中藥多糖防治心血管疾病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

郭靖文，付志飛，詹家國(guó)，冷玲, ，楊文志, ,，王啟隆,,*，黎瑞巧,*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)藥研究院，天津 301617

2.組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617

3.現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實(shí)驗(yàn)室，天津 301617

心血管疾病是危害人們健康的最主要的疾病之一，并且對(duì)社會(huì)造成重大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。缺血性心臟病每年造成全球900 萬(wàn)人死亡，占全球疾病死亡總?cè)藬?shù)的1.7%[2]。心血管疾病的發(fā)展進(jìn)程是復(fù)雜多樣的，由于老齡化問(wèn)題加劇、不健康的生活方式造成的高血壓、高血糖、高血脂等各種心血管疾病之間互相影響、復(fù)合并發(fā)，目前亟需控制心血管疾病的危險(xiǎn)因素[3]。多糖是一種天然高分子聚合物，通常是由多個(gè)單糖分子脫水縮合而成的一類(lèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖類(lèi)物質(zhì)[4]，結(jié)構(gòu)單位之間以糖苷鍵相連接，相對(duì)分子質(zhì)量可達(dá)數(shù)萬(wàn)甚至數(shù)百萬(wàn)[5]。利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)從中藥中提取的多糖稱(chēng)為中藥多糖。根據(jù)生物來(lái)源分為真菌多糖、高等植物多糖、動(dòng)物多糖、細(xì)菌多糖等[6]。由于其安全性和低毒特性，一些具有生物活性的中藥多糖已應(yīng)用于生化和醫(yī)學(xué)中，黃芪多糖、人參多糖、香菇多糖、巖藻多糖、云芝多糖和茯苓多糖已開(kāi)發(fā)為健康產(chǎn)品[6]。中藥多糖可改善心肌缺血再灌注損傷、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌肥厚等多種心血管疾病[7]，其保護(hù)機(jī)制為通過(guò)激活或抑制核因子-κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）等多種信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)能量代謝紊亂作用來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)心血管疾病的保護(hù)。本文總結(jié)了中藥多糖防治心血管疾病的作用機(jī)制，以期為中藥多糖預(yù)防和治療心血管疾病提供參考。

1 抗氧化應(yīng)激

心血管疾病的發(fā)生機(jī)制與氧化應(yīng)激的持續(xù)產(chǎn)生有密切的聯(lián)系。在病理狀態(tài)下，活性氧（ROS）產(chǎn)生過(guò)多或抗氧化能力下降，首先會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞氧化還原能力不平衡，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激[8]。超氧陰離子是大多數(shù)活性氧的前體，可以誘發(fā)基因的突變、蛋白質(zhì)變性和脂質(zhì)過(guò)氧化，因其可以氧化或損傷DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，是心血管疾病中最重要的危險(xiǎn)因素[9]。

牛小偉[10]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖能夠促進(jìn) Oip5-as1（OPA 相互作用蛋白5-反義轉(zhuǎn)錄本1）表達(dá)，進(jìn)而激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）-AMP 依賴(lài)的蛋白激酶（AMPK）-過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 共同激活劑1α（PGC1α）信號(hào)通路來(lái)緩解氧化應(yīng)激，改善心肌缺血再灌注損傷。Nrf2 在抗氧化酶基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄激活中至關(guān)重要，可以與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）相互作用，并且通過(guò)Nrf2 活化誘導(dǎo)抗氧化酶可防止心臟中的氧化應(yīng)激[11]。Yang 等[12]認(rèn)為枳殼多糖激活 PI3K/Akt 和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）磷酸化，增加了抗氧化酶的表達(dá)和Nrf2 與ARE 的結(jié)合，來(lái)保護(hù)心肌缺血的損傷。五味子多糖通過(guò)解離硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）/Trx-1 復(fù)合物來(lái)抑制氧化應(yīng)激，防治主動(dòng)脈弓縮窄誘發(fā)心肌損傷[13]。黃芪多糖通過(guò)調(diào)控ROS/Akt 信號(hào)通路來(lái)改善壓力超負(fù)荷小鼠的心肌肥厚[14]。作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 中藥多糖抗氧化應(yīng)激的作用機(jī)制Fig.1 Anti-oxidative mechanism of traditional Chinese medicine polysaccharides

2 抗炎

心血管疾病發(fā)生后，機(jī)體免疫系統(tǒng)可被激活，并引發(fā)異常的自身免疫應(yīng)答，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致心血管病的發(fā)展。炎癥因子在參與炎癥反應(yīng)的過(guò)程中誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞的增值和分化[15]。像腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等炎癥因子的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

