深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合MRI 在前列腺癌中的應(yīng)用

吳翰昌，邊云，邵成偉

前列腺癌是男性最常見的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤。有文獻(xiàn)[1]報(bào)道，2023 年全球前列腺癌的預(yù)期發(fā)病率將居第1 位，死亡率居第2 位。盡管亞洲的前列腺癌發(fā)病率顯著低于歐美國家，但發(fā)病趨勢正逐漸接近發(fā)達(dá)國家[2]。多參數(shù)MRI（multiparametric MRI,mpMRI）目前是前列腺癌診斷中應(yīng)用最廣泛的影像學(xué)方法，但其僅限于識別惡性程度較高的臨床顯著前列腺癌（clinically significant prostate cancer，csPCa），難以發(fā)現(xiàn)非臨床顯著前列腺癌（non-clinically significant prostate cancer，ncsPCa），而且在診斷csPCa時常常會忽視其子病灶[3]，也難以對前列腺癌的惡性程度有效分級。傳統(tǒng)的影像分析方法在前列腺癌的精準(zhǔn)治療上遇到了瓶頸問題，而近年來人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)迅猛發(fā)展，有諸多研究對這些問題進(jìn)行了探索[4-5]。

深度學(xué)習(xí)是AI 領(lǐng)域的一個重要分支，其最主要的研究方法是利用計(jì)算機(jī)模擬人腦數(shù)十億個神經(jīng)元，通過函數(shù)代替神經(jīng)元構(gòu)建人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，自動對輸入數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，總結(jié)數(shù)據(jù)的高維特征和規(guī)律。在現(xiàn)實(shí)生活中，以神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為代表的深度學(xué)習(xí)技術(shù)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于人臉識別、自動駕駛等領(lǐng)域。在訓(xùn)練一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過程中，需要將同一個訓(xùn)練集樣本的輸入、輸出模式反復(fù)作用于模型，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠按照一定的規(guī)則自動調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和連接強(qiáng)度，使最終輸出值滿足要求，隨后在進(jìn)一步的訓(xùn)練集中不斷迭代升級，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)最核心的特征就是“學(xué)習(xí)”，數(shù)據(jù)量越大，識別效果越好。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的探索中，影像科的海量圖像數(shù)據(jù)正好契合了深度學(xué)習(xí)技術(shù)的使用場景。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network,CNN）是深度學(xué)習(xí)中最具代表性的一類模型，先后誕生了AlexNet、GoogLeNet、ResNet、DeepLab 等諸多不同結(jié)構(gòu)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，與此相似的還有以U-net 為代表的全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，都在醫(yī)學(xué)影像的應(yīng)用中逐步迭代，逐步進(jìn)入臨床實(shí)踐。目前，深度學(xué)習(xí)技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，在前列腺的研究中有較多的成果，但也存在諸多局限，本文就目前該技術(shù)在前列腺癌中的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 前列腺影像的自動分割

由于前列腺的體積小，其病灶和分區(qū)關(guān)系密切，故準(zhǔn)確自動器官分割對于臨床研究具有重要價值。臨床上經(jīng)常需要根據(jù)前列腺的體積、分區(qū)和病灶位置制定放療計(jì)劃，同時靶向活檢穿刺等也需要明確、清晰的前列腺病灶分割。單純手動操作費(fèi)時、費(fèi)力且一致性較差[6-7]，如果AI 技術(shù)能自動化地幫助醫(yī)生處理圖像，將極大地減少臨床工作量。

Zhu 等[8]共納入163 例前列腺穿刺病人的T2WI及擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）影像數(shù)據(jù)，建立了級聯(lián)Unet 模型，訓(xùn)練2 個模型分別識別前列腺全腺體和外周帶，再將兩者識別結(jié)果綜合分析獲得最終的外周帶分區(qū)，對前列腺全腺體輪廓識別的Dice 相似系數(shù)(dice similarity coefficient, DSC)達(dá)到92.7%，外周帶DSC 為79.3%。Cuocolo 等[9]在U-net 的基礎(chǔ)上，還比較了高效神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（efficient neural network,ENet）以及高效殘差分解卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（efficient residual factorized ConvNet,ERFNet）這兩種語義分割網(wǎng)絡(luò)的性能，利用開源數(shù)據(jù)集ProstateX[10]建立模型，輸入T2WI 識別前列腺全腺體和移行帶，并將兩者之差判定為外周帶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ENet 模型效果最好，實(shí)現(xiàn)分割整個前列腺腺體的DSC 為91%，移行帶為87%，外周帶為71%。Bardis 等[11]對242 例前列腺癌病人的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，建立3 個U-net 模型分別用于前列腺的初步定位，識別前列腺的全腺體、移行帶和外周帶，結(jié)果顯示識別全腺體DSC 為94%，移行帶91.4%，外周帶77.6%。

