翟博

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 腫瘤介入科，上海 200127）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在全球癌癥相關(guān)的病死率中排名第三位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)新發(fā)HCC病例39萬(wàn)，死亡32 萬(wàn)，約占全球總數(shù)的50%[1]。大量前瞻性和回顧性研究證實(shí)，早期小肝癌局部消融治療的5年生存率接近60%，與外科切除無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[2-4]，因此局部消融術(shù)被公認(rèn)為繼外科切除（含肝移植）之后又一種具有HCC局部治愈潛力的治療技術(shù)。雖然各個(gè)指南均將局部消融術(shù)排除在中晚期HCC可選范圍之外，但從有效性和微創(chuàng)性看，局部消融術(shù)完全有潛力成為外科切除的最佳替補(bǔ)或輔助手段，為中晚期HCC患者提供新的局部治愈機(jī)會(huì)。30年來(lái)，局部消融技術(shù)飛速發(fā)展、日臻完善，仍將其局限在不可切除的早期小肝癌范圍內(nèi)，顯然已經(jīng)不合時(shí)宜[5-7]。實(shí)際工作中，基于大量探索性和臨床研究數(shù)據(jù)，腫瘤大小、數(shù)目和部位等限制性指標(biāo)已經(jīng)不再是長(zhǎng)期困擾和限制局部消融的固有羈絆。本文將基于肝癌局部消融治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展，重點(diǎn)闡述建立和完善局部消融治療體系面臨的前景與挑戰(zhàn)，以期澄清各種誤區(qū)、還其本來(lái)價(jià)值，使更多的HCC患者能夠獲益于局部消融術(shù)。

1 肝癌局部消融術(shù)的真實(shí)現(xiàn)狀

1.1 完善而成熟的治療模式和全程管理使得大肝癌成功消融成為可能

21世紀(jì)以來(lái)，隨著消融設(shè)備的更新?lián)Q代，尤其凝固范圍更大的微波和冷凍消融的普及應(yīng)用，3～5 cm肝癌病灶也已獲得近似外科切除的遠(yuǎn)期療效[8-10]。由此，近年的中國(guó)肝癌診療指南已將局部消融治療單發(fā)腫瘤的最大徑擴(kuò)大到5 cm。

對(duì)于＞5 cm的大肝癌，早期研究證實(shí)射頻消融的完全壞死率只有52%～71%，顯著低于小肝癌的95%，但局部復(fù)發(fā)率（4.2%～26.0%）和較嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生率（1.6%～5.8%）則顯著高于小肝癌[11-13]。為了在大肝癌局部消融治療的安全性和徹底性上獲得突破，除了優(yōu)化和升級(jí)消融設(shè)備，介入醫(yī)師也在大肝癌消融布針技術(shù)、手術(shù)模式、圍手術(shù)期處理等全程臨床管理方面做了大量研究和探索，初步形成了大肝癌局部消融的可行性方案[14]，包括：（1）采取影像引導(dǎo)下的雙電極、多位點(diǎn)、多針道、多平面、多角度消融一次性或分兩次徹底滅活7 cm左右大肝癌[15]；（2）通過(guò)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）或序貫肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC），實(shí)現(xiàn)大肝癌甚至巨大肝癌的“降期”或“轉(zhuǎn)化”，再通過(guò)精準(zhǔn)消融達(dá)到腫瘤的徹底滅活。

從前期數(shù)據(jù)來(lái)看，大肝癌的完全消融率及生存預(yù)后已經(jīng)獲得了顯著提升。Ma等[11]報(bào)道，58例HCC患者的58個(gè)直徑在5～10 cm的病灶，經(jīng)微波消融后初始完全消融率達(dá)到81.8%，部分殘留者接受二次消融后總體完全消融率達(dá)到85.4%。Zhang等[15]通過(guò)CT引導(dǎo)下微波消融治療43 例HCC腫瘤平均最大徑8.8 cm，術(shù)后1個(gè)月腫瘤完全壞死占37.2%，接近完全壞死占44.2%，部分壞死占18.6%；患者1年和2年的總體生存率分別為64.0%和46.8%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為19.9%和4.4%。Takaki等[16]通過(guò)射頻消融聯(lián)合TACE治療20例大肝癌，患者1、3、5年生存率分別達(dá)到100%、62%和28%，基本接近外科切除的遠(yuǎn)期生存率。盡管如此，未來(lái)仍需深入探討，進(jìn)一步提高大肝癌局部消融的徹底性和安全性。

