劉一鋒, 王小澤, 楊 麗

四川大學華西醫(yī)院 a.消化內(nèi)科,b.四川大學-牛津大學華西消化道腫瘤聯(lián)合研究中心, 成都 610041

肝硬化是各種慢性肝病的終末期階段,持續(xù)的肝損傷促使細胞外基質(zhì)沉積,在肝實質(zhì)中形成連續(xù)纖維間隔和假小葉結(jié)構(gòu)。肝竇變窄和肝內(nèi)小血管受壓使肝內(nèi)門靜脈血流阻力增加,伴隨著高動力循環(huán)狀態(tài)、內(nèi)臟血管擴張和側(cè)支血流增加,共同導致門靜脈高壓[1]。門靜脈高壓是肝硬化患者發(fā)生失代償事件的主要病理生理原因,也是肝功能惡化的主要驅(qū)動因素。

非選擇性β受體阻滯劑(nonselective β-blockers, NSBB)與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)競爭結(jié)合β1和β2受體,從而拮抗β擬腎上腺素的作用。作為NSBB的經(jīng)典代表,普萘洛爾在20世紀80年代就被用于治療門靜脈高壓癥[2]。之后陸續(xù)有其他降低門靜脈壓力的藥物被納入研究,例如選擇性β受體阻滯劑、硝酸鹽、α受體拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑和血管緊張素受體拮抗劑。但這些藥物在防治門靜脈高壓并發(fā)癥的有效性和安全性方面都未能優(yōu)于NSBB[3]。NSBB可通過收縮內(nèi)臟血管、降低心率和心輸出量來減少門靜脈血流量,從而達到降低門靜脈壓力的效果。國內(nèi)外權(quán)威指南[4-6]均推薦NSBB為食管胃靜脈曲張出血一級預防和二級預防中的一線藥物。卡維地洛作為第三代NSBB,具有額外的抗α1腎上腺素能作用,舒張肝內(nèi)血管,與傳統(tǒng)的β受體阻滯劑相比,可進一步降低門靜脈壓力[7]。國際權(quán)威門靜脈高壓Baveno Ⅶ專家共識[5]推薦卡維地洛作為優(yōu)先選擇的NSBB用于失代償期肝硬化的一級預防。近年來NSBB應用的指征和時間窗仍在不斷更新中,合理使用NSBB對于肝硬化的全程管理尤為重要。

1 NSBB預防首次失代償事件

1.1 臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH) NSBB治療的目標是降低門體壓力梯度,這一指標可以通過測量肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)來間接評估。正常HVPG為3～5 mmHg,門靜脈高壓定義為HVPG>5 mmHg。而HVPG>10 mmHg被公認為代償期肝硬化患者發(fā)生失代償事件的預測閾值,超過此閾值被定義為CSPH。在出現(xiàn)食管胃靜脈曲張的患者中HVPG往往都超過了10 mmHg[8]。

1.2 食管胃靜脈曲張出血一級預防 達到CSPH且伴有高風險食管胃靜脈曲張的肝硬化患者(即中/重度靜脈曲張或伴輕度伴紅色征),應接受NSBB或內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎術(shù)(endoscopic variceal ligation, EVL)治療來預防出血[8]。自20世紀初以來,大量臨床試驗比較了NSBB與EVL對于食管胃靜脈曲張一級預防的療效和安全性。一項較為全面的Cochrane綜述[9]分析了19個隨機對照試驗,結(jié)果表明接受NSBB或EVL治療的患者靜脈曲張出血發(fā)生率接近(12% vs 17%),出血相關(guān)病死率也無差異(5.1% vs 6.3%)。Roccarina等[10]進行的一項Meta分析結(jié)果顯示,EVL導致的不良事件較NSBB更多(OR=10.49,95%CI:2.83～60.6)。一項納入32個隨機對照試驗(包括3 362例受試者)的網(wǎng)絡Meta分析[11]結(jié)果表明,與NSBB相比,EVL術(shù)后食管胃靜脈曲張出血的風險更低(OR=0.52,95%CI:0.35～0.78),總體不良事件發(fā)生率也較低,但是EVL導致的嚴重不良事件明顯更多。有兩項隨機對照試驗[12-13]探討了NSBB與EVL的聯(lián)合治療是否比單一治療更有效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)出血率相近,但不良反應發(fā)生率增加,因此目前不推薦在一級預防中采用聯(lián)合治療。

