清氣化痰丸聯(lián)合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床研究

屈建峰，田園，趙智儒，馬秀霞，劉占諾

1.北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院 呼吸科，北京 100010

2.北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院 消化科，北京 100010

3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 艾滋病臨床研究中心，河南 鄭州 450000

4.濮陽縣人民醫(yī)院 內(nèi)二科，河南 濮陽 457161

慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）是在我國≥40 歲以上人群中發(fā)病率達13.7%的常見異質(zhì)性肺部病變，其急性加重期作為疾病進展和死亡的主要誘因，患者每年發(fā)生0.5～3.5 次[1]。該急性臨床事件可由氣道損傷、感染、污染等因素引發(fā)，從而導(dǎo)致氣道和全身炎癥反應(yīng)增加，可表現(xiàn)為氣促加重并伴有咳嗽加劇、喘息、痰量增加及濃度改變等，并引起肺功能迅速下降，與患者健康狀況密切相關(guān)。因此如何提高慢阻肺急性加重期治療效果，以盡量減少急性加重次數(shù)及其造成的不良影響，是臨床上研究的重要課題。支氣管舒張劑[包括β2 受體激動劑（ABA）、抗膽堿能藥物等]結(jié)合吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）是目前慢阻肺急性加重期的主要治療措施，此外中醫(yī)藥對本病的治療價值日益受到重視，在改善患者預(yù)后及減輕藥物不良反應(yīng)方面具有一定優(yōu)勢[2]。沙美特羅替卡松是長效ABA（LABA）與ICS組成的復(fù)方制劑，兼有擴張支氣管和抗炎的雙重作用，是慢阻肺急性加重期的常用藥物[3]。清氣化痰丸為中成藥祛痰劑，有清肺瀉火、止咳化痰之效，適用于痰熱壅肺引起的肺熱咳嗽、痰多黃稠等癥[4]。故而本研究將清氣化痰丸與沙美特羅替卡松聯(lián)用治療慢阻肺急性加重期，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年4 月—2022 年4 月北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院收治的86 例慢阻肺急性加重期患者，其中男53 例，女33 例；年齡60～85 歲，平均（71.88±6.56）歲；病情程度：輕度19 例，中度67 例；慢阻肺病程5～20 年，平均（11.36±3.47）年。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》中制定的慢阻肺急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠患者急性起病的臨床過程，即患者呼吸困難、咳嗽、咳痰等主訴癥狀突然惡化超出日常變異，自行調(diào)整用藥不能改善，且通過臨床和/或?qū)嶒炇覚z查能排除肺內(nèi)外合并癥、慢阻肺并發(fā)癥等其他可引起上述癥狀加重的疾病[5]。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《國際中醫(yī)臨床實踐指南 慢性阻塞性肺疾病》擬定慢阻肺急性加重期痰熱壅肺證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：即（1）咳嗽或喘息氣急；（2）痰多色黃或白黏，咯痰不爽；（3）大便干結(jié)；（4）口渴喜冷飲或發(fā)熱；（5）舌質(zhì)紅、苔黃或黃膩，或脈滑數(shù)或脈數(shù)。具備（1）、（2）項加（3）、（4）、（5）中2 項即可診斷[6]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足慢阻肺急性加重期診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為痰熱壅肺證；（2）無其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病史；（3）自愿簽訂知情同意書；（4）依從性好，能配合相關(guān)檢查與治療；（5）年齡60～85 歲；（6）近1 個月無口服激素、中醫(yī)藥等相關(guān)治療史；（7）無沙美特羅替卡松使用禁忌證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢阻肺穩(wěn)定期；（2）存在重要臟器功能嚴(yán)重異常；（3）伴有急性呼吸衰竭等病情危重情況；（4）合并其他呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缰夤軘U張、肺間質(zhì)纖維化、氣胸等）；（5）存在惡性腫瘤或精神疾?。唬?）對清氣化痰丸中任何成分過敏。

1.2 藥物

清氣化痰丸由江西民濟藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格6 g/袋，產(chǎn)品批號2012157、2 110095；沙美特羅替卡松粉吸入劑由法國Glaxo Wellcome Production生產(chǎn)，規(guī)格50 μg/250 μg，產(chǎn)品批號202102005。