1.2 “高危部位”不再是肝癌消融不可逾越的屏障

“高危部位”HCC主要分兩類(lèi)。（1）肝臟表面HCC：由于毗鄰或直接與膈肌、空腔臟器（胃腸道和膽囊）以及腹壁浸潤(rùn)或粘連，單純經(jīng)皮熱消融容易損傷周?chē)匾鞴伲斐赡懝苤夤墀?、膽管胸膜瘺、肺部感染、空腔臟器穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。（2）臨近或壓迫下腔靜脈的HCC：包括尾狀葉、肝門(mén)部以及肝靜脈與下腔靜脈匯合部的HCC。由于上述區(qū)域血管和膽管系統(tǒng)縱橫交錯(cuò)，穿刺和消融過(guò)程中均易造成血管或膽管系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致腹腔出血和各種膽道并發(fā)癥，如阻塞性黃疸。如果控制不力，上述嚴(yán)重并發(fā)癥甚至可能導(dǎo)致患者死亡。由此，長(zhǎng)期以來(lái)上述部位的HCC一直被視為經(jīng)皮穿刺消融的“禁區(qū)”之一。如今隨著操作者技術(shù)的不斷提高、多種消融輔助技術(shù)和其他療法的強(qiáng)力輔助，“高危部位”已不再是HCC消融治療的“紅線(xiàn)”和“雷區(qū)”。

1.2.1 影像引導(dǎo)下經(jīng)皮消融輔助技術(shù)：膈頂部、毗鄰或直接與空腔臟器（胃腸道、膽囊）粘連的肝腫瘤直接經(jīng)皮消融極易損傷周?chē)K器。采取人工胸水后，腫瘤和膈肌同步下壓而遠(yuǎn)離肺臟，同時(shí)超聲下腫瘤整體形態(tài)清晰可辨，穿刺及消融的安全性、精準(zhǔn)性和徹底性將由此得到保障。Rhim等[17]報(bào)道，采用人工胸水后94.3%的膈頂部腫瘤可以獲得完整顯示。Kitchin等[18]則提示，采用人工胸水后膈頂部腫瘤完全消融率明顯高于對(duì)照組。另有多項(xiàng)研究表明，人工胸水技術(shù)輔助后，膈頂部腫瘤并發(fā)癥發(fā)生率、患者生存預(yù)后與安全部位腫瘤相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19-21]。對(duì)于部分膈頂部以及毗鄰胃腸道或膽囊等空腔臟器的HCC，人工腹水可在腫瘤與膈肌、胃腸道之間建立液體屏障；如果腫瘤與膽囊、胃腸道發(fā)生粘連，則可嘗試在二者間注水形成隔離帶，從而最大限度保證經(jīng)皮消融的安全性和徹底性[22-24]。

盡管如此，上述輔助技術(shù)也存在一定局限性：（1）經(jīng)常需要患者反復(fù)改變體位予以配合；（2）對(duì)于操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)要求較高；（3）反復(fù)定位穿刺存在潛在的腫瘤細(xì)胞經(jīng)注入液體發(fā)生腹腔種植的風(fēng)險(xiǎn)；（4）如果前期手術(shù)后組織間粘連緊密，液體隔離經(jīng)常無(wú)法成功。

1.2.2 腹腔鏡輔助下“高危部位”HCC消融治療：包括腹腔鏡輔助直視下消融以及腹腔鏡專(zhuān)有超聲引導(dǎo)下消融兩種方式，高度體現(xiàn)了外科性微創(chuàng)與介入性微創(chuàng)的經(jīng)典聯(lián)合，為肝臟表面HCC提供了另一種安全、確切的消融模式。相比經(jīng)皮消融，腹腔鏡輔助模式有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）建立氣腹和紗布?jí)|隔離，膈頂部和空腔臟器旁腫瘤可以安全、快捷、徹底地消融；（2）如發(fā)生針道出血可術(shù)中即刻確切止血；（3）可以發(fā)現(xiàn)肝臟表面術(shù)前影像未能辨析的小腫瘤，減少腫瘤遺漏；（4）如腫瘤已與周?chē)K器浸潤(rùn)，可同時(shí)實(shí)施受累臟器切除等處理。