在部分研究中,卡維地洛表現(xiàn)出了較傳統(tǒng)NSBB更好的血流動力學改變效應。通過測量治療前后的HVPG可發(fā)現(xiàn),卡維地洛能更有效地降低門靜脈高壓[7]。此外,對傳統(tǒng)NSBB無應答的患者也能從卡維地洛中獲益。Reiberger等[14]的研究發(fā)現(xiàn),有56%普萘洛爾無應答患者服用卡維地洛后HVPG下降。鑒于其更好的降壓效果,多個研究評估了卡維地洛在食管胃靜脈曲張出血一級預防中的作用。一項納入209例患者的研究[15]顯示,在2年的隨訪期中卡維地洛和EVL的靜脈曲張出血率(8.5% vs 6.9%)或病死率(19.5% vs 12.8%)沒有明顯差異。但另一項歐洲多中心隨機對照試驗[16]則發(fā)現(xiàn)卡維地洛組的靜脈曲張出血率低于EVL組(13% vs 23%);多因素分析也證實,使用卡維地洛是食管胃靜脈曲張出血的獨立保護因素。隨后這一研究隊列接受了長達20年的長期隨訪,卡維地洛組的患者中位生存期明顯長于EVL組患者(7.8年 vs 4.2年,P=0.03)[17]。

1.3 預防失代償事件 大多數(shù)試驗的研究目的是預防食管胃靜脈曲張首次出血,但在最新的Baveno Ⅶ共識[5]中,代償期肝硬化管理的主要目標從預防靜脈曲張出血轉(zhuǎn)變?yōu)轭A防所有失代償事件,包括腹水、門靜脈高壓相關(guān)性出血以及肝性腦病。從該角度而言,NSBB比內(nèi)鏡治療更適合預防所有失代償事件。在一項標志性的多中心隨機試驗(PREDESCI)[18]中,研究者納入符合CSPH標準但不伴高危靜脈曲張的患者。入組的受試者長期接受NSBB(普萘洛爾或卡維地洛)或安慰劑治療,直至出現(xiàn)失代償事件或死亡。結(jié)果顯示,NSBB組中失代償事件的發(fā)生率顯著低于安慰劑組(27% vs 17%;RR=0.51,95%CI:0.26～0.97);其中,兩組腹水加重的差異最為明顯(20% vs 9%)。NSBB組的病死率亦相對更低(RR=0.54,95%CI:0.20～1.48)。基于這一研究的結(jié)果,Baveno Ⅶ共識[5]提出NSBB可用于預防CSPH患者發(fā)生失代償事件,尤其是預防腹水的發(fā)生。與傳統(tǒng)的NSBB相比,卡維地洛因降低HVPG更有效且患者的耐受性更好,被推薦為優(yōu)先選擇的NSBB[5]。

2 NSBB在門靜脈高壓早期的應用

在非CSPH患者(HVPG<10 mmHg)中,肝內(nèi)血管阻力增加是導致門靜脈壓力升高的主要原因,門靜脈血流增加不明顯。傳統(tǒng)的NSBB通過拮抗β-腎上腺素能作用減少門靜脈血流發(fā)揮治療作用,不能降低肝內(nèi)血管阻力,因此從理論上講,NSBB對非CSPH的患者幾乎沒有降壓效果。

早期的動物實驗表明NSBB可在門靜脈高壓癥較早階段發(fā)揮治療作用,但Rafailidis等[19]的病理生理學研究表明,NSBB不能有效預防肝硬化大鼠靜脈曲張形成。一項發(fā)表于TheNewEnglandJaurnalofMedicine的隨機對照試驗[20]納入了HVPG>5 mmHg且無靜脈曲張的代償期肝硬化患者,比較了噻嗎洛爾與安慰劑對靜脈曲張發(fā)生的預防作用。接受噻嗎洛爾治療的患者與安慰劑組患者靜脈曲張發(fā)生率沒有差異(39% vs 40%)。亞組分析發(fā)現(xiàn),HVPG>10 mmHg的患者發(fā)生失代償事件的風險明顯更高,而且這些患者能夠從噻嗎洛爾治療中獲益。這一發(fā)現(xiàn)與PREDISCI試驗[18]結(jié)論一致,從而確定了HVPG>10 mmHg作為CSPH的分類標準。一項Meta分析[21]顯示,NSBB在減少靜脈曲張發(fā)生(OR=1.05,95%CI:0.25～4.36,P=0.95)、降低靜脈曲張出血率(OR=0.59,95%CI:0.24～1.47,P=0.26)以及降低病死率(OR=0.70,95%CI:0.45～1.10,P=0.12)方面均無優(yōu)勢。