1.3 分組和治療方法

按隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各43 例。其中對照組男28 例，女15 例；年齡60～83 歲，平均（71.35±6.17）歲；病情程度：輕度9 例，中度34 例；慢阻肺病程5～20 年，平均（11.05±3.28）年。治療組男25 例，女18 例；年齡61～85 歲，平均（72.21±6.32）歲；病情程度：輕度10 例，中度33 例；慢阻肺病程5～20 年，平均（11.72±3.81）年。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

所有患者均采取常規(guī)抗感染、化痰、解痙平喘、生活調(diào)攝、必要時氧療、維持液體和電解質(zhì)平衡等相同的基礎(chǔ)治療。對照組吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑，1 吸/次，2 次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上口服清氣化痰丸，6 g/次，2 次/d。兩組療程均為14 d。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

以治療后呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)（呼吸困難、咳嗽、咳痰、肺部哮鳴音）與急性發(fā)作前水平的差異情況作為判定依據(jù)。臨床控制：與急性發(fā)作前水平相當(dāng)；減輕：有所好轉(zhuǎn)但未及發(fā)作前水平。無效：1 個月內(nèi)仍未及發(fā)作前水平。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)緩解時間 記錄患者呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)（呼吸困難、咳嗽、咳痰、肺部哮鳴音）的緩解時間。

1.5.2慢阻肺晨間癥狀量表（COPD-MSD）涵蓋呼吸困難、夜間氣喘、胸部癥狀、睡眠、咳嗽等方面共19 個條目，分為“今天早晨”的癥狀（17 個條目）和“昨晚睡覺后”的癥狀（2 個條目），除呼吸困難的各條目均計0～6 分外，其余各項均計0～5 分，量表總分（0～101 分）越高則晨間癥狀越嚴(yán)重[8]。

1.5.3血氣指標(biāo) 使用GEM3500型血氣分析儀（美國WERFEN 公司）測定患者治療前后動脈血二氧化碳分壓（pCO2）、動脈血氧分壓（pO2）變化。

1.5.4肺功能指標(biāo) 運用Pony FX 型肺功能儀（意大利COSMED 公司）檢查并記錄患者治療前后肺功能指標(biāo)[第1 秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）、FEV1 占預(yù)計值百分比（FEV1%pred）]變化。

1.5.5血生化指標(biāo)和呼出氣一氧化氮（FeNO）治療前后選用BC-7500CS 型血液細胞分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療）對患者行血生化檢查，主要觀察與記錄C反應(yīng)蛋白（CRP）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、嗜酸性粒細胞（EOS）計數(shù)變化。使用瑞典NIOX 呼出一氧化氮測定系統(tǒng)檢測患者治療前后呼出氣一氧化氮（FeNO）水平變化，呼氣流速為50 mL/s，呼出時間為10 s。

1.5.6血清學(xué)指標(biāo) 治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，分離血清（3 000 r/min，15 min，離心半徑13.5 cm），以ST-380 型酶標(biāo)儀（上海科華生物）并按試劑盒（酶聯(lián)免疫法，均購自上海仁捷生物）說明書要求檢測血清趨化因子配體18（CCL18）水平。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)，計量資料、計數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是95.35%，較之對照組的81.40%顯著提高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)緩解時間比較

治療后，治療組呼吸困難、咳嗽、咳痰、肺部哮鳴音緩解時間均較對照組顯著縮短（P＜0.05），見表2。

表2 兩組呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)緩解時間比較（）Table 2 Comparison on remission time of respiratory system performance between two groups ()

表2 兩組呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)緩解時間比較（）Table 2 Comparison on remission time of respiratory system performance between two groups ()

與對照組比較：*P＜0.05*P <0.05 vs control group

2.3 兩組COPD-MSD 評分比較

治療后，兩組COPD-MSD 中“今天早晨”的癥狀、“昨晚睡覺后”的癥狀評分及其總分均顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組COPD-MSD 評分顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組COPD-MSD 評分比較（）Table 3 Comparison on COPD-MSD score between two groups ()

表3 兩組COPD-MSD 評分比較（）Table 3 Comparison on COPD-MSD score between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血氣及肺功能指標(biāo)比較