Di等[25]研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)腹肝切除組和射頻消融組患者5年總生存率和無(wú)瘤生存率分別為70%vs60%（P=0.666）和36%vs21%（P＜0.001），但開(kāi)腹肝切除組患者住院時(shí)間明顯更長(zhǎng)，并發(fā)癥發(fā)生率更高；腹腔鏡肝切除術(shù)（LLR）組和射頻消融組的5年生存率和無(wú)瘤生存率分別為79%vs56%（P=0.22）和54%vs19%（P＜0.001），兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Conticchio等[26]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，肝切除組和射頻消融組的1、3年總體生存率分別為96.5%、87.9%和94.6%、68.1%（P=0.01）；兩種方式的患者1、3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率則分別為92.5%、67.4%和68.5%、36.9%（P=0.001）；肝切除組和射頻消融組的中位手術(shù)時(shí)間（205 minvs25 min，P=0.01）以及住院時(shí)間（5 dvs3 d，P=0.03）存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kwak等[27]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮射頻消融組20%的患者會(huì)發(fā)生腫瘤殘留，腹腔鏡下射頻消融組則全部完全消融；經(jīng)皮射頻消融組患者1、3和5年累積局部復(fù)發(fā)率分別為3.7%、23.4%和23.4%，腹腔鏡下射頻消融組則為0（P=0.015）；經(jīng)皮射頻消融組患者1、3 和5 年的總體生存率分別為96.6%、85.7%和71.6%，腹腔鏡下射頻消融組則分別為100.0%、95.7%和75.7%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049）。

盡管如此，腹腔鏡輔助下HCC消融也存在一定的局限性：（1）該法只適合既往無(wú)上腹部外科切除史的患者；（2）腹腔鏡本身也可能帶來(lái)一定風(fēng)險(xiǎn)，如食道損傷、膈疝等[28-29]；（3）存在一定比例的腫瘤殘留率。

1.2.3 開(kāi)腹途徑下“高危部位”HCC消融治療：對(duì)于不適合經(jīng)皮和腹腔鏡途徑消融、由于嚴(yán)重肝硬化又無(wú)法實(shí)施肝腫瘤二次切除的少數(shù)HCC患者，可以嘗試沿原切口的開(kāi)腹途徑下進(jìn)行消融[30-32]。然而，由于創(chuàng)傷更大，尤其隨著粒子植入、放療等技術(shù)與局部消融的聯(lián)合應(yīng)用，開(kāi)腹途徑下消融的模式已極少采用。

1.3 消融術(shù)與其他治療技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，為實(shí)現(xiàn)其真實(shí)價(jià)值奠定重要基礎(chǔ)

局部消融與系統(tǒng)藥物、外科切除、TACE/HAIC、粒子植入等療法的綜合應(yīng)用，成為最大限度發(fā)揮其真實(shí)價(jià)值的重要途徑。

1.3.1 TACE/HAIC序貫局部消融術(shù)：在現(xiàn)有指南中，TACE/HAIC是不可切除HCC的第二選擇，貫穿Ⅱa～Ⅲb期，且損傷相對(duì)輕微、可以反復(fù)多次實(shí)施；但其缺點(diǎn)是腫瘤完全壞死率較低。采用TACE聯(lián)合消融模式治療不可切除的大HCC或多發(fā)性HCC，其療效明顯高于單純TACE或單純射頻消融[33-35]，患者遠(yuǎn)期生存率接近于外科切除[36]。近年來(lái)，TACE/HAIC與小分子靶向藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步提高了大肝癌或多發(fā)性肝癌的壞死率，使更多患者有望通過(guò)“外科轉(zhuǎn)化”或“消融轉(zhuǎn)化”獲得令人滿(mǎn)意的局部治愈性結(jié)果[37-39]，成為中晚期HCC患者主流的治療模式之一。

1.3.2 外科切除+消融術(shù)：腹腔鏡不僅可以輔佐高危部位HCC安全徹底地消融，腹腔鏡肝切除或傳統(tǒng)開(kāi)腹肝切除聯(lián)合局部消融也有著大量的適應(yīng)人群。（1）對(duì)于大肝癌伴發(fā)子灶者，適合單純切除的人群比例極低。采取外科切除大肝癌、術(shù)中同步消融小肝癌的聯(lián)合模式可顯著擴(kuò)大治愈人群。對(duì)于多發(fā)性HCC，采取外科切除淺表腫瘤、消融滅活深部腫瘤也是有價(jià)值的方式之一。Qiu等[40]報(bào)道，40例HCC共117個(gè)腫瘤實(shí)施超聲引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合外科切除后，腫瘤完全消融率為93.3%；患者1、2、3、4和5年的總體復(fù)發(fā)率分別為52.5%、59.5%、72.3%、75.0%和80.0%，總體生存率分別為67.5%、50.0%、32.5%、22.5%和12.5%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率則分別為52.5%、35.0%、22.5%、15.0%和10.0%。其他學(xué)者也報(bào)道了相似的研究結(jié)果[41-43]。（2）局部消融不僅是肝移植患者供肝等待期活性腫瘤的最佳毀損方式，也是肝移植后肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)最常用的局部治療手段[44-45]。