2 前列腺癌病灶的檢測

歐洲泌尿放射學(xué)會依據(jù)mpMRI 制定的結(jié)構(gòu)化前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（prostate imaging reporting and data system version, PI-RADS) v2.1 版評分細(xì)則是目前公認(rèn)的評估csPCa 的最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)[12]，其診斷敏感度、特異度可以達(dá)到87%、74%[13]。但診斷可靠性依賴腫瘤的大小和惡性程度，尤其是對于ncsPCa 診斷效能極其有限[14-15]，因此前列腺穿刺活檢術(shù)仍然是診斷所必須的流程。但在諸多大樣本研究中，前列腺活檢的陽性檢出率均不超過50%[16-17]，有近50%的病人接受了不必要的有創(chuàng)檢查，因此臨床上急需一種無創(chuàng)的工具進(jìn)一步優(yōu)化診斷流程。如果深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合MRI 能夠建立模型自動檢測病灶，既可以避免不必要的有創(chuàng)操作，也可以為靶向穿刺提供依據(jù)，提高陽性率的同時大幅度減少有創(chuàng)操作帶來的術(shù)后并發(fā)癥。

Schelb 等[18]納 入312 例 病 人T2WI、DWI 訓(xùn) 練U-net 模型，能識別腫瘤并生成概率圖，在計(jì)算前列腺癌的概率≥0.33 時，檢測全部病灶的敏感度、特異度分別為45%、79%，與PI-RADS≥4 分評估效能相仿（55%、80%）。Sanford 等[19]利用ResNet50 在687例病人中建立5 分制分類器模型，輸入T2WI、DWI、表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）、動態(tài)增強(qiáng)（dynamic contrast enhanced，DCE）的數(shù)據(jù)，該模型基于醫(yī)生標(biāo)注預(yù)測PI-RADS 評分，與PI-RADS 評分的一致性為58%；模型評價為5 分時與PI-RADS 評分的一致性為80%，但陽性預(yù)測值（92%）高于PI-RADS 評分（89%）。然而，該模型依賴醫(yī)生的手動勾畫，缺乏自動檢測病灶的能力。

在此基礎(chǔ)上，Mehralivand 等[20]創(chuàng)新性設(shè)計(jì)了一個3D U-net 和3D ResNet34 結(jié)合的級聯(lián)模型，納入1 390 例病人，能夠以T2WI、DWI 為輸入組，同時實(shí)現(xiàn)自動檢測病灶并對病灶進(jìn)行分類2 個步驟。模型評分與醫(yī)生的總體一致性為30.8%，在分類為5 分時一致性能夠達(dá)到52.5%，模型與醫(yī)生一致評估病灶為陽性時，陽性預(yù)測值可以達(dá)到82.3%。盡管缺少全部的病理驗(yàn)證，且模型評分與醫(yī)生評分之間的一致性較差，但該研究結(jié)合2 種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立了連貫的病灶檢測并分類的模型，更符合真實(shí)世界臨床應(yīng)用。而且三維神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能從二維圖像中提取三維特征，更好地分析病變的整體空間結(jié)構(gòu)。Arif 等[21]在符合主動監(jiān)測條件的292 例ncsPCa 病人中，建立3DCNN 模型，輸入T2WI、ADC、DWI 數(shù)據(jù)識別csPCa。該模型可以識別體積最小為0.03 cm3的病灶，并且在體積＞0.5 cm3的病灶時，其敏感度、特異度、受試者操作特征曲線下面積（AUC）分別為94%、74%、0.89。盡管該研究納入病人存在選擇偏倚，缺乏高級別前列腺癌數(shù)據(jù)支持，但仍表現(xiàn)出良好的檢測效能。