治療后，兩組pCO2均顯著降低，pO2、FEV1/FVC、FEV1%pred 均顯著增加（P＜0.05），均以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血氣及肺功能指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison on blood gas and lung function indicators between two groups ()

表4 兩組血氣及肺功能指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison on blood gas and lung function indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05（1 mm Hg=133 Pa）*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment (1 mm Hg=133 Pa)

2.5 兩組炎癥指標(biāo)比較

治療后，兩組外周血CRP、NLR、EOS 計數(shù)及FeNO、血清CCL18 水平均顯著下降（P＜0.05）；且治療后，治療組外周血CRP、NLR、EOS 計數(shù)及FeNO、血清CCL18 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組炎癥指標(biāo)比較（）Table 5 Comparison on inflammation indicators between two groups ()

表5 兩組炎癥指標(biāo)比較（）Table 5 Comparison on inflammation indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

對照組發(fā)生聲嘶、頭痛各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是4.65%；治療組發(fā)生聲嘶、頭暈、惡心各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是6.98%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

作為常見的、嚴(yán)重危害人類健康的、可治療的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，我國每年因慢阻肺死亡的人數(shù)占全球慢阻肺死亡總?cè)藬?shù)的約1/3[9]。該病是由宿主因素（如基因、肺發(fā)育異常、肺老化加速等）與環(huán)境因素（如吸煙、吸入有毒顆粒和氣體等）在個體一生中發(fā)生相互作用的結(jié)果。急性加重是慢阻肺疾病進展的重要推動因素，嚴(yán)重降低患者活動能力和生活質(zhì)量，與住院率、病死率的增加密切相關(guān)[10]。慢阻肺此臨床時期管理的兩大核心任務(wù)為緩解癥狀和抗炎，其中LABA/ICS 雙聯(lián)制劑對于降低急性加重風(fēng)險有著明顯獲益。沙美特羅替卡松是沙美特羅（即LABA）與丙酸氟替卡松（即ICS）聯(lián)合組成的復(fù)方吸入劑，前者主要通過抑制人肺部組胺、白三烯等肥大細胞炎性介質(zhì)及持久的支氣管擴張與抑制速發(fā)、遲發(fā)過敏反應(yīng)等非支氣管擴張活性，發(fā)揮增強氣道纖毛運動、減輕黏膜水腫、松弛氣道平滑肌、減弱氣道高反應(yīng)性等作用，以控制慢阻肺急性發(fā)作癥狀；后者能抑制炎癥反應(yīng)、減輕局部損傷，起到肺部抗炎效果，從而達到改善肺功能并預(yù)防病情惡化的目的[11]。同時本品能為患者提供更方便的給藥方案，具有簡化治療、增強療效、提高治療依從性等優(yōu)點。

慢阻肺屬中醫(yī)“喘病”“肺脹”等范疇，急性加重期多由肺臟感邪，入里化熱，灼津成痰，堵塞氣道，痰熱蘊肺，肺氣失宣所引起，其基本病機為痰阻，其中痰熱壅肺為病理關(guān)鍵。治療上應(yīng)以清熱宣肺、化痰平喘為基本法則。清氣化痰丸為中藥制劑，組方源于《醫(yī)方考》（明·吳昆著），主要是由半夏、苦杏仁、陳皮、膽南星等8 味中藥材精制而成的復(fù)方中成藥丸劑，方中膽南星為君藥，功善清熱豁痰；酒黃芩功善清瀉肺火，瓜蔞仁霜有清熱化痰之效，二者合用能助君藥以增強清肺熱、化痰結(jié)之力，制半夏與酒黃芩配伍，可獨取半夏化痰散結(jié)、降逆止嘔之功，酒黃芩、瓜蔞仁霜、制半夏三者共為臣藥；陳皮理氣化痰，苦杏仁降利肺氣，茯苓健脾滲濕，枳實破氣化痰，共為佐藥；使以姜汁為丸，既可增強祛痰降逆之力，又可解半夏之毒。全方可共奏清瀉肺熱、豁痰寬胸、通宣理肺、止咳平喘等功效，主治熱痰內(nèi)留而致的肺系疾病，高度契合慢阻肺急性加重期痰熱壅肺證之中醫(yī)病機要點。文獻顯示，清氣化痰丸具有抗菌消炎、祛痰、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)咳、平喘等藥理活性[12]。動物實驗表明，清氣化痰丸可能通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB/微小核糖核酸-494 炎癥信號通路介導(dǎo)的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子功能障礙及黏蛋白5AC 高分泌的途徑，起到改善病理性氣道黏液的作用[13]。此外，一項Meta 分析指出，清氣化痰丸聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療慢阻肺加重期在提高臨床有效率、改善肺功能與血氣指標(biāo)尤其是減輕炎癥反應(yīng)方面效果顯著，且安全性較高[14]。本研究在慢阻肺急性加重期治療中聯(lián)合使用清氣化痰丸與沙美特羅替卡松治療，發(fā)現(xiàn)其總有效率（95.35%）高于單純沙美特羅替卡松治療的對照組（81.40%）；且治療組患者呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)、COPD-MSD 評分及血氣（pCO2、pO2）和肺功能指標(biāo)（FEV1/FVC、FEV1%pred）的改善效果均顯著優(yōu)于對照組；表明清氣化痰丸聯(lián)合沙美特羅替卡松對減輕慢阻肺急性加重期患者呼吸道癥狀、晨間癥狀及改善肺功能、氣流阻塞狀態(tài)和病情嚴(yán)重程度具有良好的效果。另外，兩組藥物不良反應(yīng)均較輕微，患者耐受性較好。