Peng 等[16]從海帶中分離得到均相多糖，其具有劑量相關(guān)性地抑制高脂–膽固醇飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和血脂水平的能力，并且長(zhǎng)期口服可以通過(guò)抑制NF-κB/MAPK 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來(lái)保護(hù)LDLr?/?小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。楊燕燕等[17]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以降低脂質(zhì)浸潤(rùn)、抑制血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）等炎癥因子的表達(dá)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞間的黏附，從而保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化。黃精多糖能夠顯著降低Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bax）、胱天蛋白酶（caspase）-3、caspase-8、caspase-9、Wnt1、β-catenin 蛋白表達(dá)水平，表明其通過(guò)調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白和Wnt/β-catenin 通路相關(guān)蛋白來(lái)改善模型大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎造成的心肌缺血損傷[18]。李麗等[19]發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃精多糖處理之后的NF-κB、IL-6、TNF-α 水平均降低，證明黃精多糖通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來(lái)抑制炎癥因子的釋放，減輕心肌損傷。見(jiàn)圖2。

圖2 中藥多糖抗炎的作用機(jī)制Fig.2 Anti-inflammatory mechanism of traditional Chinese medicine polysaccharides

3 抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在真核細(xì)胞中參與蛋白質(zhì)合成、加工和修飾，是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要細(xì)胞器。由于生理或病理因素誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)紊亂而導(dǎo)致非折疊蛋白堆積會(huì)造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)強(qiáng)或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[20]。

黨淼等[21]發(fā)現(xiàn)昆布多糖可以抑制GRP78 的過(guò)度表達(dá)，減輕了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑的激活，還可以下調(diào)caspase-12，增強(qiáng)Bcl-2 的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)大鼠心肌缺血再灌注的保護(hù)作用。有研究證明，轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC1α 可以和轉(zhuǎn)錄活化因子6（ATF6）協(xié)同作用，以調(diào)節(jié)不同的基因表達(dá)以響應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[22-23]。當(dāng)歸多糖激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）中ATF6 的活性，并且可以通過(guò)激活A(yù)MPKPGC1α 途徑來(lái)發(fā)揮對(duì)大鼠急性心肌梗死的保護(hù)作用[24]。王建營(yíng)等[25]發(fā)現(xiàn)白芨多糖可以激活PI3K/Akt通路，并抑制GRP78/蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）/真核細(xì)胞翻譯起始因子2a（eIF2a）信號(hào)通路蛋白表達(dá)，降低心肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而改善大鼠的心肌壞死。

綜上，中藥多糖通過(guò)抑制GRP78 表達(dá)以及與PERK和eIF2a相互作用，進(jìn)而來(lái)抑制GRP78/PERK/eIF2a 信號(hào)通路；激活A(yù)TF6、AMPK-PGC1α 和PI3K/Akt 信號(hào)通路來(lái)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。見(jiàn)圖3。

圖3 中藥多糖抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的作用機(jī)制Fig.3 Mechanism to anti-endoplasmic reticulum stress of traditional Chinese medicine polysaccharides

4 抗細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，受基因控制，主動(dòng)、有序地死亡的過(guò)程。一定程度上的細(xì)胞凋亡可以抵御病原體的入侵，過(guò)度的細(xì)胞凋亡會(huì)引起心血管疾病的加重，是心血管疾病中生理和病理的常見(jiàn)特征，特別是在心肌梗死和心肌缺血再灌注等心血管疾病中特別常見(jiàn)[26]。

萬(wàn)浩芳等[27]通過(guò)喂養(yǎng)大鼠高脂飼料建立冠心病模型，人參多糖可顯著降低大鼠的凋亡相關(guān)因子配體（FASL）、脂肪酸合成酶（FAS）和Bax 表達(dá)水平，調(diào)控線(xiàn)粒體凋亡，對(duì)心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用；同時(shí)還可以顯著降低線(xiàn)粒體鈣Ca2+含量，提高琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性。而且有研究證明，太子參多糖[28]、黃芪多糖[29]可以下調(diào)Bax、caspase-3 和上調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤蛋白-2（Bcl-2）來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)。中藥多糖通過(guò)調(diào)控促凋亡因子和抗凋亡因子來(lái)抑制心肌細(xì)胞凋亡。見(jiàn)圖4。

圖4 中藥多糖抗細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制Fig.4 Mechanism to anti-apoptosis of traditional Chinese medicine polysaccharides