在利用深度學(xué)習(xí)方法結(jié)合mpMRI 建立前列腺癌病灶檢測模型的過程中，由于方法學(xué)、金標(biāo)準(zhǔn)和病人群體的差異，直接比較已發(fā)表的模型之間的效能是困難的；而開源數(shù)據(jù)集ProstateX 包含了詳盡的病人基線信息及完備的病理資料，包括DCE 序列容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans），可以支持多種研究之間進(jìn)行比較。同樣是基于ProstateX，Aldoj 等[22]利用3D-CNN建模發(fā)現(xiàn)以ADC+DWI+Ktrans的組合可以達(dá)到最高診斷效能（AUC 值0.897）；而Pellicer-Valero 等[23]建立的3D Retina U-Net 模型則顯示T2WI+ADC+DWI+Ktrans的輸入組合最佳，實(shí)現(xiàn)在測試集中識別全部病灶的敏感度、特異度、AUC 分別為94.1%、78.8%、0.898。這些研究也提示，深度學(xué)習(xí)構(gòu)建的模型可能超越傳統(tǒng)的診斷思維，能更加有效地結(jié)合不同序列中的信息做出綜合診斷，而具體哪些序列的數(shù)據(jù)和算法結(jié)合是最有效的，還需要更多的探索。深度學(xué)習(xí)技術(shù)不斷推出新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其部分模型對于病灶檢測的準(zhǔn)確度，尤其對csPCa 的評估，甚至能超過PI-RADS 的評估效能。目前對這些模型的穩(wěn)定性和普適性還缺乏驗(yàn)證，但前景值得期待。

3 前列腺癌Gleason 分級評估

Gleason 評分能直觀地評價前列腺癌的惡性程度，是評估病人預(yù)后和指導(dǎo)治療方案的決定性因素。2014 年國際泌尿病理協(xié)會結(jié)合病理和預(yù)后提出了新的Gleason 分級分組系統(tǒng)(Grade Groups,GG），用1—5 組定義前列腺癌的惡性程度。GG=1 組的病灶對應(yīng)ncsPCa；GG≥2 組的病灶則對應(yīng)csPCa。分組越高，惡性程度越高。目前前列腺穿刺活檢仍是GG 評估的唯一方式，但活檢為有創(chuàng)性且存在難以避免的選擇偏倚，與前列腺全切術(shù)后病理一致性也僅為54%[24]。而影像學(xué)可無創(chuàng)地對器官做出全面評估，并且一些研究也通過分析病理影像特征、前瞻性隊(duì)列研究等方法證明了mpMRI 與Gleason 評分的相關(guān)性[25-27]，但還不能成為預(yù)測Gleason 評分的方法。深度學(xué)習(xí)技術(shù)能夠結(jié)合MRI 多個序列并挖掘影像的高維特征，在建立預(yù)測模型方面有明顯優(yōu)勢，為預(yù)測基于mpMRI 的Gleason 評分提供了新思路。

Khosravi 等[28]開發(fā)了基于GoogLeNet 的模型，研究顯示鑒別GG=1 組和GG≥2 組的病灶A(yù)UC 為0.78，區(qū)分GG≥4 組和GG=1 組病灶的AUC 為0.86。Aldoj 等[22]基于多通道3D CNN 進(jìn)行分析，利用開源數(shù)據(jù)集ProstateX 建立前列腺癌的分類器，研究顯示區(qū)分GG≥2 組和GG=1 組的病灶的敏感度、特異度、AUC 分別為81.9%、86.1%、0.897。

單獨(dú)的前列腺癌GG 分組在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中是一個分類任務(wù)，但需要匹配檢測病灶的功能，才可以實(shí)現(xiàn)自動評估。Duran 等[29]以U-net 為骨架提出了ProstAttention-Net，實(shí)現(xiàn)端到端的前列腺分割、病灶檢測及GG 分組評估，在公開數(shù)據(jù)集ProstateX-2 實(shí)現(xiàn)對GG 分組的Kappa 一致性評分為0.418。Cao 等[30]提出一個以DeepLab-ResNeT101 為骨架的Focal-Net，依據(jù)417 例病人的前列腺切除術(shù)后病理及T2WI、DWI 數(shù)據(jù)建模，該模型同樣能夠?qū)崿F(xiàn)自動檢測病灶并生成GG 分組1—5 組的概率圖，鑒別GG≥2 組和GG=1 組的病灶A(yù)UC 值為0.81，GG≤2組和GG≥3 組的AUC 值0.79，但對GG＞3 組病灶的鑒別效能欠佳。另外，Pellicer-Valero 等[23]提出的3D Retina U-Net 模型，能夠?qū)崿F(xiàn)在病灶檢測的基礎(chǔ)上同時對病灶予以GG 分組，這將是未來研究的主要趨勢。然而，GG 分組在活檢取材和評估過程中具有隨機(jī)性和主觀性，而前列腺癌又有多灶性的特點(diǎn)，對于如何獲得更準(zhǔn)確的病理結(jié)果并與影像相對應(yīng)，值得進(jìn)一步研究。

