亳州市人民醫(yī)院依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液臨床應(yīng)用合理性評價

張清，趙歡歡，趙凱博，丁臻

1.亳州市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，安徽 亳州 236800

2.安徽省兒童醫(yī)院 藥學(xué)部，安徽 合肥 230022

腦卒中是具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率及高復(fù)發(fā)率的“四高”疾病，嚴(yán)重危害中老年人的健康與生命，近年來腦卒中發(fā)病呈年輕化趨勢[1-2]。其中急性腦梗死更是成為我國居民致死、致殘的主要疾病[3]。隨著神經(jīng)保護(hù)藥物依達(dá)拉奉注射液被納入國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄，以及醫(yī)保支付限制適應(yīng)證等影響，新型神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液進(jìn)入患者視野，成為急性腦梗死患者的首選藥物[4]。

依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液是我國自主研發(fā)的1 類新藥，用于改善急性腦梗死所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動能力和功能障礙，于2020 年7 月上市，2021 年3 月1 號進(jìn)入國家談判藥目錄。依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液是復(fù)合制劑，由活性成分依達(dá)拉奉和右莰醇以4∶1 比例組成[5-6]。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑和抗氧化劑，能夠清除自由基，抑制脂質(zhì)的過氧化，改善急性腦梗死的功能結(jié)局[7-9]；右莰醇是一種雙環(huán)單萜類化合物，具有抗炎作用，能抑制腦缺血再灌注導(dǎo)致的炎性因子的表達(dá)，進(jìn)而可減少細(xì)胞死亡[10-11]。兩組分可協(xié)同增效，成為多靶點的新型神經(jīng)保護(hù)劑[12-13]。臨床試驗研究表明在急性腦梗死發(fā)病48 h 內(nèi)，依達(dá)拉奉右莰醇治療比單獨使用依達(dá)拉奉具有顯著的療效優(yōu)勢，明顯改善神經(jīng)功能[14-15]。

亳州市人民醫(yī)院于2022 年9 月引進(jìn)依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液，每月臨床用量急增，本院神經(jīng)內(nèi)科3 個病區(qū)是主要使用科室，神經(jīng)內(nèi)科同時也是亳州市重點學(xué)科，其他使用依達(dá)拉奉右莰醇的科室還有神經(jīng)外科、中醫(yī)科、急診醫(yī)學(xué)科等。為了解依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液是否合理地被使用，現(xiàn)對亳州市人民醫(yī)院依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液的使用情況進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）系統(tǒng)，統(tǒng)計2022 年9 月—2023 年2 月在亳州市人民醫(yī)院住院期間使用依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液病歷150 份。采用回顧性研究分析方法，對每份病歷患者的住院號、姓名、年齡、住院科室、疾病診斷、適應(yīng)證、用法用量、療程等資料進(jìn)行收集分析。

1.2 評價標(biāo)準(zhǔn)

以依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（先聲藥業(yè)有限公司，規(guī)格5 mL∶依達(dá)拉奉10 mg 與右莰醇2.5 mg）說明書[6]為基礎(chǔ)，結(jié)合《中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范（2021 年版）》[1]和《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2022》[16]，制定合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，主要包括醫(yī)保支付限制適應(yīng)證、適應(yīng)證、用藥時機(jī)、溶媒、用法用量、療程及禁忌證7 個指標(biāo)，見表1。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

150 例患者中，男性91 例（60.67%），女性59例（39.33%）；年齡27～90 歲，平均（59.50±17.50）歲，80 歲以上患者25 人（16.67%），見表2。用藥療程1～16 d，平均（6.73±3.74）d；集中分布在神經(jīng)內(nèi)科，其中神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)57 份（38.00%）、神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)25 份（16.67%）、神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū)30份（20.00%）；其余依次分布在中醫(yī)科13 份、神經(jīng)外科10 份、急診搶救室9 份、急診醫(yī)學(xué)科3 份、感染疾病科2 份和消化內(nèi)科1 份。

表2 依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液的使用情況Table 2 Use of Edaravone and Dexborneol Concentrated Solution for injection in different age groups

2.2 適應(yīng)證和醫(yī)保支付限制適應(yīng)證

在150 例使用依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液患者中，主要是用于急性腦梗死的治療，占80.00%，符合說明書適應(yīng)證；其余用于腦梗死恢復(fù)期或后遺期（29 例）、短暫性腦缺血發(fā)作（1 例），共計30 例，視為超適應(yīng)證用藥。30 例超適應(yīng)證用藥患者分布在神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)（10 例）、神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)（9 例）、神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū)（6 例）、中醫(yī)科（4 例）和消化內(nèi)科（1 例）。

