關(guān)于“隱匿性HBV感染”定義的拙見

薛榮榮, 王欣茹, 肖 麗, 劉成元, 王 蔚, 徐洪濤, 咸建春

1 江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院感染性疾病科, 江蘇 鹽城 224005; 2 江蘇省泰州市人民醫(yī)院感染暨肝病科,江蘇 泰州 225300

自從1975年Wands等[1]報道HBsAg陰性及抗-HBs陽性骨髓和淋巴增生性疾病接受抗腫瘤化療者可出現(xiàn)HBsAg陽性肝炎,以及1978年Hoofnagle等[2]發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性和抗-HBc陽性獻(xiàn)血者血液可使受血者感染HBV以來,隱匿性HBV感染(occult hepatitis B virus infection,OBI)逐漸被認(rèn)識并得到重視,但由于其發(fā)生與診斷的復(fù)雜性,其定義至今仍在爭議與完善中。既往定義OBI的充分且必要條件是HBsAg檢測陰性個體的肝臟中存在具有復(fù)制能力的HBV DNA(血清中可檢測或無法檢測)[3-5]。我國學(xué)者近年來對其提出且認(rèn)為是更“嚴(yán)謹(jǐn)”的定義:排除HBV窗口期(window period,WP)感染,按照現(xiàn)有血清學(xué)檢測技術(shù)檢測HBsAg陰性,但肝組織或血清中可檢測到有完全復(fù)制潛能的HBV松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)或共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA),對應(yīng)血清HBV DNA低于檢測下限或低值陽性(<200 IU/mL)[6-9]。因一般在血清中檢測不到rcDNA和cccDNA,可見從臨床角度考慮,其“嚴(yán)謹(jǐn)”主要體現(xiàn)在“排除HBV 感染W(wǎng)P”“HBV DNA<200 IU/mL”。因?qū)ζ渲械摹皣?yán)謹(jǐn)”條件存在疑惑,故對相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了學(xué)習(xí)討論,并提出一些拙見。

1 “HBV WP感染”定義尚不明確且排除缺乏可操作性

1.1 HBV感染W(wǎng)P可見于急性HBV感染的恢復(fù)期

關(guān)于HBV感染W(wǎng)P,查閱2015年以來的國內(nèi)外相關(guān)指南,只有2015 APASL指南[10]對此的描述是:在部分急性HBV感染(暴發(fā)性者更常見)的恢復(fù)期,即HBsAg消失至抗-HBs出現(xiàn)陽性這段時間,通?？?HBc抗體陽性,作為急性HBV感染標(biāo)志的IgM抗-HBc通常也陽性。2018 AASLD指南[11]未對此具體定義,但述及對于單項抗-HBc陽性者可通過測定IgM抗-HBc鑒別是否處于急性HBV感染W(wǎng)P。其他指南[12-15]以及2008年、2018年Taormina國際研討會[6-7]均未述及?？梢?雖然部分指南對HBV WP進(jìn)行了描述,認(rèn)為其見于急性HBV感染的恢復(fù)期,可以表現(xiàn)為單項抗-HBc陽性,可以通過測定IgM抗-HBc進(jìn)行鑒別,但沒有交待持續(xù)時間,也沒有述及即使HBsAg消失但抗-HBs始終不出現(xiàn)時WP如何定義與處理,給臨床診斷“排除HBV感染窗口期”帶來困難。

1.2 HBV感染W(wǎng)P也見于HBV急性感染HBsAg出現(xiàn)前及慢性感染恢復(fù)期 事實上,大多數(shù)關(guān)于HBV感染W(wǎng)P的研究都是在獻(xiàn)血者和受血者人群中進(jìn)行的[16];因此,它們并不能真正代表一般人群。WP不僅在急性HBV感染的恢復(fù)期,也存在于感染早期的HBsAg血清學(xué)陽性前以及慢性HBV感染的恢復(fù)期[16-17],且WP持續(xù)的時間受合并感染、檢測方法等多種因素的影響。Mimms等[18]研究顯示,單一HBV感染者從感染到HBsAg陽性中位時間為59(37～87)d,而合并HCV感染者中位時間延長為97(80～110)d(P=0.01,95%CI:-55～-10)。Kleinman等[19]的研究顯示其HBsAg出現(xiàn)前的WP是38.3 d,而慢性HBV感染恢復(fù)期的WP持續(xù)時間可能更長?？梢?受個體健康狀態(tài)、檢測方法的靈敏度和特異度等因素影響,WP的持續(xù)時間是高度可變的。