5 調(diào)節(jié)能量代謝紊亂

線(xiàn)粒體是機(jī)體能量代謝的中心，線(xiàn)粒體功能障礙會(huì)引起能量代謝的障礙，導(dǎo)致心肌纖維化、心律失常等疾病[30]。Luan 等[31]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以改善心臟血流動(dòng)力學(xué)，調(diào)節(jié)TNF-α/PGC-1α 信號(hào)通路介導(dǎo)的能量生物合成來(lái)預(yù)防大鼠的心肌肥厚；黃芪多糖是通過(guò)Ca2+介導(dǎo)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）/活化T 細(xì)胞核因子3（NFATc3）和鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)激酶II（CaMKII）信號(hào)級(jí)聯(lián)發(fā)揮抗心肌細(xì)胞肥厚活性[32]。宋杰等[33]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖激活A(yù)MPK 促進(jìn)心肌攝取利用游離脂肪酸，改善心肌缺血導(dǎo)致慢性心衰。劉莉莉等[34]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可改善大鼠心力衰竭，減輕心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)破壞和心肌細(xì)胞凋亡，其作用可能與激活A(yù)MPK/PGC-1α 信號(hào)通路有關(guān)?？傊兴幎嗵峭ㄟ^(guò)調(diào)控TNF-α/PGC-1α、AMPK/ PGC-1α 信號(hào)通路介導(dǎo)能量生物合成，調(diào)控CaN/ NFATc3/CaMKII 信號(hào)通路來(lái)緩解能量代謝紊亂，改善心肌肥厚和心力衰竭。見(jiàn)圖5。

圖5 中藥多糖緩解能量代謝紊亂的作用機(jī)制Fig.5 Mechanism to relieve energy metabolism disorders of traditional Chinese medicine polysaccharides

6 結(jié)語(yǔ)與展望

中藥多糖來(lái)源廣泛、對(duì)人體不良反應(yīng)小，并且具有多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。已開(kāi)發(fā)多種中藥多糖藥物，像黃芪多糖注射液、人參多糖注射液和茯苓多糖口服液都具有免疫調(diào)節(jié)的作用，臨床上都用來(lái)提高化療引起的免疫力低下的腫瘤患者。研究發(fā)現(xiàn)中藥多糖治療心肌肥厚、心肌缺血再灌注損傷、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病。發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、調(diào)節(jié)能量代謝等多種途徑來(lái)保護(hù)心臟，見(jiàn)表1。中藥多糖對(duì)常見(jiàn)心血管疾病的實(shí)驗(yàn)研究中，研究者通過(guò)左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎法建立心肌缺血模型，通過(guò)腹主動(dòng)脈縮窄法或注射異丙腎上腺素建立心力衰竭模型，也通過(guò)喂養(yǎng)大鼠高脂飼料建立動(dòng)脈粥樣硬化模型，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究。

表1 中藥多糖對(duì)心血管疾病的影響Table 1 Effects of traditional Chinese medicine polysaccharides on cardiovascular diseases

目前，很多活性多糖在中藥治療心血管疾病的過(guò)程中也發(fā)揮了重要作用，然而中藥多糖對(duì)于心血管疾病保護(hù)作用的研究大多數(shù)在動(dòng)物水平和細(xì)胞水平，不能完全代表在人體中的實(shí)際效果。目前中藥多糖對(duì)心血管疾病治療的研究還不夠深入，臨床試驗(yàn)研究很少，不能在臨床上大范圍推廣，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也僅限于小范圍。由于研究方法的局限性，很多中藥多糖抗心血管疾病的作用機(jī)制、信號(hào)通路尚不明確，還需要進(jìn)一步的研究。未來(lái)的研究可以深入探索中藥多糖對(duì)心肌保護(hù)的作用機(jī)制和信號(hào)通路，完善已經(jīng)在研究但不明確的和研究還未報(bào)道過(guò)的機(jī)制；探索中藥多糖在臨床的應(yīng)用、臨床上的研究不足，如組織分布不清楚、作用靶點(diǎn)不清楚、臨床證據(jù)缺乏等都是未來(lái)研究關(guān)注的方向。

綜上所述，作為來(lái)自天然資源的中藥多糖具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，探討中藥多糖對(duì)心血管疾病的作用機(jī)制可以為進(jìn)一步中藥多糖的研究提供參考，希望可以為臨床應(yīng)用提供依據(jù)，早日開(kāi)發(fā)不良反應(yīng)小、療效好的治療心血管疾病的多糖藥物，為治療心血管疾病提供更多可能。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突