肺氣腫定量評(píng)估的影像學(xué)研究進(jìn)展

萬(wàn)緒明 侯艷玲 崔林陽(yáng) 侯紅軍

1 威海市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，威海 264400；2 威海市中心醫(yī)院胸外科，威海264400；3 威海市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，威海 264400

肺氣腫的形態(tài)特征是肺的終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端異常持久的擴(kuò)張，伴肺泡壁和細(xì)支氣管破壞，導(dǎo)致肺泡空間擴(kuò)大[1]。按病變發(fā)生的位置可分為小葉中心型、全小葉型和間隔旁型肺氣腫。小葉中心型最常見(jiàn)，以上肺分布為主，與吸煙有關(guān)；全小葉型多見(jiàn)于α1-抗胰蛋白酶缺乏癥者，多分布于下肺，致死率高，不同的類型與不同的危險(xiǎn)因素及臨床表現(xiàn)有關(guān)。該病多見(jiàn)于慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）患者，通常早期肺氣腫不伴肺纖維化，而晚期肺氣腫患者呼吸功能下降，同時(shí)由于肺破壞區(qū)反復(fù)修復(fù)和炎癥反應(yīng)，最終會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)纖維化發(fā)生。多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，肺氣腫增加了患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)和不良預(yù)后[2-3]，因此，通過(guò)影像學(xué)檢查定量評(píng)估肺氣腫嚴(yán)重程度對(duì)早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)管理及COPD 早期診斷、病情判斷、預(yù)后評(píng)估具有重要意義。

肺氣腫可以通過(guò)影像學(xué)檢查或肺功能測(cè)試來(lái)評(píng)價(jià)，但肺功能測(cè)試通常不能反映肺功能局部損害的程度，也不能顯示肺氣腫空間分布，同時(shí)對(duì)輕度肺氣腫檢測(cè)缺乏靈敏度和特異度，影像學(xué)檢查中CT 具有較高的空間分辨率，可區(qū)分肺氣腫的類型，并評(píng)估其分布（如下葉優(yōu)勢(shì)、上葉優(yōu)勢(shì)），同時(shí)可實(shí)現(xiàn)肺氣腫分布的可視化和定量化，因而CT 是評(píng)價(jià)肺氣腫的首選影像檢查方法[4]。在肺氣腫外科治療領(lǐng)域，肺氣腫CT 定量評(píng)估在肺減容治療或支氣管內(nèi)瓣膜置入術(shù)的決策中也起著重要作用。

1 肺氣腫常用定量方法

1.1 肺氣腫視覺(jué)評(píng)分法

目前較常用的肺氣腫視覺(jué)評(píng)分是Goddard 評(píng)分，該方法要求觀察者分別評(píng)估雙肺3 個(gè)不同區(qū)域肺氣腫的嚴(yán)重程度。根據(jù)肺氣腫的嚴(yán)重程度，分別給予每一個(gè)區(qū)域0～4 分的數(shù)值（不存在肺氣腫為0 分，肺氣腫范圍在0～25%為1分，26%～50%為2 分，51%～75%為3 分，>76%為4 分），每個(gè)層面左右肺分別評(píng)分，最后將所取層面的分?jǐn)?shù)相加得到肺氣腫嚴(yán)重程度評(píng)分。該方法簡(jiǎn)單易行，能初步評(píng)估肺氣腫嚴(yán)重程度，而且對(duì)肺氣腫分布的異質(zhì)性也有一定判斷能力，然而該方法的缺點(diǎn)也顯而易見(jiàn)，視覺(jué)評(píng)估耗時(shí)、費(fèi)力、主觀性強(qiáng)，對(duì)觀察者的經(jīng)驗(yàn)也有一定要求，并且對(duì)肺氣腫變化的診斷靈敏性較低[5]。

