邱曉萍，劉鎧婕，林宇慧，徐思承，張啟航，王希，丁晨召，曹陽，林夏鴻

1 中山大學公共衛(wèi)生學院（深圳），廣東 深圳 518000；2 中山大學醫(yī)學院；3 中山大學附屬第七醫(yī)院健康管理（體檢）中心；4 中山大學附屬第七醫(yī)院內(nèi)分泌科、老年醫(yī)學科

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病［1］。骨質(zhì)疏松癥可以引起輕微創(chuàng)傷性骨折，增加老年群體的死亡風險。并且，作為一種全球性的公共衛(wèi)生問題，其在世界范圍內(nèi)患病率顯著增加，給全球帶來了很大的疾病負擔。對老年群體進行骨質(zhì)疏松癥的預防和定期篩查，及對患者采取有效的管理和治療手段迫在眉睫。目前我國對骨質(zhì)疏松患者的篩查、診斷和治療仍存在較大缺口，我們基于不同國家發(fā)布的骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)指南，總結(jié)國內(nèi)外骨質(zhì)疏松癥的流行現(xiàn)狀、管理和防治方式的異同，為進一步改進我國骨質(zhì)疏松癥的防治措施提供理論依據(jù)和建議。

1 骨質(zhì)疏松癥的流行病學

骨質(zhì)疏松癥是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用的疾病，隨著全球人口的快速老齡化和生活習慣的改變，其患病率顯著增加，已經(jīng)被認為是嚴重的公共衛(wèi)生問題。以世界衛(wèi)生組織對骨質(zhì)疏松癥的定義為基礎，2021年的一項針對近20年骨質(zhì)疏松癥流行病學趨勢的Meta分析［2］顯示，全球骨質(zhì)疏松癥患病率約為18.3%，女性約為23.1%、男性約為11.7%，女性患病率高于男性，與絕經(jīng)后雌激素水平明顯下降、內(nèi)分泌代謝失衡有關(guān)。2007年WHO報告，全世界超過2億女性罹患骨質(zhì)疏松癥，其中50～60歲、60～70歲、70～80歲、80～90歲及90歲以上的患病率分別為3.4%、8.5%、19.2%、37.7%、61.3%，而男性分別為0.6%、1.7%、4.3%、10.4%、22.6%?？梢钥闯?，女性患病率依然高于男性，且隨著年齡的增加，人體進入骨量丟失期，骨質(zhì)疏松癥患病率大幅上漲。中老年以后，人體內(nèi)過氧化物含量增多，氧化應激抑制成骨細胞分化，促進破骨細胞生成，促進骨量減少或骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生［3］。2019年，全球疾病負擔（Global Burden of Disease， GBD）結(jié)果發(fā)布，其中指出，由低骨密度引起的全球傷殘調(diào)整壽命年（Disability-adjusted life years， DALYs）為16，647，466.40年［4］。由此可見，骨質(zhì)疏松癥給老年人口的生命健康帶來了巨大的威脅。

1.1 骨質(zhì)疏松癥的國外流行情況 SALARI等［2］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，近20年非洲18～95歲人群骨質(zhì)疏松癥患病率為39.5%，居全球首位。另外，該研究比較了五大洲的患病率，發(fā)現(xiàn)非洲＞歐洲＞亞洲＞大洋洲＞北美洲，這可能是環(huán)境、生活習慣或種族的差異等導致的。一項2005—2007年的隊列研究［5］顯示，日本40歲以上男性骨質(zhì)疏松癥患病率為3.4%、女性為19.2%。美國2005—2010年國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey， NHANES）［6］顯示，50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為10.3%，人數(shù)約為1020萬，其中80%以上是女性。2017—2018年，美國患病率達到12.6%，且女性（19.2%）遠高于男性（4.4%）。與2007—2008年數(shù)據(jù)相比較，女性骨質(zhì)疏松癥患病率有所上升，而男性無明顯變化［7］。2017—2018年，澳大利亞45歲及以上人群中自我報告骨質(zhì)疏松癥患病率為9.2%。2018—2019年，印度18歲健康成人中骨質(zhì)疏松癥患病率為18.3%，骨量低下高達49.9%［8-9］。2022年全歐洲估計有3200萬名50歲以上的人患有骨質(zhì)疏松癥，相當于歐洲50歲以上總?cè)丝诘?.6%，其中約有2550萬女性（占50歲以上女性的22.1%）和650萬男性（占50歲以上男性的6.6%），且這些地區(qū)在2019—2034年間骨質(zhì)疏松性骨折的數(shù)量預計將增加25%［10］。由上述國際相關(guān)數(shù)據(jù)看出，各國骨質(zhì)疏松癥的患病率處于較高水平，但因缺乏同時期不同地區(qū)、種群等的調(diào)查數(shù)據(jù)，無法直接比較。