4 前列腺癌預(yù)后預(yù)測及療效評估

深度學(xué)習(xí)技術(shù)在諸多腫瘤領(lǐng)域都已用于術(shù)后療效評估、預(yù)后預(yù)測、治療方案選擇等，在前列腺癌的治療中結(jié)合MRI 研究也是一個新的熱點(diǎn)。

根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy,RP）是局限性前列腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，但手術(shù)后10 年內(nèi)約有27%的病人會發(fā)生生化復(fù)發(fā)（biochemical recurrence,BCR）[31]。BCR 預(yù)示著術(shù)前可能有潛在的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞未能發(fā)現(xiàn)，對于這部分病人及早進(jìn)行干預(yù)對其總體生存期至關(guān)重要。Zhong 等[32]研究91 例RP 術(shù)后病人（29 例發(fā)生BCR），利用Inception-ResNet-v2 輸入T1WI、T2WI、DWI 序列的組合，提取了1 536 個影像組學(xué)特征和45 個組學(xué)標(biāo)簽，模型在測試集中預(yù)測BCR 發(fā)生的準(zhǔn)確度為50.0%，預(yù)測BCR 未發(fā)生的準(zhǔn)確度為86.1%，測試集的總體分類準(zhǔn)確度為74.1%。Yan 等[33]納入485 例RP 術(shù)后的病人，基于T2WI 提取并最終選擇了155 個影像組學(xué)特征，用深度學(xué)習(xí)生存分析構(gòu)建預(yù)測BCR 的模型，可實(shí)現(xiàn)預(yù)測無BCR 生存期的一致性指數(shù)為0.802，在預(yù)測BCR 3 年、5 年發(fā)生率中，AUC 值分別為0.84、0.83。在與其他傳統(tǒng)預(yù)測方法的比較中，該模型可以顯著降低假陽性率，使近1/3 的病人避免過度治療。

利用深度學(xué)習(xí)方法對腫瘤的治療反應(yīng)進(jìn)行建模預(yù)測，常見于各種腫瘤的研究。內(nèi)分泌聯(lián)合根治性放療治療局限性前列腺癌的療效與RP 的結(jié)果相似[34]。也有一些研究者[35-36]基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對放療反應(yīng)進(jìn)行評估，但還未結(jié)合深度學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究。如果深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合MRI 產(chǎn)生的智能影像能對前列腺癌的治療反應(yīng)做出評估以及預(yù)后預(yù)測，對制定個性化治療方案意義重大。

5 小結(jié)與展望

mpMRI 診斷前列腺癌的優(yōu)勢明顯，PI-RADS 評分系統(tǒng)診斷效能穩(wěn)定，但在臨床應(yīng)用中仍存在一些局限，用傳統(tǒng)方法難以解決。深度學(xué)習(xí)技術(shù)在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域應(yīng)用極其廣泛，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在不斷迭代優(yōu)化中，基于各種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的模型也可以通過輸入數(shù)據(jù)不斷學(xué)習(xí)，識別圖像的準(zhǔn)確率可以持續(xù)提升。目前，深度學(xué)習(xí)結(jié)合MRI 的研究已經(jīng)深入到前列腺癌診治中的各個步驟，尤其是不考慮條件、費(fèi)用的前提下，mpMRI 也是極佳的前列腺篩查工具[37]。如果AI 診斷技術(shù)逐步成熟，能夠在工作中輔助醫(yī)生批量處理圖像，在精確診斷的同時大幅度地減少醫(yī)生的工作量，將會大幅度優(yōu)化影像醫(yī)學(xué)的應(yīng)用。但目前的研究還存在諸多挑戰(zhàn)，包括影像結(jié)果缺乏病理金標(biāo)準(zhǔn)的對照，如何在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中處理多序列數(shù)據(jù)的問題，多中心、多種掃描設(shè)備、掃描協(xié)議造成的數(shù)據(jù)多樣性等問題，也導(dǎo)致多數(shù)研究的結(jié)果穩(wěn)定性、普適性欠佳。而且大部分基于深度學(xué)習(xí)建立的模型，需要醫(yī)生手動勾畫興趣區(qū)，這個過程耗時耗力，也限制其進(jìn)一步臨床應(yīng)用。在今后的研究中，隨著深度學(xué)習(xí)算法和MR 技術(shù)的進(jìn)步，可為前列腺癌的進(jìn)一步研究提供更多可能。