1.2 基于CT 密度閾值法

該方法作為一種簡(jiǎn)單實(shí)用的肺氣腫定量方法，臨床使用較為普遍。通常有兩種基于閾值的量化方法。一種方法是計(jì)算低于特定衰減閾值的面積占雙肺總面積的百分比，即低密度衰減區(qū)百分比（low attenuation area percentage，LAA%），隨著薄層CT 的普及和應(yīng)用，普遍定義為常規(guī)掃描條件下吸氣相肺密度值小于?950 HU 的區(qū)域?yàn)榉螝饽[，LAA%代表肺氣腫的嚴(yán)重程度，更高的比例反映了更廣泛的病變范圍。另一種方法是將肺內(nèi)所有像素CT 衰減值以直方圖的形式表現(xiàn)，選定某個(gè)百分位點(diǎn)的CT 值作為閾值，低于該閾值的區(qū)域?yàn)榉螝饽[。Stoel 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，肺像素直方圖的第15 個(gè)百分位點(diǎn)對(duì)肺氣腫的評(píng)估較為穩(wěn)健，且在肺氣腫密度的縱向研究中的變異度最低、相關(guān)性最強(qiáng)，故目前通常用第15 個(gè)百分位點(diǎn)為閾值來(lái)反映肺氣腫的嚴(yán)重程度。多種機(jī)帶軟件現(xiàn)已能自動(dòng)對(duì)肺氣腫進(jìn)行上述量化，因此該方法已被廣泛用于肺氣腫的臨床評(píng)估和隨訪，相關(guān)研究結(jié)果顯示COPD 患者肺功能指標(biāo)與該方法測(cè)得的肺氣腫定量指標(biāo)有很好的相關(guān)性，可反映COPD 患者的臨床特征，為COPD 的診斷和治療提供參考依據(jù)[7-8]，由此方法演化而來(lái)的肺葉特異性肺氣腫指數(shù)和心臟CT 肺密度指數(shù)對(duì)肺漏氣術(shù)后的指導(dǎo)和肺氣腫的評(píng)估均有良好效果[9-10]。

2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能（artificial intelligence，AI）的肺氣腫定量評(píng)估方法

廣義上講，機(jī)器學(xué)習(xí)是AI 的一個(gè)分支，其算法是當(dāng)提供一組訓(xùn)練數(shù)據(jù)集時(shí)，可以通過(guò)復(fù)雜的計(jì)算統(tǒng)計(jì)和數(shù)學(xué)優(yōu)化來(lái)提取數(shù)據(jù)集中的顯著特征，然后用一定的數(shù)學(xué)模型和特征來(lái)對(duì)測(cè)試集進(jìn)行預(yù)測(cè)或?qū)斎霐?shù)據(jù)進(jìn)行分類[11]。

機(jī)器學(xué)習(xí)主要有2 種類型：有監(jiān)督學(xué)習(xí)和無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)。在肺氣腫定性定量研究中，目前多以聯(lián)合使用2 種學(xué)習(xí)方法或單獨(dú)使用無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)方法（如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）為主。較早用于肺氣腫分類和定量的方法是基于局部肺紋理強(qiáng)度分布的自適應(yīng)強(qiáng)度直方圖和核密度估計(jì)（KDE）等[12-13]，該類方法可較好地描述肺氣腫區(qū)域的紋理特征，對(duì)肺氣腫有較好的分類效果，但該方法穩(wěn)定性較差且缺乏對(duì)肺氣腫空間分部特征的描述。Yang 等[14]開(kāi)發(fā)了一種基于肺紋理空間信息學(xué)習(xí)模式（spatially-informed lung texture patterns，sLTPs）的方法，該方法不但可以較早地發(fā)現(xiàn)輕度肺氣腫，而且sLTPs 為常用的?950 HU 閾值法提供了與臨床相關(guān)的補(bǔ)充信息，校正第1 秒用力呼氣容積后，sLTPs 與英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)（MRC）呼吸困難分級(jí)、6 min 步行距離測(cè)試（6 MWT）和測(cè)試后的血氧飽和度顯著相關(guān)。Peng 等[15]利用深度學(xué)習(xí)提出了采用多尺度殘差網(wǎng)絡(luò)和差分激勵(lì)分量對(duì)CT 中肺氣腫進(jìn)行分級(jí)和量化，發(fā)現(xiàn)該方法有效解決了評(píng)估不同嚴(yán)重程度肺氣腫的差異，在其肺氣腫數(shù)據(jù)庫(kù)上的分類準(zhǔn)確率達(dá)到93.74%，量化結(jié)果與多種肺功能測(cè)試參數(shù)的相關(guān)系數(shù)可達(dá)0.922。除上述深度學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于肺氣腫量化研究外，其他研究（如利用高斯混合模型分析CT 衰減的聚類分析[16]、基于語(yǔ)義分割的肺氣腫部分標(biāo)注半監(jiān)督學(xué)習(xí)[17]、二維有限元模型體模分析[18]等）在肺氣腫的分布和量化方面也有一定應(yīng)用。

