李海峰，崔磊

隨著低劑量CT 在肺癌高危人群篩查中的廣泛應(yīng)用，早期肺癌檢出率明顯提高，但由于術(shù)后復(fù)發(fā)率高，肺癌仍是我國死亡率最高的惡性腫瘤[1]。近年來，隨著病理學(xué)研究的不斷進(jìn)步，除傳統(tǒng)的侵襲模式（非鱗屑樣的組織學(xué)生長模式、間質(zhì)浸潤、血管或胸膜侵犯）外，還提出了一種新的肺腺癌侵襲模式——?dú)馇徊ドⅲ╯pread through air spaces，STAS）。關(guān)于STAS 與主瘤體之間的關(guān)系、腫瘤的病理組織學(xué)類型以及不同手術(shù)方式對肺癌病人預(yù)后影響，有研究[2-4]發(fā)現(xiàn)STAS 是肺癌不良預(yù)后的獨(dú)立因素之一。對STAS 陽性病人行局部切除，切緣可能殘留腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，而采用肺葉切除取代局部切除是STAS 陽性病人的最佳手術(shù)方式[5]。因此，在術(shù)前影像學(xué)研究中準(zhǔn)確預(yù)測STAS 的能力將有助于外科醫(yī)生選擇最佳的手術(shù)方式。本文就STAS 的定義及分類、CT 的形態(tài)學(xué)和影像組學(xué)在STAS 中的應(yīng)用等研究進(jìn)展予以綜述。

1 STAS 定義及分類

2013 年Onozato 等[6]提出了“腫瘤島”一詞，指病變周圍的肺泡腔內(nèi)大量孤立的腫瘤細(xì)胞，與主瘤體間隔幾個(gè)肺泡的距離，見于肺腺癌。2015 年一項(xiàng)對411 例Ⅰ期肺腺癌的回顧性研究首次提出STAS的概念并闡述了其對肺癌預(yù)后的影響，在局部切除組中，STAS 陽性病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于陰性病人，而在肺葉切除組中STAS 與復(fù)發(fā)之間無明顯相關(guān)性[3]。同年，世界衛(wèi)生組織（WHO）提出STAS 是一種類似于內(nèi)臟胸膜和血管侵襲的肺腺癌新的浸潤方式，定義為微乳頭簇、實(shí)性瘤巢或單個(gè)腫瘤細(xì)胞在主瘤體邊緣以外肺實(shí)質(zhì)的肺泡腔中擴(kuò)散[7]。

雖然WHO 提出了STAS 定義，但對STAS 的分類標(biāo)準(zhǔn)還存在爭議。目前，基于病理形態(tài)學(xué)特征是STAS 最常見的亞型分組方法，分為以下3 型：（1）微乳頭結(jié)構(gòu)，肺泡腔由沒有纖維血管軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)填充，或偶爾在肺泡腔內(nèi)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；（2）實(shí)性瘤巢或腫瘤島，肺泡腔由實(shí)體腫瘤細(xì)胞填充；（3）單個(gè)細(xì)胞型，肺泡腔內(nèi)散在的單個(gè)腫瘤細(xì)胞。2015 年Warth 等[8]以細(xì)胞簇（＞5 個(gè)腫瘤細(xì)胞）與主瘤體的距離分為局限型和廣泛型，局限型是指細(xì)胞簇距離主瘤體≤3 個(gè)肺泡腔，廣泛型是指＞3 個(gè)肺泡腔。而2017年的一項(xiàng)研究[9]首次對STAS 進(jìn)行半定量評估，將STAS 分為無、低STAS(1～4 組微乳頭狀或?qū)嵭粤龀?和高STAS（≥5 個(gè)單細(xì)胞或?qū)嵭粤龀玻?，并?bào)告STAS 數(shù)量增加與更高的組織病理學(xué)分級（實(shí)體為主的浸潤性腺癌）、淋巴浸潤、胸膜和血管浸潤以及更大的腫瘤大小相關(guān)。

