫瘤標(biāo)志物:睪丸癌通常表現(xiàn)為單側(cè)睪丸無痛性腫物,超聲檢查敏感性甚至可接近100%[7]。由于診療水平的提高,1973年至2014年期間,美國局限性睪丸腫瘤的早期確診率從55%提高到了68%,目前只有不到15%的患者存在肺部、內(nèi)臟或非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。在組織學(xué)標(biāo)志物方面,EUA在2017年就提出了反式作用因子POU家族的同源域轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄因子GATA3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、CD30、CD117等生殖細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物。睪丸生殖細(xì)胞腫瘤中12號染色體短臂異位也較常見[8]。

目前,睪丸癌的3大可靠血清腫瘤標(biāo)志物是甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)。對于有睪丸實(shí)質(zhì)性腫物的疑癌患者,AUA指南推薦應(yīng)在睪丸切除術(shù)等任何治療之前檢測上述血清腫瘤標(biāo)志物。EUA指南推薦在睪丸切除術(shù)之前和之后5～7 d檢測上述血清標(biāo)志物,直到血清腫瘤標(biāo)志物正常[4]。EAU指南還提出,復(fù)發(fā)時只有25%的患者AFP和β-hCG升高,盡管可以治愈,但仍有30%的患者LDH可能持續(xù)升高[9]。由此表明,上述腫瘤標(biāo)志物應(yīng)作為復(fù)發(fā)指標(biāo)用于常規(guī)隨訪。

近10年,基于核酸的標(biāo)志物特別是非編碼微核糖核酸(microRNA, miRNA)已引發(fā)學(xué)界關(guān)注,它們可以作為癌基因或腫瘤抑制因子發(fā)揮作用[10]。血清miRNA是有臨床前景的睪丸惡性腫瘤生物標(biāo)志物。循環(huán)miR-371a-3p已被各指南公認(rèn)為是睪丸生殖細(xì)胞腫瘤新一代血清生物標(biāo)志物[11],其與疾病嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)和殘余病灶等相關(guān)。

在惡性生殖細(xì)胞腫瘤中,miR-371-373(染色體19q13)和miR-302-367(染色體4q25)特異性表達(dá)增加。其中,miR-371a-3p敏感性、特異性和準(zhǔn)確性最高[12]。除了畸胎瘤,miR-371a-3p在所有睪丸癌亞型的組織及血清中表達(dá)都是升高的。血清miR-371a-3p診斷精原細(xì)胞瘤的敏感性為89.8%,特異性為96.1%;非精原細(xì)胞瘤的敏感性為95%,特異性為96.1%[10]。miR-371a-3p水平可以區(qū)分轉(zhuǎn)移性與局限性腫瘤,作為精原細(xì)胞瘤保留睪丸手術(shù)的標(biāo)志物。miR-371a-3p不僅可用于化療效果預(yù)測,還可用于腫瘤殘留活性及復(fù)發(fā)的監(jiān)測[10]。

2.影像學(xué):EAU指南指出,MRI是成人和大齡兒童首選的陰囊成像方式,其在隱睪定位診斷方面具有比超聲更高的敏感性(84%～96%)和特異性(100%)[13]。但是,各指南均不推薦MRI應(yīng)用于可疑睪丸腫瘤病變的初步評估和診斷,超聲是睪丸腫瘤篩查的首選檢查[4]。增強(qiáng)CT檢查是最敏感的睪丸癌分期方法,可同時評估胸部、腹部和盆腔有無病變[14]。EUA指南推薦睪丸腫瘤患者在睪丸切除術(shù)前需行增強(qiáng)CT檢查協(xié)助臨床分期[4]。

因?yàn)镕DG-PET CT的假陽性可達(dá)80%,EUA指南不支持使用其進(jìn)行初始分期和隨訪[4],EUA指南僅推薦其用于>3 cm的精原細(xì)胞瘤化療后殘留病灶檢測,且應(yīng)在最后一個化療周期后至少兩個月進(jìn)行,因?yàn)榛熞鸬难装Y和成纖維增生可導(dǎo)致假陽性結(jié)果[15]。