1.3.3 消融術(shù)+粒子植入/放療：研究表明，一次性均勻植入瘤體內(nèi)的125I粒子通過(guò)持續(xù)釋放短距離γ和β射線(xiàn)，可以安全、有效地滅活高危部位HCC以及門(mén)靜脈癌栓[46-48]。近年來(lái)開(kāi)發(fā)的粒子支架技術(shù)不僅能夠滅活癌栓，同時(shí)也有潛力打通門(mén)靜脈血流，進(jìn)而改善肝臟供血，緩解肝硬化。盡管目前還缺乏單純粒子植入治療肝癌的有效數(shù)據(jù)，但是不少學(xué)者已經(jīng)在嘗試粒子植入（或粒子支架）聯(lián)合TACE/HAIC以及局部消融治療高危部位大肝癌以及伴有門(mén)靜脈或下腔靜脈癌栓的復(fù)雜肝癌[49]，期待后期臨床數(shù)據(jù)的不斷披露。

1.3.4 局部消融術(shù)+經(jīng)皮乙醇注射療法：無(wú)水乙醇注射曾經(jīng)是HCC可選的化學(xué)消融方式，但是對(duì)于較大腫瘤，單純經(jīng)皮乙醇注射療法療效則明顯弱于射頻消融。有研究報(bào)道了消融聯(lián)合無(wú)水乙醇注射治療高危部位小腫瘤或多發(fā)性腫瘤，其并發(fā)癥發(fā)生率及患者生存期均令人滿(mǎn)意[50]。

1.3.5 局部消融術(shù)+藥物治療：現(xiàn)有研究表明，局部消融治療可能通過(guò)多種機(jī)制明顯增強(qiáng)人體的免疫應(yīng)答[51]，因此局部消融聯(lián)合小分子靶向藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療進(jìn)一步提高HCC患者的生存預(yù)后有著堅(jiān)實(shí)的理論支持。藥物的抗復(fù)發(fā)抗轉(zhuǎn)移+局部治療的去負(fù)荷相得益彰。目前有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)聚焦二者聯(lián)合的安全性和有效性，結(jié)果值得期待。

1.3.6 局部消融在肝外轉(zhuǎn)移中的重要價(jià)值：對(duì)于肝外轉(zhuǎn)移的Ⅲb期HCC，無(wú)論肺臟、腎上腺、骨骼還是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，消融均有潛力獲得良好治療效果。通過(guò)消融治療滅活肝外轉(zhuǎn)移灶，讓不可切除的HCC變得可切除，解除了適應(yīng)證上的“枷鎖”。另外，局部消融與TACE、粒子植入、外科切除、放射治療以及藥物治療的綜合應(yīng)用使得Ⅲb期HCC患者也有機(jī)會(huì)獲得無(wú)疾病狀態(tài)（no evidence of disease，NED）的治療結(jié)局，顯著提升晚期HCC患者的生存預(yù)后和生活質(zhì)量，期待后期臨床數(shù)據(jù)加以佐證。

2 HCC消融治療面臨的主要困境及挑戰(zhàn)

2.1 注重療效之外還應(yīng)重視局部消融的其他重要價(jià)值

對(duì)于HCC，選擇局部消融還是外科切除，目前還存在諸多爭(zhēng)議，主要焦點(diǎn)在于哪種技術(shù)更為徹底、更為有效。從現(xiàn)有大量臨床研究數(shù)據(jù)看，至少對(duì)于小肝癌患者，兩種治療方式的總體生存率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是，如果綜合評(píng)估治療的有效性、安全性、可持續(xù)性、適應(yīng)證群體比例以及患者的生活質(zhì)量等因素，局部消融優(yōu)勢(shì)將更為顯著。令人遺憾的是，這些優(yōu)勢(shì)卻往往被業(yè)界所忽視。

相比外科切除，局部消融具備多種獨(dú)特價(jià)值，主要體現(xiàn)在以下幾方面。（1）治療的高效性：局部消融可以實(shí)現(xiàn)最少的人力、最短的治療持續(xù)時(shí)間、最快捷的康復(fù)以及最短的住院時(shí)間。事實(shí)上，部分患者完全可以采取“日間消融”模式。（2）治療的安全性：局部消融少見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和次生損害，患者死亡率極低且罕見(jiàn)遠(yuǎn)期后遺癥。（3）高度的可重復(fù)性：由于局部消融創(chuàng)傷輕微、周?chē)谓M織損傷少，因而可多次重復(fù)應(yīng)用。局部消融不僅最大限度地保留了正常肝組織，為患者長(zhǎng)期生存奠定了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，同時(shí)也最大限度地滿(mǎn)足了患者的生活質(zhì)量需求[52]。（4）局部消融治療的性?xún)r(jià)比更高[53]。