2 影像學(xué)在肺癌STAS 中的應(yīng)用

目前STAS 主要通過術(shù)后病理診斷，而術(shù)中冰凍切片診斷敏感度（50%）較低[10]。因此在術(shù)前影像學(xué)檢查中準(zhǔn)確預(yù)測STAS 將有助于優(yōu)化治療方案。

2.1 CT 形態(tài)學(xué) CT 是肺癌篩查最佳的影像學(xué)方法，尤其是高分辨薄層CT 不僅能顯示早期肺癌內(nèi)部特征，而且能夠觀察腫瘤邊緣情況，如毛刺、切跡、血管聚集等，從而建立CT 形態(tài)學(xué)特征與STAS之間的相關(guān)性。

2.1.1 腫瘤大小與STAS 的關(guān)系 Toyokawa 等[11]對327 例肺腺癌切除病人進(jìn)行研究，其中STAS 陽性191 例，單變量分析表明腫瘤直徑越大，STAS 陽性率越高。Margerie-Mellon 等[12]和吳等[13]研究均顯示STAS 陽性者的腫瘤長徑顯著大于STAS 陰性者，吳等[13]還發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑每增1 mm，STAS 陽性的風(fēng)險(xiǎn)增加4.1%。然而，Yin 等[14]的Meta 分析研究表明，即使純磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）的直徑＞2.0 cm，也不太可能出現(xiàn)STAS，因此腫瘤直徑不能作為STAS 的預(yù)測因子。同時(shí)，Kim 等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，STAS 陽性和STAS 陰性腫瘤的最大病變直徑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，單純依據(jù)腫瘤大小預(yù)測STAS 尚存爭論，特別是純GGO，提示腫瘤大小結(jié)合密度預(yù)測STAS 可能具有重要價(jià)值。

2.1.2 腫瘤密度與STAS 的關(guān)系 肺癌早期多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影，按密度可以分為實(shí)性和亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)，亞實(shí)性結(jié)節(jié)又可以分為部分實(shí)性（混雜密度GGO）和非實(shí)性（純GGO）。所有純GGO 病變中均未發(fā)現(xiàn)STAS，隨著GGO 中實(shí)性成分的增加，STAS 的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高。在一項(xiàng)對203 例亞實(shí)性結(jié)節(jié)的研究中，STAS 陽性結(jié)節(jié)的實(shí)性病變直徑占總平均直徑的比例顯著大于STAS 陰性結(jié)節(jié)，實(shí)性病變最大徑是STAS 陽性的重要危險(xiǎn)因素[12]。Kim 等[15]通過多變量logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，在92 例STAS 陽性病人中，STAS 陽性的腫瘤表現(xiàn)為實(shí)性病變（77.2%）或部分實(shí)性病變（22.8%），實(shí)性病變發(fā)生STAS 的概率是部分實(shí)性病變的3 倍；結(jié)節(jié)的實(shí)性成分百分比[percentage of the solid component，PSC；PSC=（腫瘤實(shí)性成分最大直徑/腫瘤最大直徑）×100%]是STAS的獨(dú)立預(yù)測因子，優(yōu)勢比（OR）為1.06，即每增加20%的PSC，STAS 的可能性增加3.2 倍，PSC 取臨界值90%，STAS 診斷敏感度為89.2%，特異度為60.3%。最近的一項(xiàng)納入339 例肺腺癌切除病人的回顧性研究[16]顯示，使用訓(xùn)練組創(chuàng)建了基于腫瘤內(nèi)實(shí)性成分直徑與腫瘤最大徑比值的預(yù)測模型，取得了良好的預(yù)測性能，在測試組中的曲線下面積（AUC）為0.70。上述研究表明腫瘤的PSC 越高，STAS 的風(fēng)險(xiǎn)越高，純GGO 幾乎不會發(fā)生STAS。