1.3 以往的OBI定義中,沒有“排除HBV WP感染”的條件 “嚴(yán)謹(jǐn)”定義中“排除HBV WP感染”條件認(rèn)為是依據(jù)2008年“Taormina OBI專題會議”陳述[5],但經(jīng)查(包括2018年“Taormina OBI專題會議”陳述)此引用文獻(xiàn)中并無此定義條件,文獻(xiàn)中其他內(nèi)容也未述及WP(通篇沒有“window”)[8-9]。而在2015年以來發(fā)布的指南或共識中,2015年、2018年AASLD指南中通篇沒有OBI與WP相關(guān)內(nèi)容[11,20],2015年、2019年中國指南[12-13],2015年APASL[10]、2017年EASL[14]、2015年WHO[15]指南對OBI進(jìn)行了定義,但除2017年EASL指南將“隱匿性HBV感染”等同于HBsAg陰性期外,其他指南的定義條件均為血清HBsAg陰性、血清和/或肝組織中HBV DNA陽性(通常低于200 IU/mL),均無“排除HBV WP感染”的條件。

1.4 與OBI發(fā)生機制之間存在矛盾 血清中HBsAg和抗-HBs形成免疫復(fù)合物,導(dǎo)致無法檢測出HBsAg是OBI的發(fā)生機制之一[6],而這也主要是急性HBV感染恢復(fù)期即WP的免疫特點。故若在同一文章的OBI診斷中既要排除急性HBV感染W(wǎng)P,又要將WP發(fā)生機制作為OBI的發(fā)生機制,則有自相矛盾之嫌。

2 OBI的HBV DNA并非總是低載量

提出“HBV DNA<200 IU/mL”診斷OBI建議的理由認(rèn)為是為了避免(排除)S基因突變所致血清HBsAg檢測不到而導(dǎo)致的假性O(shè)BI,此類患者血清HBV DNA水平往往和顯性(overt)感染者相當(dāng)[5]。然而,在多篇文獻(xiàn)[5-8]中S基因突變是OBI產(chǎn)生的機制之一,若在定義中一方面將此排除另一方面又將其作為OBI的發(fā)生機制則同樣有自相矛盾之嫌。此外,OBI者雖然絕大多數(shù)滿足HBV DNA<200 IU/mL的條件,但仍然不是OBI的全部。在從獻(xiàn)血員篩查出的905例OBI者中,HBV DNA定量100～1000 IU/mL者占26.09%[16]。而在一項有關(guān)成人OBI的系統(tǒng)回顧和薈萃分析[21]中,在20項報告了HBV DNA定量的研究中,有11項(55%)的OBI的定量<200 IU/mL。以免疫控制為OBI主要發(fā)生原因的機制也決定了不可能所有OBI患者或同一OBI患者的多個時間點始終HBV DNA<200 IU/mL[7]。在2018年“Taormina OBI專題會議”中,HBV DNA<200 IU/mL僅是鑒別真性與假性O(shè)BI的提示性方法[9],但假性O(shè)BI仍是OBI的一部分,即一部分OBI是因為感染了HBV S變異體(“S-逃逸”突變)。而即使因S-變異所致OBI,也因變異位點不同(如剪接變異體),HBV DNA定量可以較低或無法檢測,故以HBV DNA<200 IU/mL難以達(dá)到鑒別或排除假性O(shè)BI的目的,也有悖OBI診斷的基本條件[9]。在2008年、2018年兩次“Taormina OBI專題會議”中,與2008年相比,2018年沒有將假性O(shè)BI單獨列出可能也是基于此原因[8-9]。

3 結(jié)語

OBI診斷的充分必要條件是指HBsAg陰性個體的肝臟和/或血清中存在具有復(fù)制能力的HBV DNA。HBV感染的WP不僅見于從HBV感染到HBsAg等標(biāo)志出現(xiàn)陽性的潛伏期,也見于從HBsAg消失到抗-HBs出現(xiàn)的恢復(fù)期。通常所說的排除WP多見于針對獻(xiàn)血員篩查及相關(guān)研究的潛伏期WP,而恢復(fù)期WP是否需要排除以及如何排除相關(guān)研究較少;同時,“HBV DNA<200 IU/mL”不是OBI患者的全部。故以“排除HBV 感染W(wǎng)P”與“HBV DNA<200 IU/mL”為診斷OBI“嚴(yán)謹(jǐn)”條件的OBI定義還缺乏充分的依據(jù)與可操作性。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：薛榮榮、王欣茹負(fù)責(zé)初稿撰寫與文獻(xiàn)檢索;肖麗、劉成元、王蔚參與了科學(xué)討論和部分內(nèi)容書寫;徐洪濤、咸建春擬定寫作思路,指導(dǎo)、修改論文,核對有關(guān)文獻(xiàn)并最后定稿。薛榮榮、王欣茹對本文貢獻(xiàn)等同,同為第一作者。