然而,也有一些研究支持門靜脈高壓早期使用NSBB。兩項隨機試驗[22-23]證明NSBB可以延緩小靜脈曲張的進展。一項比較納多洛爾和安慰劑的試驗[22]顯示,納多洛爾組靜脈曲張進展的累積發(fā)生風險為20%,而安慰劑組為51%;納多洛爾組靜脈曲張出血率也更低(P=0.02)。然而,接受納多洛爾治療的患者不良事件發(fā)生率更高。另一項試驗[23]中,卡維地洛組的患者未出現(xiàn)靜脈曲張進展的比例更高(79% vs 61%,P=0.04),但在出血率、病死率或不良反應方面兩組沒有差異。由于門靜脈高壓早期階段使用NSBB的證據(jù)結(jié)論不統(tǒng)一,因此治療上應通過消除或控制肝病病因來促使肝臟再代償。但需要注意的是,以往的研究大多基于普萘洛爾、納多洛爾等傳統(tǒng)NSBB。卡維地洛在門靜脈高壓早期的作用還需要更多研究驗證。

3 NSBB預防進一步失代償

3.1 食管胃靜脈曲張出血的二級預防 目前國內(nèi)外指南[4-6]統(tǒng)一推薦NSBB和EVL聯(lián)合治療作為預防食管胃靜脈曲張再次出血的一線方案。一項原始數(shù)據(jù)Meta分析[24]顯示,聯(lián)合治療在降低所有肝硬化患者的再出血率和降低Child-Pugh B/C級患者的病死率方面均優(yōu)于EVL(OR=0.46,95%CI:0.25～0.85),在降低病死率方面與單獨使用NSBB相近。這些結(jié)果表明NSBB對改善生存有獨立的作用,尤其是對于Child-Pugh B/C級肝硬化患者。對于有NSBB禁忌證或不能耐受NSBB的患者,特別是在伴有復發(fā)性或難治性腹水的情況下,指南[4-6]推薦直接采用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS),而非單用EVL。自聚四氟乙烯覆蓋支架廣泛使用以來,有兩項隨機試驗重新比較了TIPS與聯(lián)合治療在二級預防中的作用。Holster等[25]和Sauerbruch等[26]的研究均表明TIPS在預防靜脈曲張再出血方面具有顯著優(yōu)勢,但相較于聯(lián)合治療未能帶來額外的生存獲益。這些研究也進一步證實了NSBB對改善生存的積極作用并不弱于TIPS。

3.2 卡維地洛預防靜脈曲張再出血 一項隨機對照試驗[27]比較了卡維地洛和納多洛爾加單硝酸異山梨酯預防靜脈曲張再出血的安全性及有效性,結(jié)果顯示卡維地洛組的不良事件顯著減少(3% vs 46%,P<0.000 1),但生存率沒有明顯升高。一項納入64例肝硬化食管靜脈曲張出血患者的多中心隨機試驗[28]結(jié)果表明,單用EVL和單用卡維地洛的患者再出血率沒有差異,但卡維地洛組的病死率相對更低(27% vs 52%)。一項比較卡維地洛聯(lián)合EVL和傳統(tǒng)NSBB聯(lián)合EVL的Meta分析[29]發(fā)現(xiàn),前者在預防靜脈曲張再出血方面更有效,不良反應更少。最新的一項回顧性研究[30]顯示,卡維地洛在食管胃靜脈曲張出血二級預防中體現(xiàn)出了多個優(yōu)勢,包括降低 HVPG、降低再出血風險和提高生存率(P=0.036)。目前尚缺乏卡維地洛聯(lián)合EVL在二級預防中的高質(zhì)量臨床研究證據(jù),因此指南暫未推薦其作為食管胃靜脈曲張出血二級預防優(yōu)先選擇的NSBB。

4 NSBB在終末期肝硬化中的應用

合并頑固性腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)和肝腎綜合征等并發(fā)癥的患者是否應該使用NSBB近年來爭議不斷。2015年Baveno Ⅵ共識[8]提出此類人群的主要治療目標應為延長生存時間,而減少進一步失代償應作為次要終點。但很多研究仍然以靜脈曲張再出血為主要研究終點,因此關(guān)于NSBB在這類人群中的研究證據(jù)還有待補充和完善。

4.1 頑固性腹水 在一項納入151例頑固性腹水患者的回顧性研究[31]中,接受NSBB治療的患者1年生存率(19%)相較于未接受NSBB治療的對照組(64%)顯著降低;但NSBB組患者的肝硬化程度更嚴重,而且死亡原因主要為肝細胞癌。此外,NSBB的不利影響可能與高劑量使用有關(guān),近一半的患者服用劑量達到160 mg/d。一項基于丹麥國家數(shù)據(jù)庫的研究[32]評估了3 719例肝硬化腹水患者,結(jié)果顯示普萘洛爾使用劑量大于160 mg/d的患者病死率高于劑量低于160 mg/d的患者。普萘洛爾經(jīng)肝臟代謝,在終末期肝硬化中應避免大劑量使用,劑量不應超過80 mg/d[33]?？ňS地洛在頑固性腹水患者的劑量超過25 mg/d也會導致更嚴重的臨床結(jié)局[34]。在一項納入肝硬化腹水患者的大樣本隊列研究[35]中(近半數(shù)為頑固性腹水),服用NSBB的患者與未服用NSBB的患者生存率沒有顯著差異。但該研究中收縮壓低于80 mmHg、血肌酐水平高于150 mmol/L的患者被排除在外,因此其結(jié)果可能高估了NSBB的安全性。