2.1.3 腫瘤邊緣特征與STAS 的關(guān)系 腫瘤邊緣特征包括邊緣毛刺、周圍GGO、分葉、切跡、血管聚集、衛(wèi)星灶、磨玻璃帶征象、腫瘤-肺界面不清和胸膜凹陷等。Qi 等[17]研究表明，腫瘤邊緣特征（包括毛刺、衛(wèi)星灶、磨玻璃帶征象和腫瘤-肺界面不清）可以預(yù)測肺腺癌的STAS。其中，磨玻璃帶征是該研究中首次提出的顯示STAS 的CT 特征，定義為CT 發(fā)現(xiàn)的帶狀磨玻璃樣影，邊緣模糊，從結(jié)節(jié)邊緣發(fā)出并延伸至鄰近肺，是預(yù)測STAS 的潛在征象，該征象可能由腫瘤周圍肺實(shí)質(zhì)的阻塞或末端細(xì)支氣管的阻塞引起。Toyokawa 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在多變量分析中，切跡的存在（OR，1.93；P=0.01）和周圍GGO 缺失（OR，0.37；P<0.01）與STAS 現(xiàn)象顯著相關(guān)。另有研究[13]發(fā)現(xiàn)，胸膜凹陷征陽性病例的STAS 風(fēng)險(xiǎn)是胸膜凹陷征陰性病例的12.048 倍。此外，STAS 還與支氣管空氣征、分葉征、毛刺征和中央低衰減等CT 征象具有相關(guān)性[11,13]。

總之，具有惡性傾向的肺癌結(jié)節(jié)影像學(xué)特征，例如混雜密度磨玻璃結(jié)節(jié)、磨玻璃帶征、腫瘤邊緣切跡、血管聚集、毛刺征、胸膜凹陷等，與STAS 密切相關(guān)。

2.2 CT 影像組學(xué) 盡管術(shù)前CT 形態(tài)學(xué)特征對STAS 進(jìn)行預(yù)測具有一定價(jià)值，但影像學(xué)有自身的局限性，例如CT 掃描參數(shù)、影像層厚的不同以及閱片者水平的高低都影響著影像結(jié)果的解讀。隨著計(jì)算機(jī)軟硬件的發(fā)展，影像組學(xué)在臨床實(shí)踐中發(fā)揮越來越重要的作用，它可以從醫(yī)學(xué)影像中進(jìn)行高通量提取和分析大量定量影像特征。影像組學(xué)在肺癌STAS 中的應(yīng)用主要是通過提取腫瘤和腫瘤周圍的影像組學(xué)特征進(jìn)行影像分析，用于術(shù)前預(yù)測STAS。

2.2.1 腫瘤影像組學(xué)特征對STAS 的預(yù)測 Jiang等[18]創(chuàng)建了一個(gè)混合隨機(jī)森林模型，包括病人年齡和肺癌結(jié)節(jié)12 個(gè)影像組學(xué)特征，其中一階特征中值和最大值用于描述影像中體素強(qiáng)度的分布，研究顯示，STAS 陽性腫瘤比STAS 陰性腫瘤的中值、最大值要大。因此，可以推斷STAS 陽性腫瘤實(shí)性成分更高，與CT 形態(tài)學(xué)上腫瘤密度與STAS 的研究結(jié)果一致。Chen 等[19]使用樸素貝葉斯算法建立了基于5種影像組學(xué)特征的預(yù)測模型，其中訓(xùn)練組233 例的AUC 為0.63，驗(yàn)證組112 例的AUC 為0.69。以上研究CT 影像大部分都來源于單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，因此在臨床實(shí)踐中具有一定局限性，缺乏泛化能力。因此，Bassi 等[20]從不同醫(yī)療中心的不同掃描設(shè)備獲得CT影像，然后對不同數(shù)據(jù)的影像進(jìn)行歸一化處理，在建立預(yù)測模型時(shí)，只考慮了穩(wěn)定性最高的5 個(gè)特征，結(jié)果顯示影像組學(xué)預(yù)測值在內(nèi)部驗(yàn)證后的準(zhǔn)確度為0.66±0.02，外部驗(yàn)證后的準(zhǔn)確度為0.68（敏感度77.4%；特異度52.6%）。從以上研究結(jié)果可以看出，從腫瘤本身提取的影像組學(xué)特征預(yù)測效能并不算高。