多種炎癥細胞與炎性介質(zhì)參與氣道炎癥引起氣道黏液高分泌、氣道重塑及肺實質(zhì)和肺血管損傷，是慢阻肺的主要病理特征。CRP 是分泌于人體肝臟的常見炎性因子，具有影響吞噬細胞清除微生物與凋亡細胞等作用，在機體受到感染或存在炎癥狀態(tài)時表達增加，可用于觀察慢阻肺急性加重期患者的繼發(fā)全身影響及健康狀況[15]。NLR 是由全血細胞計數(shù)衍生而來的炎癥檢測指標(biāo)，中性粒細胞有吞噬、趨化、殺菌等免疫作用，是參與慢阻肺急性加重期的主要炎性細胞，淋巴細胞相關(guān)炎癥反應(yīng)則體現(xiàn)了免疫調(diào)控系統(tǒng)路徑，NLR 水平能反映氣道內(nèi)炎癥程度[16]。EOS 可作為急性加重風(fēng)險的生物標(biāo)志物，外周血EOS 計數(shù)升高與氣道Ⅱ型炎癥標(biāo)志物水平上升及肺部EOS 數(shù)量增加有關(guān)，并通過驅(qū)動輔助型T細胞2（Th2）免疫應(yīng)答產(chǎn)生白細胞介素（IL）-4、IL-13 等典型的Th2 型細胞因子，參與慢性炎癥過程，引起氣流阻塞發(fā)展；此外，EOS 數(shù)量增多是ICS 有效的預(yù)測指標(biāo)，高EOS 水平對ICS 治療更敏感[17]。FeNO 是一種評估氣道炎癥、重復(fù)性性好、無創(chuàng)獲取的分子標(biāo)志物，其水平升高與支氣管反應(yīng)、氣道EOS 增多及ICS 的治療反應(yīng)有關(guān)[18]。CCL18 是具有明顯催化作用的小分子可溶性蛋白，主要通過激活單核巨噬細胞、樹突狀細胞及誘導(dǎo)淋巴細胞活化、募集炎癥細胞遷移至氣道而參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，還可促進細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 表達上調(diào)，刺激肺成纖維細胞產(chǎn)生膠原蛋白，從而促進氣道重塑、影響預(yù)后[19]。本研究中治療后治療組外周血CRP、NLR、EOS 計數(shù)及FeNO、血清CCL18 水平均較對照組更低；提示清氣化痰丸與沙美特羅替卡松的聯(lián)合治療方案在減輕慢阻肺急性加重期患者氣道炎癥及全身炎性狀態(tài)方面具有更突出優(yōu)勢。

綜上所述，清氣化痰丸聯(lián)合沙美特羅替卡松治療慢阻肺急性加重期患者可獲得良好療效，能有效減輕患者呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，改善晨間癥狀及動脈血氣和肺功能狀態(tài)，緩解機體炎癥，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突