隨著AI 技術(shù)的不斷發(fā)展，在胸部CT 上全自動(dòng)量化肺氣腫已成為現(xiàn)實(shí)。Fischer 等[19]采用一種基于AI 的原型算法，在胸部CT 上實(shí)現(xiàn)了全自動(dòng)的肺葉分割和肺氣腫量化，并將其與慢性阻塞性肺病全球倡議組織（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）提出的肺氣腫嚴(yán)重程度進(jìn)行比較，結(jié)果顯示其量化結(jié)果與COPD 患者的嚴(yán)重程度分期有很強(qiáng)的相關(guān)性，可以可靠地區(qū)分輕度和中度COPD，有利于在早期肺功能改變之前發(fā)現(xiàn)COPD。Ebrahimian 等[20]比較了AI 與放射科醫(yī)師主觀分級(jí)在判斷肺氣腫患者疾病嚴(yán)重程度方面的準(zhǔn)確率，結(jié)果顯示二者的AUC 分別為0.77 和0.76，二者結(jié)合可進(jìn)一步提高診斷肺氣腫和COPD 氣道異常的準(zhǔn)確率（AUC 為0.90），這說(shuō)明AI 對(duì)肺氣腫嚴(yán)重程度的判斷與放射科醫(yī)師的評(píng)估結(jié)果有相似的診斷性能。在評(píng)估疾病預(yù)后方面，Hasenstab 等[21]通過(guò)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)CT 影像中肺氣腫及空氣潴留的狀況進(jìn)行定量分析，并對(duì)COPD 嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，結(jié)果顯示，該分級(jí)能合理預(yù)測(cè)患者未來(lái)5 年內(nèi)的疾病進(jìn)展及死亡的可能性，與GOLD 提出的分期性能相當(dāng)。

然而，上述基于AI 的研究大多為回顧性的，缺少對(duì)肺氣腫患者隨訪的評(píng)估。另外，與肺氣腫嚴(yán)重程度相關(guān)的臨床指標(biāo)多使用第1 秒用力呼氣容積、用力肺活量等，而總肺活量或殘氣量較少用于肺氣腫評(píng)估，這些可能需要后續(xù)相關(guān)研究進(jìn)一步完善。

在CT 肺氣腫量化領(lǐng)域早期開(kāi)展的許多工作都試圖通過(guò)結(jié)合密度值或紋理的空間結(jié)構(gòu)來(lái)豐富量化方法，這些方法存在一些不足：低性能、對(duì)CT 掃描儀間變異性的結(jié)果理解不佳、物理意義模糊。但隨著AI 的不斷發(fā)展，基于AI 的肺氣腫評(píng)估和量化能以高通量的方式提供可重復(fù)性的結(jié)果，與其他方法相比，AI 算法可以減少大量時(shí)間和人工判讀的主觀性，同時(shí)能早期發(fā)現(xiàn)病變，是一種有價(jià)值的輔助診斷工具，與傳統(tǒng)的肺功能檢查聯(lián)合用于COPD 的嚴(yán)重程度評(píng)估，可以為患者早期個(gè)體化治療提供依據(jù)。

3 低劑量胸部CT 定量評(píng)估肺氣腫

目前胸部低劑量CT 掃描已被廣泛應(yīng)用于早期肺癌的篩查，有效降低了高危人群的病死率[22]。在當(dāng)前老齡化社會(huì)，COPD 已經(jīng)成為醫(yī)療負(fù)擔(dān)較大的疾病之一，其發(fā)病率升高和長(zhǎng)期隨訪使胸部CT 的使用量快速且持續(xù)增加，故減少COPD 受檢人群的輻射劑量勢(shì)在必行。近年來(lái)，尋求既能保證圖像質(zhì)量又能客觀評(píng)估和量化肺氣腫嚴(yán)重程度的方法已成為胸部低劑量CT 研究的熱點(diǎn)之一。

在常規(guī)CT 中，肺氣腫的CT 診斷閾值定為?950 HU，Cao 等[23]收集了548 例低劑量CT 評(píng)估為不同程度的肺氣腫患者，在?850 HU 到?1 000 HU 范圍內(nèi)采用不同閾值研究LAA%與肺氣腫嚴(yán)重程度和肺功能之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，在低劑量CT 上肺氣腫更合適的診斷閾值為?940 HU。

通常肺氣腫的定量分析受輻射劑量和重建技術(shù)的雙重影響。在減少劑量的情況下，標(biāo)準(zhǔn)的濾波反投影（filtered back projection，F(xiàn)BP）算法會(huì)產(chǎn)生較高的噪聲水平，并可能高估肺氣腫程度，迭代重建技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用使得降低圖像噪聲并獲得更好的圖像質(zhì)量成為可能[24]。黃曉旗等[25]使用KARL 迭代重建技術(shù)量化COPD 患者的肺氣腫指數(shù)、全肺容積及平均肺密度，結(jié)果顯示該技術(shù)可在降低噪聲、提高信噪比的同時(shí)，在一定程度上提高CT 定量測(cè)量肺氣腫指數(shù)的準(zhǔn)確性。隨著第三代雙源CT 的應(yīng)用，能譜純化技術(shù)聯(lián)合高級(jí)模型迭代重建技術(shù)已被證明可用于胸部超低劑量CT 量化評(píng)估肺氣腫，該技術(shù)能在固定管電壓為100 kV、固定管電流與時(shí)間乘積為70 mAs 的條件下，通過(guò)選擇合適的重建級(jí)別，所獲得圖像質(zhì)量的主觀評(píng)分均可達(dá)到診斷肺氣腫的標(biāo)準(zhǔn)，且與標(biāo)準(zhǔn)劑量CT 量化肺氣腫的指標(biāo)具有較高的一致性[26-27]。