1.2 骨質(zhì)疏松癥的國內(nèi)流行情況 1980—2008年的骨質(zhì)疏松癥流行病學調(diào)查［11］表明，中國大陸成年人總患病率為6.6%～19.3%，平均為13%，且城鄉(xiāng)差異較小。一篇2016年的綜述［12］表明，2003—2008年中國骨質(zhì)疏松癥的患病率為14.94%，2009—2011年為23.65%，2012—2015年為27.96%。可以看出，中國骨質(zhì)疏松癥患病率逐年上升。依照國際骨質(zhì)疏松癥診斷的金標準，我國2018年骨質(zhì)疏松癥流行病學調(diào)查［13］顯示，40～49歲人群患病率為3.2%，低骨量率達到32.9%；50～59歲、60歲及以上人群患病率分別為10.2%、27.4%，低骨量率分別為45.1%、47.5%；三個年齡段中女性患病率皆高于男性；40歲以上人群中，農(nóng)村地區(qū)患病率高于城市地區(qū)。在不同地區(qū)、不同民族，我國骨質(zhì)疏松癥的患病率有較大差異。一篇2022年的Meta分析［14］結(jié)果顯示，中國南方地區(qū)60歲以上老年人骨質(zhì)疏松癥的患病率為39.7%，中國北方地區(qū)為35.7%，可見中國南方地區(qū)的患病率略高于北方，可能與當?shù)厝照諘r間相關(guān)，也可能因為南方人群與北方人群相比，體型相對瘦小。2022年，吳惠一通過Meta分析探究中國絕經(jīng)女性骨質(zhì)疏松癥患病率［15］，結(jié)果顯示華南地區(qū)患病率為41.2%，華中為36.8%、華北為35.9%，與前述結(jié)論相符。但西北地區(qū)患病率為43.5%，而西南地區(qū)為36.2%，與前面得出的南方地區(qū)人群患病率高于北方的結(jié)論不符，考慮是由研究人群性別、年齡等構(gòu)成比不同及其特殊的地理環(huán)境造成的?；趪鴥?nèi)外研究多采用雙能X線吸收檢測法（Dualenergy X-Ray Absorptiometry， DXA）進行骨質(zhì)疏松癥人群的篩選，對比國內(nèi)外的患病率數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)我國50歲以上人群患病率高于歐洲。與歐洲、美洲國家相同，我國女性的患病率高于男性。從上述國內(nèi)外的流行病學數(shù)據(jù)可看出，老年人骨質(zhì)疏松癥患病率高，有必要加強對高危和患病人群的篩選、管理和治療，減少該病對老年人的危害。

2 骨質(zhì)疏松癥的管理

在骨質(zhì)疏松癥的管理中，多數(shù)國家建議對人群進行骨折危險因素評估，再根據(jù)結(jié)果考慮是否進行下一步的骨密度測量和骨折風險評估，確定防治方案。但不同國家規(guī)定篩查的起始年齡、篩查頻率和方式有所不同。