三、早期治療

治療方面,AUA與NCCN指南側(cè)重點(diǎn)不一樣,NCCN指南的負(fù)責(zé)人是腫瘤內(nèi)科醫(yī)生,他對放療的靶區(qū)圖作了詳細(xì)介紹。AUA指南的3位主要負(fù)責(zé)人都是泌尿外科醫(yī)生,對外科手術(shù)的描述更詳細(xì)。

1.根治性睪丸切除術(shù):AUA指南推薦必要時凍存精子;對疑似惡性腫瘤且對側(cè)睪丸正?；颊咄扑]行根治性腹股溝睪丸切除術(shù),不推薦睪丸保留手術(shù),不推薦行經(jīng)陰囊睪丸切除術(shù)。各大指南均建議在手術(shù)時或手術(shù)后植入睪丸假體[4]。

2.睪丸部分切除術(shù)(testis-sparing surgery, TSS):對于腫瘤<2 cm、希望保留性腺功能的患者,AUA指南推薦經(jīng)腹股溝切口TSS作為備選手術(shù)方案,這部分患者包括:①有不確定的超聲/體檢結(jié)果和陰性腫瘤標(biāo)志物(hCG和AFP);②先天性、后天性或功能性孤立性睪丸;③雙側(cè)同時性腫瘤。行TSS時,除可疑腫塊外,還應(yīng)獲得同側(cè)睪丸正常組織的多點(diǎn)活檢。EUA指南則以腫瘤體積來確定TSS適應(yīng)癥,在雙側(cè)腫瘤或孤立性睪丸惡性腫瘤中,當(dāng)腫瘤體積小于睪丸體積的約30%時,可根據(jù)術(shù)中冰凍切片結(jié)果決定是否行TSS,術(shù)中冰凍病理切片結(jié)果是可靠的,與術(shù)后的常規(guī)組織病理學(xué)結(jié)果高度一致[4]。EUA指南不推薦對所有患者進(jìn)行常規(guī)對側(cè)睪丸活檢[3],推薦對高風(fēng)險患者(睪丸體積<12 ml,和/或隱睪病史)行對側(cè)活檢以排除原位生殖細(xì)胞腫瘤[4]。由于雙側(cè)睪丸結(jié)節(jié)多由先天性腎上腺增生引起,必須保守治療,避免行睪丸切除術(shù)[4]。

3.腹膜后淋巴結(jié)清掃:EUA指南建議對于Ⅰ期非精原生殖細(xì)胞腫瘤(non-seminomatous germ cell tumour, NSGCT)患者根據(jù)血管侵犯情況行監(jiān)測或風(fēng)險適應(yīng)性治療。如果患者不愿意接受監(jiān)測,可行一療程的BEP(順鉑+依托泊苷+博來霉素)作為輔助治療,臨床證明其在復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)(retroperitoneal lymph node dissection, RPLND)。

AUA指南推薦對絕大部分ⅠA期NSGCT患者嚴(yán)密監(jiān)測;對ⅠB期NSGCT患者可行嚴(yán)密監(jiān)測、RPLND或一至兩個周期的BEP方案化療。但AUA指南專家意見還認(rèn)為,腫瘤原發(fā)部位在睪丸,存在NSGCT與非惡性生殖細(xì)胞腫瘤成分(惡性轉(zhuǎn)化的畸胎瘤;伴惡性成分的青春期后畸胎瘤[4]),建議行RPLND,因?yàn)檫@些患者對化療不敏感[16]。此外,ⅡA期NSGCT且睪丸切除術(shù)后AFP和hCG正常的患者,可選擇RPLND或化療。RPLND不僅是一個分期手段,還適合于有希望治愈的患者。但RPLND有一些需要注意的地方:①遺留腸系膜下動脈上方的主動脈旁淋巴結(jié)是有爭議的,雖然有研究發(fā)現(xiàn)在Ⅱ期患者中該區(qū)域淋巴結(jié)陽性率為19%[17];②改良左側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)可能遺漏腔靜脈前、腔靜脈旁和腔靜脈后淋巴結(jié),是否清掃主動脈下腔靜脈間淋巴結(jié)尚存在爭議,保留神經(jīng)不應(yīng)降低淋巴結(jié)清掃的質(zhì)量;③應(yīng)分離/結(jié)扎部分腰靜脈,同側(cè)生殖血管均應(yīng)切除。NCCN指南指出,化療后RPLND適用于轉(zhuǎn)移性NSGCT患者,包括化療后血清腫瘤標(biāo)志物正常后仍殘留的腹膜后腫物。所有化療后接受RPLND的患者均應(yīng)行雙側(cè)標(biāo)準(zhǔn)化RPLND。