除迭代重建算法外，目前基于深度學(xué)習(xí)圖像重建 （deep larning-based image reconstruction，DLIR）技術(shù)在超低劑量CT 肺氣腫定量評(píng)估中也有廣泛應(yīng)用，該技術(shù)多采用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，由低劑量圖像原始數(shù)據(jù)生成高質(zhì)量圖像[28]。Bak 等[29]利用深度學(xué)習(xí)算法將低劑量CT 圖像重建的B50f卷積核轉(zhuǎn)化為B31f 重建核，實(shí)現(xiàn)了低劑量CT 圖像從尖銳核到平滑核的轉(zhuǎn)換，從而顯著降低了不同類型肺氣腫定量的變異，可用于量化肺氣腫，并對(duì)識(shí)別肺氣腫的縱向變化具有意重要意義。Ferri 等[30]比較了FBP 迭代重建（ASIR-V 70%）以及不同強(qiáng)度的DLIR（DLIR-高強(qiáng)度、-中強(qiáng)度、-低強(qiáng)度）算法對(duì)低劑量胸部CT 定量評(píng)估肺氣腫的差異，以FBP 圖像作為參考測(cè)量肺氣腫體積，結(jié)果表明DLIR 明顯提高了超低劑量CT 圖像信噪比，DLIR-高強(qiáng)度重建所得肺氣腫體積與FBP 技術(shù)所得肺氣腫體積具有顯著相關(guān)性（r=0.999，P<0.001），可用于低劑量CT 定量評(píng)估肺氣腫。

總之，低劑量胸部CT 結(jié)合深度學(xué)習(xí)在肺氣腫定量評(píng)估中是可行的，且較常規(guī)CT 表現(xiàn)出較大優(yōu)勢(shì)。但是目前低劑量CT 結(jié)合深度學(xué)習(xí)用于臨床也存在一些不足：（1）多數(shù)研究為單中心研究，研究對(duì)象數(shù)量較少，缺乏大規(guī)模臨床驗(yàn)證；（2）研究對(duì)象以輕中度肺氣腫較多，重度以及融合破壞性肺氣腫研究對(duì)象相對(duì)較少，可能造成研究結(jié)果的偏倚；（3）部分研究中標(biāo)準(zhǔn)劑量CT 與低劑量CT 不是同時(shí)進(jìn)行的，低劑量CT 評(píng)估肺氣腫多是在隨訪肺結(jié)節(jié)時(shí)發(fā)現(xiàn)的，所以標(biāo)準(zhǔn)劑量CT 與低劑量CT 之間的時(shí)間間隔較長(zhǎng)，客觀上也對(duì)研究結(jié)果造成一定影響。

4 其他新成像技術(shù)在肺氣腫定量評(píng)估中的應(yīng)用

4.1 X 射線暗場(chǎng)成像技術(shù)

X 射線暗場(chǎng)成像于2008 年作為一種實(shí)驗(yàn)方法[31]應(yīng)用于臨床。由于X 射線為一種電磁波，具有波粒二象性，傳統(tǒng)的基于X 射線衰減成像利用了其粒子性，而X 射線暗場(chǎng)成像則利用了X 射線的波動(dòng)性。經(jīng)過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體體外研究已證實(shí)X 射線暗場(chǎng)成像用于臨床的可行性[32-34]。Urban 等[35]研究了48 例不同程度肺氣腫患者的X 射線暗場(chǎng)胸片，并與其胸部CT比較，結(jié)果顯示，肺氣腫患者X 射線暗場(chǎng)信號(hào)較低，且信號(hào)不均勻，暗場(chǎng)圖像上信號(hào)強(qiáng)度丟失的位置與CT 上顯示的肺氣腫區(qū)域有很好的一致性（AUC為0.79）。暗場(chǎng)信號(hào)強(qiáng)度系數(shù)與CT 定量肺氣腫指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，提示該技術(shù)在肺氣腫評(píng)估中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。Willer 等[36]采用隊(duì)列研究對(duì)COPD 伴肺氣腫患者進(jìn)行X 射線暗場(chǎng)成像，驗(yàn)證其量化肺氣腫的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示X 射線暗場(chǎng)成像與肺氣腫視覺(jué)評(píng)估法具有良好的一致性，對(duì)區(qū)分不同程度肺氣腫的靈敏感較高，且X 射線暗場(chǎng)胸部成像提供了肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)的微觀信息，可用于診斷COPD 伴肺氣腫患者，而該技術(shù)的等效輻射劑量約為0.035 mSv，有望成為可替代CT 的檢查方法。