2.1 骨質(zhì)疏松癥的國外管理現(xiàn)狀 英國國家骨質(zhì)疏松指南組（National Osteoporosis Guideline Group，NOGG）建議絕經(jīng)后婦女和年齡≥50歲的男性應該進行骨折危險因素評估。比利時關(guān)于絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥管理指南建議，絕經(jīng)后或50歲以上的女性都應該進行骨折危險因素評估。比利時建議此種篩查每兩年一次。倘若存在一項及以上的骨折危險因素，則需要評估骨折風險。對此，英國推薦使用骨折風險評估工具（Fracture Risk Assessment Tool，F(xiàn)RAX）和Q-fracture，而比利時推薦Garvan骨折風險計算器（Garvan fracture risk calculator）和FRAX［16-17］。FRAX經(jīng)過校準，并將死亡視為一種競爭風險，可以預測不同國家和種族未來10年的骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折概率，是目前使用最廣泛的風險評估工具［18］。根據(jù)FRAX設定的骨折風險級別閾值和干預閾值沒有一個絕對正確的數(shù)值，因受到經(jīng)濟、種族等多種因素的影響，其數(shù)值在不同國家之間可有不同。NOGG分別給出了不同年齡段兩種骨折的風險閾值和干預閾值，以此識別骨折風險低、中、高或極高的患者。若兩個概率確定的風險類別不一致，使用最高的風險類別指導干預。中等骨折風險的人群可考慮測量骨密度，根據(jù)患者情況考慮藥物治療；高或極高風險的男性或女性應該采用DXA測量骨密度后重新計算骨折概率，此類人群全部要進行藥物治療［16］。不同的是，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）和加拿大婦產(chǎn)醫(yī)師協(xié)會（The Society of Obstetrics and Gynaecologists of Canada， SOGC）提出＜65歲的絕經(jīng)女性應先用FRAX評估骨折風險。其中，美國建議10年主要骨質(zhì)疏松性骨折風險≥8.4%的患者采用DXA測量骨密度，而加拿大則認為骨折風險＞10%或患有與骨折風險增加相關(guān)的疾病、服用增加骨折風險的藥物的患者進一步檢測骨密度。ACOG和SOGC皆建議所有＞65歲的絕經(jīng)婦女評估骨折風險和測量骨密度。AOCG指南提到，若初始骨密度結(jié)果接近治療閾值或危險因素顯著變化的絕經(jīng)后患者需要2年后重復篩查骨質(zhì)疏松癥［18］。與NOGG相同，SOGC建議中等風險和高風險、極高風險的患者都需要藥物治療［19］。

2.2 骨質(zhì)疏松癥的國內(nèi)管理現(xiàn)狀 中國建議的初篩方法是采用國際骨質(zhì)疏松基金會（International Osteoporosis Foundation， IOF）骨質(zhì)疏松風險一分鐘測試或亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具（Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians， OSTA）評估骨質(zhì)疏松癥風險，前者陽性或后者T值＜-1.0的患者需要測量骨密度和采用FRAX評估骨折風險。65歲以上的女性或70歲以上的男性，及未超過上述年齡但有至少1個骨質(zhì)疏松癥危險因素者也都推薦通過DXA測量骨密度。T值≤-2.5或FRAX評估高風險，或T值位于-1.0至-2.5且有脆性骨折的患者，以及發(fā)生過髖部骨折、脆性骨折、椎體壓縮性骨折的患者都需要藥物治療，而FRAX評估中風險的患者可依據(jù)患者自身情況酌情治療［20］。

骨質(zhì)疏松癥是需要長期治療的疾病，不單單只需篩選中高風險患者，更需要建立完善的護理和信息管理系統(tǒng)，定期培訓醫(yī)務人員，定期隨訪、監(jiān)測患者的依從性，預防患者骨折和跌倒。中國指南建議治療開始后每年檢測一次骨密度，待骨密度穩(wěn)定后可兩年一次［20］。美國建議1～3年一次，比利時推薦5年一次，英國則為3年一次［16-18］。在患者的護理上，NOGG建議使用骨折聯(lián)絡服務網(wǎng)絡（Fracture Liaison Services， FLS）識別易脆弱性骨折的患者，及時評估骨折和跌倒風險，開展相關(guān)檢查，如骨密度檢查，并啟動干預以降低跌倒和骨折風險。并且，對于骨折患者需要在骨折后16周和52周內(nèi)隨訪，審查治療效果和監(jiān)測治療依從性。另外，英國還通過綜合護理系統(tǒng)（Integrated Care Systems， ICS）確保所有患者都能獲得骨折聯(lián)絡服務，降低脆弱性骨折對當?shù)氐慕?jīng)濟負擔。兩系統(tǒng)的結(jié)合有利于降低再骨折率和死亡率。在患者的信息管理上，NOGG提出要確?；颊呓】涤涗浵到y(tǒng)和FRAX以及NOGG網(wǎng)站相連接，并確?；颊唠娮咏】涤涗浶畔⒛軌蛟贔LS和初級保健團隊之間傳遞［16］?；谏鲜鼋?jīng)驗和建議，我國加大對骨質(zhì)疏松癥防治的重視，采取了一系列實踐和改進措施。2021年，中國發(fā)表的《老年髖部骨折的骨質(zhì)疏松癥診療專家共識》推薦采用FLS模式管理老年髖部骨折患者的抗骨質(zhì)疏松治療和跌倒預防干預。2018年，中國成立54家社區(qū)骨質(zhì)疏松健康管理基地及30家全國骨質(zhì)疏松癥（專病聯(lián)盟）分級診療中心，促進優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源下沉，實現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥分級診療制度的踐行。2020年，中國啟動“骨力計劃”，借鑒國際上推薦的FLS模式，搭建智能數(shù)據(jù)平臺，加強多學科合作，探索建立符合我國國情的脆性骨折高風險患者標準化管理模式，減低脆性骨折再發(fā)風險。

