趙 健,梁 春

冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)是由心臟中直徑<500 μm的前小動脈和小動脈組成,當這些微血管的結(jié)構(gòu)和(或)功能發(fā)生異常時被稱為冠狀動脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular dysfunction,CMD),主要表現(xiàn)為微血管阻力的升高和冠狀動脈血流儲備的下降[1]。CMD已成為繼阻塞性冠心病之后又一重要的心肌缺血病因,CMD是病人心血管死亡的獨立危險因素,嚴重影響病人預后,是值得關(guān)注的重點臨床問題和治療靶點[2-4]。目前,增加冠狀動脈微血管血流灌注的藥物主要包括尼可地爾和鈣離子拮抗劑等,但并不能帶來明顯的臨床獲益[5]。麝香通心滴丸是一種益氣通脈的中醫(yī)傳統(tǒng)方藥,其在CMD的治療上可發(fā)揮重要作用,可改善冠狀動脈微循環(huán)的血流灌注,本研究對這一領(lǐng)域的研究進展進行綜述。

1 麝香通心滴丸治療CMD的理論依據(jù)

氣虛血瘀是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素,治療上應首先益氣,兼以活血化瘀、祛痰[6]。中醫(yī)將心臟病病人的高血黏滯度歸為“血中之痰濁”,而CMD為冠狀動脈微血管血流不暢甚至不通,則是“血瘀”的具體體現(xiàn)。麝香通心滴丸源自宋代《太平惠民和劑局方》古方“至寶丹”,人工麝香、蟾蜍性味芳香,可通脈緩急止痛,為君藥;人參皂苷、丹參補心益氣、活血化瘀,為臣藥;人工牛黃、熊膽粉清熱化痰逐瘀,為佐藥;冰片調(diào)諸藥,為使藥;麝香通心滴丸兼具益氣活血雙重功效,是治療“胸痹”的良方,可直接推動微小血管的血運及灌注,活血化瘀輔助改善大動脈血管的狹窄與阻塞[7]。

2 麝香通心滴丸治療CMD的臨床研究

目前,已開展的麝香通心滴丸干預CMD的臨床研究,多是以冠狀動脈慢血流病人為研究對象。冠狀動脈慢血流是冠狀動脈造影過程中血管管腔無明顯阻塞但造影劑充填延遲、血流減慢的一種現(xiàn)象,冠狀動脈慢血流普遍被認為是CMD的一種形式,且診斷相對容易[8]。徐朝等[9-10]開展了兩項隨機對照的臨床試驗,一項是通過冠狀動脈造影評價了舌下含服麝香通心滴丸對冠狀動脈慢血流的即刻作用,一項是評價了麝香通心滴丸對冠狀動脈慢血流病人的近期療效,結(jié)果顯示,應用校正心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流計幀法發(fā)現(xiàn)舌下含服麝香通心滴丸能即刻有效改善冠狀動脈慢血流病人血流幀數(shù)值,且麝香通心滴丸可減輕病人心絞痛發(fā)作次數(shù),降低運動平板試驗陽性率,提高病人生活質(zhì)量。貢玉苗等[11]納入了106例微血管性心絞痛病人,隨機分為試驗組和對照組,對照組病人給予常規(guī)冠心病二級預防治療,試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用麝香通心滴丸,治療12周后,試驗組總有效率顯著高于對照組(96.29%與78.80%),試驗組運動試驗可疑陽性率及陽性率較治療前明顯下降,且試驗組冠狀動脈血流儲備指數(shù)顯著高于對照組,兩組不良反應發(fā)生率無顯著性差異,安全性良好。李康榮[12]納入冠狀動脈慢血流病人72例作為研究對象,隨機分為兩組,每組36例,對照組給予常規(guī)治療,觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予麝香通心滴丸,比較了治療前后兩組病人的冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)及心絞痛程度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可明顯降低病人的微循環(huán)阻力指數(shù)及心絞痛的發(fā)作程度。李燕偉[13]觀察了30例冠狀動脈造影診斷冠狀動脈慢血流病人服用麝香通心滴丸前后空腹血中一氧化氮含量、內(nèi)皮素-1及C反應蛋白水平,發(fā)現(xiàn)服藥前冠狀動脈慢血流病人一氧化氮含量減少、內(nèi)皮素-1及C反應蛋白水平升高,說明冠狀動脈慢血流病人存在冠狀動脈內(nèi)皮分泌功能紊亂,而麝香通心滴丸可緩解冠狀動脈慢血流病人胸痛癥狀以及保護冠狀動脈慢血流病人血管內(nèi)皮分泌功能。劉建平等[14]觀察了麝香通心滴丸對心臟X綜合征病人的治療作用,將38例病人以隨機法分為兩組,對照組采用常規(guī)藥物治療,治療組采用常規(guī)聯(lián)合麝香通心滴丸治療,結(jié)果顯示麝香通心滴丸能夠明顯降低心臟X綜合征病人心絞痛的發(fā)作頻率,延長運動總時間,降低血清C反應蛋白水平。在以上的臨床試驗中,麝香通心滴丸組病人均未有明顯不良反應出現(xiàn)。此外,還有兩項研究麝香通心滴丸對CMD治療作用的臨床試驗正在開展[15-16],未來將進一步豐富麝香通心滴丸的循證醫(yī)學證據(jù)。