4.2 MRI 超短回波時(shí)間（ultra-short echo time，UTE）成像技術(shù)

UTE 序列是目前最優(yōu)化的肺MRI 序列，該序列具有梯度回波特征，通過(guò)大幅縮短回波時(shí)間來(lái)減輕短T2*造成的快速信號(hào)損失，以此降低指數(shù)信號(hào)衰減對(duì)圖像信噪比和空間分辨率的影響。Benlala 等[37]前瞻性納入28 例COPD 患者，對(duì)照組為10 名既往無(wú)吸煙史和胸部癥狀的健康志愿者，所有被研究者均接受肺功能、胸部CT 和三維MRI UTE 成像檢查，CT 以?950 HU 為閾值量化肺氣腫低密度體積百分比，MRI 以低信號(hào)強(qiáng)度自適應(yīng)閾值為0.20 自動(dòng)量化肺氣腫體積，結(jié)果顯示二者對(duì)肺氣腫定性評(píng)分的一致性較好，且二者對(duì)肺氣腫體積的定量評(píng)估具有顯著一致性（r=0.84，P<0.01）；使用UTE 成像，觀察者內(nèi)和觀察者間的重復(fù)性較好，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)>0.99，說(shuō)明MRI 三維UTE可重復(fù)定量COPD 患者肺氣腫的體積。

4.3 光子計(jì)數(shù)探測(cè)器CT（photon-counting detector CT,PCD-CT）虛擬平掃技術(shù)

近年來(lái)，PCD-CT 技術(shù)日漸成熟，并逐漸被應(yīng)用于臨床實(shí)踐。其在胸部成像的優(yōu)勢(shì)主要是降低掃描劑量和提高圖像質(zhì)量[38]。該技術(shù)可利用光子能量信息重建出不同能量段的斷層圖像，如虛擬單能成像（virtual monochromatic image，VMI）和虛擬平掃（virtual non-contrast，VNC）成像等。Jungblut 等[39]回顧性分析連續(xù)接受胸腹部三期PCD-CT掃描的65 例患者，VNC 圖像分別從增強(qiáng)動(dòng)脈期和靜脈期后處理獲得，以真實(shí)平掃數(shù)據(jù)作為肺氣腫定量參考標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示后處理所得動(dòng)脈期、靜脈期虛擬平掃噪聲指數(shù)與真實(shí)平掃圖像間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與真實(shí)平掃相比，無(wú)論動(dòng)脈期VNC 還是靜脈期VNC 在肺氣腫量化方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明在PCD-CT 中使用VNC 圖像對(duì)肺氣腫量化是可行和準(zhǔn)確的。為進(jìn)一步減少輻射，可考慮省略為肺氣腫評(píng)估而進(jìn)行額外的平掃。雖然PCD-CT 技術(shù)具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，但其VNC 圖像在胸部成像中的應(yīng)用較少，今后仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證其客觀性和實(shí)用性。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，隨著我國(guó)人口老齡化和社會(huì)健康保障需求的不斷提高，肺氣腫定量評(píng)估在COPD、肺癌、肺間質(zhì)病變等疾病的監(jiān)測(cè)、隨訪中具有重要意義。大數(shù)據(jù)時(shí)代下，肺氣腫的定量評(píng)估逐漸由傳統(tǒng)的視覺(jué)評(píng)估向深度學(xué)習(xí)、AI以及低劑量CT 評(píng)估方向發(fā)展，同時(shí)各種新成像技術(shù)與后處理方法也不斷出現(xiàn)，相信隨著各種技術(shù)的進(jìn)步、算法的更新，對(duì)肺氣腫定量評(píng)估會(huì)更快捷、方便、輻射劑量更低，評(píng)估更客觀，在居民健康管理和疾病預(yù)后研究中具有廣泛的應(yīng)用前景。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明萬(wàn)緒明負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的撰寫(xiě)；侯艷玲負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索與分析；崔林陽(yáng)負(fù)責(zé)綜述的修改；侯紅軍負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的審閱和最終版本的修訂