4.嚴(yán)密監(jiān)測:對于Ⅰ期精原細(xì)胞瘤和Ⅰ期NSGCT患者,各大指南推薦的首選治療模式均在向嚴(yán)密監(jiān)測轉(zhuǎn)變[4]。在臨床Ⅰ期NSGCT,淋巴血管侵犯是唯一可靠的復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測標(biāo)志。盡管EUA指南提出小于15%的Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者有亞臨床轉(zhuǎn)移,如僅行單獨(dú)睪丸切除,通常會在腹膜后復(fù)發(fā)[18]。但是,NCCN指南強(qiáng)烈推薦對T1～T3期患者行監(jiān)測;CUA指南推薦對T1～T2期患者行嚴(yán)密監(jiān)測或單/雙周期卡鉑輔助化療,不再推薦將放療作為輔助治療手段;AUA指南則強(qiáng)烈推薦對Ⅰ期精原細(xì)胞瘤的患者在睪丸切除術(shù)后進(jìn)行監(jiān)測,其認(rèn)為輔助放療和基于卡鉑的輔助化療都不是最優(yōu)方案(證據(jù)水平為B):①對于Ⅰ期精原細(xì)胞瘤,患者可在睪丸切除術(shù)后接受嚴(yán)密監(jiān)測、卡鉑化療或放療,超過80%的患者不會復(fù)發(fā),疾病特異性生存率為100%[18]。②有研究證實(shí),盡管嚴(yán)密監(jiān)測的復(fù)發(fā)率(15%～20%)高于輔助放療或者化療(3%～9%),但在預(yù)后方面,3種治療方案的預(yù)后相似[18]。但是,輔助性放化療可導(dǎo)致胃腸道[19]、不孕[20]、繼發(fā)性惡性腫瘤[21]等,嚴(yán)密監(jiān)測則避免了不必要的治療相關(guān)毒性。

5.放療:精原細(xì)胞瘤對放療敏感。主動脈旁和同側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)中等劑量(總共20～24 Gy)輔助放療可將復(fù)發(fā)率降至1%～3%[19],但是繼發(fā)性非生殖細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險會增加[22]。

6.化療:睪丸惡性腫瘤對基于順鉑的化療療效滿意,AUA推薦對于非純畸胎瘤的Ⅱ期NSGCT患者在RPLND后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測或輔助性化療;首選監(jiān)測pN1的NSGCT和/或pN1～3的單純畸胎瘤;對于不接受監(jiān)測的低風(fēng)險ⅠA期患者,提供一個療程的BEP輔助化療[5];對于患有pN2～3的NSGCT患者首選以順鉑為基礎(chǔ)的多藥化療。AUA指南推薦對復(fù)發(fā)風(fēng)險高的Ⅰ期非精原細(xì)胞瘤患者進(jìn)行術(shù)后化療。如果睪丸切除術(shù)后腫瘤標(biāo)志物升高,即使是影像學(xué)檢查顯示無轉(zhuǎn)移證據(jù)(Ⅰ期),患者也應(yīng)接受全身化療[4]。