2.2 從探索消融術(shù)適應(yīng)證擴(kuò)延到臨床指南推薦還需要較長(zhǎng)時(shí)間和心理適應(yīng)

傳統(tǒng)學(xué)科對(duì)于消融技術(shù)的粗淺認(rèn)識(shí)在一定程度上阻礙了局部消融的普及應(yīng)用。不少同道一直視局部消融為“雕蟲(chóng)小技”。對(duì)于安全部位的小肝癌，在影像引導(dǎo)下確實(shí)可以輕松完成治療過(guò)程，遠(yuǎn)比外科切除簡(jiǎn)捷；但是對(duì)于大腫瘤、高危部位腫瘤等復(fù)雜疾病，如欲安全、徹底滅活腫瘤則需具備豐富的經(jīng)驗(yàn)積累、過(guò)硬的操作技術(shù)、完善的輔助手段以及成熟的全程管理能力。既然創(chuàng)傷較重的外科切除尚能擴(kuò)延至肝癌ⅢA期，損傷更輕、效果確切、對(duì)于患者一般身體狀況和重要臟器功能要求相對(duì)更低的局部消融術(shù)卻被阻擋在肝癌Ⅱ期之內(nèi)，確實(shí)值得商榷。

2.3 消融體系建設(shè)還存在不少短板

與具有上百年歷史的外科治療以及放化療相比，局部消融還稍顯稚嫩，主要表現(xiàn)在以下幾方面。（1）絕大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中消融設(shè)備和消融輔助手段還比較單一，無(wú)法應(yīng)對(duì)各種復(fù)雜肝腫瘤的消融需求；（2）消融治療的執(zhí)業(yè)者來(lái)源相對(duì)復(fù)雜，穿刺和消融技術(shù)參差不齊，治療效果差距顯著；另外，大多數(shù)操作者對(duì)于消融治療的全程管理還比較薄弱，需要長(zhǎng)期而扎實(shí)的類(lèi)似外科的嚴(yán)格規(guī)范化培訓(xùn)及能力提升；（3）消融治療重操作、輕研究，尤其缺乏高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；（4）局部消融的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究也亟待加強(qiáng)。有鑒于此，在肝癌消融治療體系的建設(shè)和完善過(guò)程中，必須著力解決如下課題：（1）組織開(kāi)展多中心前瞻性臨床試驗(yàn)，探索新的聯(lián)合治療策略，為消融治療適應(yīng)證的不斷拓展奠定堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支持；（2）完善人才隊(duì)伍建設(shè)，借鑒外科培訓(xùn)模式，著力開(kāi)展局部消融等相關(guān)技術(shù)的規(guī)范化培訓(xùn)，不斷提高執(zhí)業(yè)者“基本知識(shí)、基本理論和基本技術(shù)”的水平和能力；（3）在醫(yī)師和患者群體中擴(kuò)大宣傳力度，一方面鼓勵(lì)并吸引外科、影像科、內(nèi)科等相關(guān)專(zhuān)業(yè)醫(yī)師加入到腫瘤消融治療的大軍中，另一方面讓更多的患者了解、接受消融治療，并最終獲益；（4）大力開(kāi)展消融治療與腫瘤生物學(xué)特征、臨床技術(shù)綜合應(yīng)用模式等領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床研究，為腫瘤局部消融的體系化建設(shè)提供充分的理論支持。

3 小結(jié)

盡管腫瘤治療技術(shù)越來(lái)越豐富，但是沒(méi)有任何一種技術(shù)可以包打天下，患者的長(zhǎng)期生存是各種技術(shù)合理分工與協(xié)作的結(jié)果。作為肝癌三大治愈性治療技術(shù)之一，局部消融應(yīng)該、也必須按照“體系化”進(jìn)行構(gòu)建和完善，不斷提升消融治療的規(guī)范化和全程管理水平，力求形成以“外科切除”和“局部消融”為核心的兩大綜合治療體系并相互融合。唯有如此，才能使更多的HCC患者不僅能夠生存得更久，而且活得更有質(zhì)量、更有尊嚴(yán)。