乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋治療慢性乙型肝炎的臨床研究

楊梅，劉興超，鄭波

1.四川省第三人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 成都 610100

2.四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072

慢性乙型肝炎的主要臨床表現(xiàn)為肝區(qū)不適、疼痛、腹脹、低熱、黃疸、乏力等，若不控制乙肝病毒擴(kuò)散，可進(jìn)一步導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化，甚至肝功能衰竭，危及患者生命[1]。目前臨床治療慢性乙型肝炎以藥物控制為主，常用藥物包括恩替卡韋、替諾福韋、拉米夫定、泛昔洛韋、干擾素、水飛薊賓、甘草酸二銨等[2]。丙酚替諾福韋是一種新型脫氧鳥(niǎo)苷類似物，具有較強(qiáng)的抗乙肝活性，能與乙型肝炎病毒聚合酶結(jié)合，抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，具有較高的安全性和耐藥性[3]。乙肝扶正膠囊可活血益氣、補(bǔ)肝益腎，能改善肝臟代謝能力，降低三酰甘油的聚集，促進(jìn)膽汁排泄，顯著改善肝功能[4]。本研究選取在四川省第三人民醫(yī)院就診的118 例慢性乙型肝炎患者，采用乙肝扶正膠囊聯(lián)合富馬酸丙酚替諾福韋片治療，分析其治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019 年11 月—2022 年10 月在四川省第三人民醫(yī)院就診的118 例慢性乙型肝炎患者。男79例，女39 例；年齡18～67 歲，平均年齡（31.35±9.33）歲；病程5～24 年，平均（14.36±3.25）年；平均體質(zhì)量指數(shù)（23.29±2.81）kg/m2；Child-Pugh分級(jí)分為A 級(jí)65 例、B 級(jí)53 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性乙型肝炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）具備抗病毒適應(yīng)癥，接受丙酚替諾福韋單藥初始治療；（3）患者對(duì)研究?jī)?nèi)容了解，自愿簽訂知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化失代償期；（2）甲型、丙型、丁型等其他病毒性肝炎；（3）酒精、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等其他因素引起的肝病；（4）主要器官功能?chē)?yán)重病變；（5）其他肝臟病變；（6）對(duì)乙肝扶正膠囊、富馬酸丙酚替諾福韋明確過(guò)敏；（7）妊娠、哺乳的女性。

1.2 藥物

乙肝扶正膠囊由遼源譽(yù)隆亞?wèn)|藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g/粒，產(chǎn)品批號(hào)20190911、20200716、20210503、20220328。富馬酸丙酚替諾福韋片由加拿大Patheon 公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg/片，產(chǎn)品批號(hào) 20191009、20200917、20210712、20220607。

1.3 分組和治療方法

按照計(jì)算機(jī)隨機(jī)排列分為對(duì)照組和治療組，每組各59 例。對(duì)照組中男41 例，女18 例；年齡19～65 歲，平均年齡（31.12±9.46）歲；病程5～23 年，平均（14.13±3.36）年；體質(zhì)量指數(shù)（23.11±2.72）kg/m2；Child-Pugh 分級(jí)分為A 級(jí)34 例、B 級(jí)25例。治療組中男38 例，女21 例；年齡18～67 歲，平均年齡（31.58±9.20）歲；病程5～24 年，平均（14.59±3.14）年；體質(zhì)量指數(shù)（23.47±2.90）kg/m2；Child-Pugh 分級(jí)分為A 級(jí)31 例、B 級(jí)28 例。兩組的基線資料比較無(wú)明顯差異，存在可比性。

對(duì)照組口服富馬酸丙酚替諾福韋片，25 mg/次，1 次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服乙肝扶正膠囊，4 粒/次，3 次/d。兩組患者連續(xù)口服6 個(gè)月。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

顯效：癥狀消退，肝脾正常，無(wú)壓痛，肝功能正常，乙肝病毒表面抗原（HbsAg）、乙肝病毒e 抗原（HbeAg）、乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰；有效：癥狀顯著好轉(zhuǎn)或消失，肝脾腫大穩(wěn)定，無(wú)明顯壓痛，肝功能正常或?qū)⒅委熐敖档停?0%，HbsAg、HbeAg、HBV-DNA 至少1 項(xiàng)轉(zhuǎn)陰；無(wú)效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1肝纖維化指標(biāo) 使用邁瑞DC-N2S 型彩色多普勒超聲儀測(cè)定肝臟的肝纖維化程度。選擇第一肝門(mén)處進(jìn)行血流信號(hào)采集，與血管夾角低于60°，記錄脾靜脈門(mén)徑（SVD）、門(mén)靜脈主干內(nèi)徑（mPVD）；采用定向瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)測(cè)定肝實(shí)質(zhì)的肝臟硬度值（LSM），要求成功檢測(cè)10 次，取10 次值的中位數(shù)作為最終數(shù)值。

1.5.2肝功能指標(biāo)和炎癥反應(yīng)指標(biāo) 在治療前后，患者晨起空腹時(shí)在檢驗(yàn)科采集血液標(biāo)本，采集6 mL，分為2 管，1 管標(biāo)本在德國(guó)羅氏公司cobas c311型全自動(dòng)生化分析儀上采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清中谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平；在賽默飛世爾Simpliamp 基因擴(kuò)增儀上采用qRT-PCR 法測(cè)定血清中HBV-DNA 水平；1 管標(biāo)本在博科BK-EL10B 型酶標(biāo)儀上采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、透明質(zhì)酸（HA）水平，試劑盒均由上海瑞番生物公司生產(chǎn)。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者出現(xiàn)頭痛、惡心、疲勞、皮疹、蛋白尿的情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 25.0 分析數(shù)據(jù)，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間計(jì)數(shù)資料比較，使用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間計(jì)量資料比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