3 麝香通心滴丸改善CMD的機制研究

CMD的發(fā)病與血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應激、炎癥等因素有關(guān),關(guān)于麝香通心滴丸治療CMD的基礎(chǔ)實驗研究也圍繞上述機制展開[17]。姚玉斯等[18]應用介入球囊阻斷豬心臟左前降支中部血流再灌注建立了CMD模型,實驗組給予麝香通心滴丸干預8周,冠狀動脈造影結(jié)果顯示,實驗組的心臟血流速度明顯加快,組織病理學顯示,麝香通心滴丸顯著減輕了心肌微血管充血,抑制了炎細胞的浸潤,進一步的分子學實驗顯示,麝香通心滴丸可能通過Sirt1等信號通路發(fā)揮抗炎和調(diào)節(jié)能量代謝的作用,從而改善CMD。張艷達等[19]分析了麝香通心滴丸對心肌梗死小鼠微循環(huán)障礙的改善作用,同樣發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可使微血管血流速度加快、白細胞黏附減少。趙晶晶[20]探討了麝香通心滴丸對糖尿病大鼠心肌重構(gòu)及微循環(huán)障礙的改善作用,證實麝香通心滴丸可提高糖尿病大鼠的左室射血分數(shù),改善內(nèi)皮功能和氧化應激狀態(tài),緩解炎癥反應,進而抑制其心肌纖維化和微栓塞程度。張紅旗等[21]從血管內(nèi)皮損傷角度探究了麝香通心滴丸對大鼠血管內(nèi)皮的作用,發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可以降低血液中內(nèi)皮素-1、C反應蛋白和腫瘤壞死因子-α含量,增加一氧化氮的含量,從而對血管內(nèi)皮發(fā)揮一定的保護作用。劉華花[22]以左心室注射月桂酸鹽法構(gòu)建了大鼠CMD模型,血清學檢測可見麝香通心滴丸預處理可明顯減少CMD大鼠血清心肌酶的水平,降低大鼠血清內(nèi)皮素-1、氧化應激指標和炎性因子水平,而升高一氧化氮的水平;組織病理學染色發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸預處理可減少大鼠心肌炎癥浸潤及冠狀動脈微血管栓塞。Bai等[23]通過對豬冠狀動脈內(nèi)注射微球的方式構(gòu)建了冠狀動脈慢血流的CMD模型,并予以麝香通心滴丸干預,冠狀動脈造影和心臟超聲分別顯示麝香通心滴丸加快了冠狀動脈血流和改善了心功能,酶聯(lián)免疫吸附實驗和蛋白免疫印跡實驗表明麝香通心滴丸抑制了炎癥反應并上調(diào)了心肌組織一氧化氮合酶、血管內(nèi)皮生長因子和α平滑肌肌動蛋白的表達。Ding等[24]大鼠實驗發(fā)現(xiàn),麝香通心滴丸可通過調(diào)節(jié)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的打開和蛋白激酶B(Akt)-糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)磷酸化減少大鼠冠狀動脈微栓塞。Zhang等[25]提出麝香通心滴丸是通過上調(diào)組織胱硫醚-γ-裂解酶表達進而增加硫化氫的生成來實現(xiàn)改善微循環(huán)的作用。Liu等[26]應用月桂酸鈉構(gòu)建大鼠CMD模型,并予麝香通心滴丸預處理,分析了炎癥、凋亡和氧化應激通路的表達情況,結(jié)果顯示麝香通心滴丸預處理可發(fā)揮抗炎、抗凋亡和抗氧化的作用,減輕心肌微血管內(nèi)皮細胞的損害。吳剛等[27]研究了麝香通心滴丸對心肌纖維化和血管再生的影響,發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,給予麝香通心滴丸治療缺血性心力衰竭氣虛血瘀證病人,可通過影響心肌纖維化和血管再生因子改善心室重塑,提高病人心臟功能,減輕臨床癥狀,增加病人的運動耐量和生活質(zhì)量,有著較好的臨床療效與安全性。研究表明,麝香通心滴丸可通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt/哺乳動物雷帕霉素復合物1(mTORc1)通路促進巨噬細胞極化改善大鼠CMD[28]。

4 小 結(jié)

綜上所述,現(xiàn)有的研究證據(jù)表明,麝香通心滴丸可通過抗氧化應激、抗炎和促進血管新生等多種機制發(fā)揮改善冠狀動脈微循環(huán)障礙的作用,且安全性良好,是潛在的治療CMD的藥物。但是已開展的臨床試驗樣本量均較小,服用麝香通心滴丸的劑量、方法、周期和結(jié)局指標也不完全統(tǒng)一,且缺乏對病人的長期隨訪,未來還需更多大樣本的隨機對照實驗為其臨床應用提供更多強有力的證據(jù)支持。