2.2.2 腫瘤周圍影像組學(xué)特征對STAS 的預(yù)測 在病理上STAS 存在于腫瘤的邊緣，因此有研究者推測CT 影像上腫瘤邊緣的影像組學(xué)特征對預(yù)測STAS 有重要的價(jià)值。Zhuo 等[21]選擇了肺結(jié)節(jié)外5、10、15 mm 的間隔來提取影像組學(xué)特征構(gòu)建列線圖，但與包括實(shí)體部分最大直徑和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床模型相比，STAS 的預(yù)測性能并沒有顯著改善。這可能是由于影像組學(xué)特征是從腫瘤輪廓外的興趣區(qū)（ROI）獲得的，由于CT 分辨力的限制，并不能真正代表與STAS 相關(guān)的腫瘤邊緣特征。因此，Takehana 等[16]用1 mm 薄層CT 影像進(jìn)行影像組學(xué)分析，以腫瘤表面向內(nèi)5 mm、向外5 mm 的環(huán)形區(qū)域?yàn)镽OI，建立瘤周影像組學(xué)預(yù)測模型，在測試組中的AUC 為0.76，瘤周影像組學(xué)模型的預(yù)測性能明顯高于實(shí)性部分直徑與腫瘤最大徑比值模型（AUC為0.70）。此外，有研究者[22]創(chuàng)建了腫瘤影像組學(xué)特征模型、瘤周影像組學(xué)特征模型（腫瘤邊緣外5、10、15 及20 mm）和總影像組學(xué)特征模型（腫瘤影像組學(xué)特征和瘤周15 mm 區(qū)域的影像組學(xué)特征聯(lián)合構(gòu)建），其中瘤周15 mm 區(qū)域的瘤周影像組學(xué)模型具有最好的預(yù)測效能，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中AUC 分別為0.845 和0.831；同時(shí)，經(jīng)逐步多因素logistics回歸后構(gòu)建總影像組學(xué)特征模型，其預(yù)測STAS 的AUC 值在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中分別為0.854 和0.870，研究表明基于腫瘤周圍區(qū)域CT 影像組學(xué)建立的模型在術(shù)前預(yù)測STAS 具有良好效能。

3 小結(jié)及展望

腫瘤形態(tài)學(xué)及腫瘤影像組學(xué)特征預(yù)測STAS 具有一定價(jià)值。但目前研究仍存在一些不足：（1）以上研究大部分是單中心回顧性研究，樣本量小，結(jié)果可能存在一定偏倚。未來需要大型前瞻性的多中心合作以進(jìn)一步驗(yàn)證模型的效能。（2）CT 形態(tài)學(xué)特征的評估存在一定主觀性，易導(dǎo)致結(jié)果偏差?？赏ㄟ^2位醫(yī)師雙盲閱片及間隔3 個(gè)月以上的洗脫期再次閱片，結(jié)果不一致時(shí)尋求上級醫(yī)師協(xié)商確定，以此來降低主觀性差異。（3）影像組學(xué)可解釋性差、重復(fù)性低。可通過對病灶三維空間勾畫，提取更多的組學(xué)特征以建立重復(fù)性更好的深度學(xué)習(xí)模型。同時(shí)，STAS 作為一種新的浸潤模式，在具體發(fā)生機(jī)制上仍存在爭議，尚不明確是由手術(shù)或病理組織切片處理過程中人為造成，還是自然生物因素形成[23-24]。

總之，隨著研究的深入以及人工智能的不斷發(fā)展和多學(xué)科間的合作，通過整合新技術(shù)、新理論，構(gòu)建高效的、泛化性強(qiáng)的疾病診療AI 系統(tǒng)，有望實(shí)現(xiàn)疾病精準(zhǔn)診療評估[25]。例如深度學(xué)習(xí)和PET/CT在STAS 中的廣泛應(yīng)用[26]，將有利于提高預(yù)測STAS 的準(zhǔn)確性。