部分研究發(fā)現(xiàn)NSBB可能有益于改善腹水患者的生存。在一項納入2 419例住院肝硬化患者的回顧性研究[36]中,多變量分析表明NSBB的使用與生存時間延長相關(guān);進一步傾向性評分匹配的865例腹水患者亞組分析結(jié)果也支持這一結(jié)論。Wong等[37]進行的一項Meta分析表明NSBB不會增加腹水患者的病死率?？傮w而言,目前的證據(jù)不支持在腹水患者中禁用NSBB。Baveno Ⅶ共識[5]建議只要收縮壓高于90 mmHg,頑固性腹水患者可安全使用低劑量的傳統(tǒng)NSBB或卡維地洛。

4.2 自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP) NSBB在SBP患者中的應用證據(jù)頗少,爭議更大。在一項納入607例腹腔穿刺患者的回顧性研究[38]中,182例SBP患者使用NSBB后肝腎綜合征和急性肝損傷的發(fā)生率更高,總生存期更短。NSBB可能通過降低心輸出量和腎動脈灌注加重腎損傷。相對而言,動物實驗證實普萘洛爾可以加速腸道蠕動,增加腸道轉(zhuǎn)運,防止腸道細菌過度生長[39]。有臨床研究表明NSBB對預防SBP患者門靜脈高壓并發(fā)癥和降低病死率有益。例如Bang等[32]報道的大型丹麥隊列研究中,對361例SBP患者的分析表明,使用NSBB與延長生存期相關(guān);并且在失代償期肝硬化患者中,NSBB使用者發(fā)生SBP的風險更低。盡管目前的結(jié)論存在爭議,但對于伴有SBP的肝硬化門靜脈高壓患者,應給予低劑量NSBB,同時密切關(guān)注低血壓和腎功能。

5 NSBB的治療窗口

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),NSBB在肝硬化門靜脈高壓的早期階段(HVPG≤10 mmHg)沒有顯著療效。隨著肝硬化的進展,內(nèi)臟血管擴張,交感神經(jīng)系統(tǒng)活動度增加,門靜脈血流量增加,門體壓力梯度進一步升高至10 mmHg以上。該階段食管胃靜脈曲張出血、腹水等失代償事件的發(fā)生風險升高,符合指南[4-5]推薦的NSBB使用適應證,NSBB的治療窗口開放。

在肝硬化的終末期階段,外周血管進一步擴張,血壓和器官灌注很大程度上取決于心輸出量,因此在這個階段保持較高的心輸出量可以保證更好的器官灌注和生存獲益[40]。目前的研究證據(jù)總體上認為NSBB在終末期肝硬化中不能預防進一步失代償,也不能明顯改善生存,治療窗口應該關(guān)閉。有研究[35]試圖拓寬NSBB的治療窗口,支持在頑固性腹水、SBP和慢加急性肝衰竭中使用NSBB。因此,進行個性化的風險獲益分析非常重要。對于Child-Pugh C級或MELD評分≥25或在過去6個月內(nèi)診斷SBP的患者,盡量避免使用NSBB[41]。

6 小結(jié)與展望

基于目前的研究證據(jù),NSBB被推薦用于肝硬化患者食管胃靜脈曲張出血一級預防,NSBB與EVL聯(lián)合治療被推薦用于食管胃靜脈曲張出血二級預防,尚無足夠的證據(jù)支持在肝硬化非CSPH的早期階段使用NSBB。NSBB的治療目標現(xiàn)已從單純預防靜脈曲張出血拓寬到預防與門靜脈高壓相關(guān)的所有失代償事件。對于失代償性肝硬化和肝衰竭的患者,NSBB的使用劑量需個體化評估?？ňS地洛的降壓效果和安全性優(yōu)于傳統(tǒng)NSBB,但其在肝硬化各個階段的使用指征仍待高質(zhì)量臨床研究進一步探索。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王小澤負責擬定寫作思路,資料分析,撰寫論文;劉一鋒參與檢索文獻,數(shù)據(jù)提取,修改論文;楊麗指導撰寫文章并最后定稿。