治療后，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（91.53%vs77.97%，P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組總有效率比較Table 1 Comparison on total effective rates between two groups

2.2 兩組的肝纖維化程度比較

治療后，兩組的SVD、mPVD、LSM 均顯著下降（P＜0.05），治療組SVD、mPVD、LSM 較對(duì)照組降低更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組SVD、mPVD、LSM 比較（）Table 2 Comparison on SVD,mPVD,and LSM between two groups ()

表2 兩組SVD、mPVD、LSM 比較（）Table 2 Comparison on SVD,mPVD,and LSM between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組的肝功能指標(biāo)比較

治療后，兩組的GGT、ALT、HBV-DNA 明顯低于治療前（P＜0.05），且治療組的GGT、ALT、HBV-DNA 低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組GGT、ALT、HBV-DNA 比較（）Table 3 Comparison on GGT,ALT,and HBV-DNA between two groups ()

表3 兩組GGT、ALT、HBV-DNA 比較（）Table 3 Comparison on GGT,ALT,and HBV-DNA between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組的血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較

治療后，兩組的血清CTGF、IL-17、HA 水平均低于治療前（P＜0.05），治療組血清CTGF、IL-17、HA 水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組血清CTGF、IL-17、HA 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of CTGF,IL-17,and HA between two groups ()

表4 兩組血清CTGF、IL-17、HA 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of CTGF,IL-17,and HA between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組的不良反應(yīng)比較

兩組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 5 Comparison on the incidence of adverse reactions between two groups

3 討論

慢性乙型肝炎可通過(guò)遺傳、性、血液等方式在人群中傳播，目前尚缺乏根治的治療手段，若不控制病情發(fā)展，可逐漸發(fā)展為肝硬化、肝腹水，甚至肝癌，威脅患者生命健康[7]。目前全球慢性乙型肝炎的患者高達(dá)4 億，且每年約120 萬(wàn)人死于乙肝相關(guān)疾病，在我國(guó)約有1.3 億乙型肝炎病毒攜帶者[8]。

丙酚替諾福韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)是在替諾福韋基礎(chǔ)上增加酰胺鍵，能促進(jìn)腸道吸收，提高生物利用率，通過(guò)靶向作用于肝細(xì)胞，在肝細(xì)胞內(nèi)水解成替諾福韋，發(fā)揮抗乙肝病毒作用。與傳統(tǒng)替諾福韋相比，丙酚替諾福韋具有更高的ALT 復(fù)常率，有助于降低腎功能損傷、骨密度減少等并發(fā)癥的發(fā)生，已逐漸成為臨床抗乙型肝炎的一線治療藥物[9-10]。中醫(yī)認(rèn)為慢性乙型肝炎的根本病機(jī)為肝腎陰虧，乙型肝炎病毒屬濕熱疫毒，易耗損肝陰氣血，肝腎母子相生，肝虛累及腎虛，腎火虛衰導(dǎo)致氣化不利，開(kāi)闔失調(diào)，水液內(nèi)聚，形成肝腎虧虛[11]。乙肝扶正膠囊是由當(dāng)歸、首烏、人參、肉桂、丹參等組成的復(fù)方制劑，能補(bǔ)肝益腎、生精養(yǎng)血、扶正祛瘀、清肝熱、解肝毒，臨床用于肝腎兩虛引起的乙型肝炎的治療[12]。本研究結(jié)果顯示，治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組，提示乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋明顯提高治療慢性乙型肝炎的療效。

HBV-DNA 是反映機(jī)體乙型肝炎病毒感染復(fù)制活性的重要指標(biāo)，常用于判斷患者乙型肝炎病毒傳染性的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。GGT、ALT 是評(píng)估乙型肝炎患者肝功能的常用指標(biāo)，隨著肝細(xì)胞受損程度增大，二者的水平也明顯升高[14]。本研究結(jié)果顯示，治療組的GGT、ALT、HBV-DNA 低于對(duì)照組，提示乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋能顯著改善慢性乙型肝炎患者的肝功能。

HA 主要是由肝星狀細(xì)胞分泌的蛋白物質(zhì)，能促使多種膠原蛋白分泌，增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成，促進(jìn)肝細(xì)胞纖維化進(jìn)程[15]。CTGF 能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成，參與肝纖維化進(jìn)程，其水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)[16]。IL-17 是一種促炎因子，能刺激多種炎癥因子的分泌，還能加重肝細(xì)胞病理炎癥損傷，加快肝組織纖維化[17]。本研究結(jié)果顯示，治療組的CTGF、IL-17、HA 低于對(duì)照組，結(jié)果表明，乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋有助于降低慢性乙型肝炎患者的炎癥反應(yīng)，減輕肝纖維化進(jìn)程。

乙型肝炎肝纖維化是肝臟對(duì)多種刺激因素所引起的肝損傷后的異常修復(fù)結(jié)果，主要病理表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度增生或沉積，通過(guò)超聲客觀評(píng)價(jià)肝纖維化程度，SVD、mPVD 與肝纖維化程度呈正相關(guān)，測(cè)量SVD、mPVD 的水平對(duì)了解肝硬化、肝纖維程度具有重要意義[18]。LSM 可用于診斷肝纖維化，與肝細(xì)胞損傷程度呈正比[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組的SVD、mPVD、LSM 低于對(duì)照組，提示乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋能顯著降低慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度。本研究結(jié)果還顯示，兩組的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，提示乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋用于慢性乙型肝炎的安全性良好，未增加患者不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，乙肝扶正膠囊聯(lián)合富馬酸丙酚替諾福韋片治療慢性乙型肝炎的療效確切，能顯著改善患者肝纖維化程度和肝功能，降低炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平，且治療安全性良好。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突