醫(yī)保支付限新發(fā)的急性腦梗死患者在發(fā)作48 h內(nèi)開始使用，支付不超過14 d。30 例超適應(yīng)證用藥也同時超醫(yī)保支付限制適應(yīng)證；另有3 例患者雖然診斷急性腦梗死，但未在發(fā)病48 h 內(nèi)使用，因此共有33 例患者不符合醫(yī)保支付限制適應(yīng)證要求。

2.3 用法用量和療程

150 例使用依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液患者中，有31 例患者存在單次給藥劑量不適宜，其中25 例是10 mL，2 次/d，其余6 例是5 mL，2 次/d給藥，共有25 例為神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)患者。4 例存在給藥頻次不適宜，均為15 mL，1 次/d 給藥，均為神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)患者。符合14 d 治療療程的僅有3例，超過14 d 療程的有3 例，其中2 例療程是15 d，1 例是16 d。其余144 例療程＜14 d。

2.4 用藥時機(jī)和溶媒劑量

3 份病歷存在給藥時機(jī)不適宜，診斷是急性腦梗死，但是在發(fā)病48 h 后才開始使用，不符合說明書要求在48 h 內(nèi)用藥，同時也不符合醫(yī)保限制適應(yīng)證要求。

150份病歷中有9份病歷溶媒劑量存在不合理，使用的是250 mL 0.9%氯化鈉注射液，與說明書要求的100 mL 0.9%氯化鈉注射液不符。存在溶媒劑量不適宜的科室主要是急診搶救室（7 份）和神經(jīng)外科（2 份）。

2.5 禁忌證和特殊人群

1 份病歷患者診斷急性腦梗死合并尿毒癥，腎臟透析狀態(tài)，屬于超禁忌癥用藥。6 例患者診斷合并腎功能不全，1 例患者診斷合并肝功能不全，25例患者年齡在80 歲以上（16.67%），未有兒童、孕婦及哺乳期婦女用藥。

此次點評發(fā)現(xiàn)本院使用依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液存在不合理現(xiàn)象，150 份病歷中有70 份存在不合理，不合理率高達(dá)46.67%，主要不合理問題是超適應(yīng)證用藥和單次給藥劑量不適宜，見表3。

表3 不合理結(jié)果匯總Table 3 Summary of unreasonable results

3 討論

3.1 超適應(yīng)證用藥

腦梗死分為3 個階段：急性期、恢復(fù)期及后遺癥期。急性期一般是指發(fā)病后2 周內(nèi)；恢復(fù)期是指發(fā)病后2 周～6 個月，此期病情逐漸趨于穩(wěn)定；后遺癥期是指發(fā)病后6 個月以上，此期病情康復(fù)速度較為緩慢。急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性起?。唬?）局灶神經(jīng)功能缺損（一側(cè)面部或肢體無力或麻木，語言障礙等），少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；（3）影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀/體征持續(xù)24 h 以上；（4）排除非血管性病因；（5）腦CT/MRI 排除腦出血。短暫性腦缺血發(fā)作定義是腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、未發(fā)生急性腦梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙[1,17]。

本次點評共有29 例患者診斷非急性腦梗死，即是腦梗死恢復(fù)期或后遺期，未再進(jìn)行詳細(xì)分類。1 例患者診斷短暫性腦缺血發(fā)作，總體來說，本院依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液主要是用于急性腦梗死的治療（120 例，80.00%）。臨床試驗證據(jù)顯示，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液通過去除自由基、抗炎以及保護(hù)血腦屏障等機(jī)制，顯著降低急性腦梗死引起的腦神經(jīng)損傷[15]。腦梗死恢復(fù)期和后遺期屬于平穩(wěn)期，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液用于恢復(fù)期和后遺期缺少臨床試驗證據(jù)，屬于超說明書用藥。醫(yī)保支付限制限新發(fā)的急性腦缺血患者在發(fā)作48 h內(nèi)開始使用，支付不超過14 d。超醫(yī)保支付限制用藥，若選擇自費，將會加大患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；若選擇醫(yī)保支付，醫(yī)療機(jī)構(gòu)將承擔(dān)醫(yī)保違規(guī)支付風(fēng)險，按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處罰。建議醫(yī)院設(shè)立醫(yī)保超限用藥小組，負(fù)責(zé)醫(yī)保超限用藥預(yù)防、宣傳、檢查。制定醫(yī)保限制支付信息系統(tǒng)提示，通過全過程控制，提供科學(xué)的干預(yù)、監(jiān)督和分析。