對腫瘤≤5 cm的Ⅱ期精原細(xì)胞瘤患者,行睪丸切除+RPLND,然后行腹盆腔淋巴結(jié)放療+化療。當(dāng)腫瘤>5 cm時,單純行睪丸切除術(shù),然后行化療或腹盆腔淋巴結(jié)放療。對Ⅱ期NSGCT患者行睪丸切除+RPLND,然后行聯(lián)合化療或殘余病灶切除。

7.風(fēng)險適應(yīng)治療:EUA指南強(qiáng)烈推薦為Ⅰ期NSGCT患者提供基于淋巴血管侵犯的監(jiān)測或風(fēng)險適應(yīng)治療,單周期BEP輔助化療的復(fù)發(fā)風(fēng)險約為2%～3%[4]。研究顯示,依據(jù)是否存在睪丸腫瘤大小>4 cm和睪丸間質(zhì)網(wǎng)侵犯來分層,臨床Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者可細(xì)分為低危復(fù)發(fā)組和高危復(fù)發(fā)組,其復(fù)發(fā)風(fēng)險分別為6%和32%[23]。兩項(xiàng)基于危險因素的前瞻性試驗(yàn)證明了風(fēng)險適應(yīng)性治療方案的可行性。其中一項(xiàng)研究對沒有危險因素或只有一種危險因素的患者進(jìn)行了監(jiān)測,對具有兩種危險因素的患者提供一個療程的卡鉑化療,中位隨訪5.6年,無危險因素的患者在監(jiān)測組中的復(fù)發(fā)率為4%,而在卡鉑輔助化療組中為2%[24]。

8.對生育相關(guān)問題的重視:EAU指南指出,睪丸癌患者術(shù)前出現(xiàn)精子異常和Leydig細(xì)胞功能障礙較常見[4]。多達(dá)24%的睪丸癌患者為無精子癥,近50%的患者在治療前精子數(shù)量異常(少精子癥)[23]。保留生育能力最經(jīng)濟(jì)的方案是保存精液;推薦在治療前保存精液和進(jìn)行生育能力評估(睪酮、促黃體激素和促卵泡激素水平)[25]?；熀头暖煻加兄禄饔?。因此,必須在治療期間和治療完成后至少6個月內(nèi)采取避孕措施。生精功能通常在化療后1～4年逐漸恢復(fù)。單周期BEP方案化療后患者睪丸功能一般會在1年后完全恢復(fù)[26]。

9.對鉑類化療長期并發(fā)癥的重視:睪丸癌化療后長期生存者面臨更高的其他部位腫瘤發(fā)病率、更高的心血管疾病和代謝綜合征風(fēng)險。其他不危及生命的并發(fā)癥如耳毒性、神經(jīng)毒性和生育問題也較常見。

四、早期隨訪

AUA指南指出,對于睪丸切除術(shù)后血清腫瘤標(biāo)志物(AFP和hCG)水平臨界升高(在正常上限3倍以內(nèi))的患者,在治療之前應(yīng)確證其上升趨勢,因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)假陽性升高。對于嚴(yán)密監(jiān)測的Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者,前2年每4～6月進(jìn)行腹部CT斷層掃描并逐漸延長間隔時間。常規(guī)監(jiān)測胸部X線片及血清腫瘤標(biāo)志物。此外,對于Ⅰ期NSGCT患者,第1年每2～3月監(jiān)測睪丸切除術(shù)后血清腫瘤標(biāo)志物(AFP和hCG/±LDH)并逐漸延長間隔時間;每3～6月行腹部CT斷層掃描和胸部X線片并逐漸延長間隔時間。復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者(如淋巴血管侵犯)縮短間隔時間。

睪丸惡性腫瘤發(fā)病率呈增加趨勢。目前在Ⅰ期生殖細(xì)胞瘤的患者,更傾向嚴(yán)密監(jiān)測或風(fēng)險適應(yīng)性治療,不再推薦輔助性放療。循環(huán)miR-371a-3p有望成為新一代血清標(biāo)志物。一些社會因素,如醫(yī)保情況、種族和居住地都可能影響治療效果和生存率[27],需納入到睪丸惡性腫瘤早期診療及隨訪的考量因素中。