3.2 用法用量和療程不適宜

150 例使用依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液的患者中，單次給藥劑量最大劑量是15 mL∶37.5 mg（規(guī)格：5 mL∶依達(dá)拉奉10 mg 與右莰醇2.5 mg），最小劑量是5 mL∶12.5 mg。31 例患者存在單次給藥劑量偏小（10 mL，2 次/d 或5 mL，2 次/d）；4 例患者存在給藥頻次過少（15 mL，1 次/d），與該藥說明書要求的用法用量不符。1 項多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，中劑量組（15 mL∶37.5 mg，每12 小時1 次）的主要療效轉(zhuǎn)歸率是優(yōu)于低劑量組（5 mL∶12.5 mg，每12 小時1 次）和高劑量組（25 mL∶62.5 mg，每12 小時1 次），同時依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性關(guān)系，中劑量15 mL∶37.5 mg 是最佳給藥劑量[14]。僅有3 例符合說明書規(guī)定的14 d 療程（2.00%）；3 例患者用藥療程超過說明書規(guī)定的14 d，屬于不合理用藥；144 例患者的用藥療程不足14 d（96.00%），通過仔細(xì)查閱病歷記錄，療程不足的原因主要有2 個方面，即住院時間不足14 d 和患者或家屬拒絕用藥，因此此次點評療程不足14 d 的病歷，視為合理。

3.3 用藥時機(jī)和溶媒劑量

依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液說明書和醫(yī)保支付限制均要求在發(fā)病48 h 內(nèi)用藥，急性腦梗死發(fā)病時間是指癥狀開始時間，若是睡眠中發(fā)病，以最后表現(xiàn)正常時間為發(fā)病時間[18]。在急性腦梗死早期大腦中存在缺血半暗帶，部分神經(jīng)元的損傷是可逆的，盡早治療可以挽救梗死部位周圍因缺血導(dǎo)致功能異常、但尚未死亡的神經(jīng)細(xì)胞，使其恢復(fù)正常并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[19]。有3 例患者確診急性腦梗死但在發(fā)病48 h 后用藥，錯過最佳治療時機(jī)，建議在48 h 內(nèi)給藥。

150 份病歷使用的溶媒都是0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，但有9 份病歷存在溶媒劑量使用偏大，說明書規(guī)定使用100 mL 0.9%氯化鈉注射液，該9份病歷使用的是250 mL 0.9%氯化鈉注射液。溶媒劑量偏大發(fā)生在急診搶救室和神經(jīng)外科，通過查閱《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[17]，對低血容量患者可靜脈輸注0.9%氯化鈉注射液，可解決因心輸出量減少引起的心臟問題，因此猜測醫(yī)生使用大劑量的0.9%氯化鈉注射液原因是方便補(bǔ)液。

3.4 超禁忌證用藥和特殊人群用藥

該藥的禁忌癥為重度腎功能衰竭的患者和對本品過敏患者。1 例86 歲高齡患者患有尿毒癥，目前是透析狀態(tài)，使用7 d 的依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液，屬于超禁忌癥用藥，對于禁忌癥患者醫(yī)生應(yīng)堅決杜絕使用。本品成分之一依達(dá)拉奉已報道多例加重急性腎功能不全或腎功能衰竭而致死的病例，尤其是高齡患者[20-21]。

150 份病歷中有25 位年齡在80 歲以上的患者，占比高達(dá)16.67%。藥品說明書明確指出高齡，特別是80 歲以上老年應(yīng)當(dāng)慎用，老年人器官功能衰退，藥物不容易代謝，易引起不良反應(yīng)，如果必須使用，應(yīng)密切監(jiān)測患者情況[21]。6 例患者診斷腎功能不全，查看患者腎功能指標(biāo)，屬于輕中度腎功能損害；1 例診斷肝功能不全。依達(dá)拉奉右莰醇在臨床試驗階段出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎損害不良反應(yīng)[14]，因此在給藥過程中應(yīng)進(jìn)行肝腎功能監(jiān)測，同時在給藥結(jié)束后繼續(xù)密切觀察，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，及時處理。

4 結(jié)論

亳州市人民醫(yī)院使用依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液存在超適應(yīng)證、用法用量、給藥時機(jī)、溶媒劑量、超禁忌癥等不合理用藥現(xiàn)象，針對這些不合理用藥現(xiàn)象，臨床藥師應(yīng)公示不合理用藥情況；追蹤點評，及時與臨床醫(yī)生溝通和反饋；將常見的不合理問題嵌入醫(yī)院信息系統(tǒng)，實現(xiàn)處方前置審核和用藥警示；對特殊患者進(jìn)行長期的用藥監(jiān)護(hù)，保障患者用藥安全。醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握藥品適應(yīng)癥，用法用量遵循說明書，強(qiáng)化用藥過程中不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)。希望藥師與醫(yī)師攜手合作，為臨床合理用藥保駕護(hù)航。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突