3 骨質(zhì)疏松癥的防治

針對骨質(zhì)疏松癥，既要從醫(yī)療機構(gòu)出發(fā)，加強患病人群的篩選和管理，也要從個體出發(fā)，倡導防治并重及個體化治療。未患病或低風險者需要保持健康的生活方式，而中高風險者需根據(jù)自身情況，在醫(yī)生指導下選擇合適的治療方案和藥物，同時通過健康的生活方式防止或延緩骨量的降低。

3.1 維持健康的生活方式 國內(nèi)外指南［16，20-21］皆提到，預防骨質(zhì)疏松癥需要維持健康的生活方式，包括保證充足日照、戒煙限酒、均衡飲食、適度運動、避免飲用過多咖啡或碳酸飲料等。均衡飲食，是要保證膳食多樣化和低鹽飲食，攝入含鈣量、維生素D或蛋白質(zhì)高的食品。若食物補充鈣和維生素D不足，則需另外攝入補充劑。2021年英國發(fā)布的指南還提到居家或住在護理中心的人可能更需要補充鈣劑或維生素D［16］。2020年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的營養(yǎng)和運動管理專家共識》［21］提到，要保證谷薯類攝入，且深綠色蔬菜要占蔬菜的1/2以上，這有利于維生素K的補充。蛋白質(zhì)攝入增多會使非碳酸產(chǎn)生增多，但2021年英國蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）并不推薦通過酸平衡飲食來降低骨折風險。預防骨質(zhì)疏松癥，鼓勵有規(guī)律的負重和肌肉強化運動相結(jié)合，根據(jù)患者的需要和能力，結(jié)合不同的運動類型，量身定做適合患者的運動方式。2021年SIGN發(fā)布的指南建議，通過靜態(tài)負重運動減緩髖關(guān)節(jié)骨密度下降，采用漸進式阻力力量訓練運動減緩股骨頸骨密度的下降，考慮步行、太極拳、漸進式阻力力量訓練和不同運動類型的組合，以減緩腰椎骨密度的下降。另外，2011年日本發(fā)布的指南［22］中提到，預防骨質(zhì)疏松癥最重要的是對每個年齡組的人群進行適當?shù)慕逃?，使其在生命早期獲得盡可能高的骨量峰值，并盡量減少骨量的下降。

3.2 藥物治療 目前常用骨吸收抑制劑和骨形成促進劑治療骨質(zhì)疏松癥，前者包括雙膦酸鹽類、雌激素、降鈣素、RANKL抑制劑等，后者有甲狀旁腺激素類似物。ACOG、美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會/美國內(nèi)分泌學院（American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology，AACE/ACE）、SOGC發(fā)表的針對骨質(zhì)疏松癥臨床診療指南［19，23-24］均強調(diào)，在開始骨質(zhì)疏松的藥物治療之前，應評估骨質(zhì)疏松的病因，排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。多種疾病和藥物均可繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥，應詳細了解患者既往史，積極防治原發(fā)病。對于骨質(zhì)疏松癥的藥物治療，不同國家推薦的治療藥物，或者同一藥物的適用人群可有不同。中國指南推薦使用藥物包括抗骨吸收藥物、骨形成促進劑和其他機制類藥物如活性維生素D、維生素K2類等。

3.2.1 雙膦酸鹽類藥物 中國指南建議，低、中度骨折風險者首選口服雙膦酸鹽類藥物，如阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉；而對口服不耐受、有藥物禁忌證、依從性欠佳及高骨折風險者可通過靜脈注射唑來膦酸達到治療目的。中國指南［20］同時指出，口服治療5年、靜脈注射治療3年后，可重新評估骨折風險，考慮停藥。美國、歐洲的指南同樣推薦把雙膦酸鹽類藥物用于骨質(zhì)疏松癥的初始治療，其中ACOG還補充口服藥物最長治療時長可達10年，而靜脈注射唑來膦酸最長可達6年［23，25］。不同的是，SOGC將雙膦酸鹽類藥物作為合成代謝治療（Anabolic therapy，即羅莫單抗治療至少1年，或特立帕肽治療至少2年）的后續(xù)治療用藥［19］。瑞士指南［26］則建議，將口服雙膦酸鹽類藥物作為繼選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療后的中風險絕經(jīng)后患者的治療藥物，推薦有極高髖部骨折風險且無腎功能受損的患者使用唑來膦酸。

3.2.2 性激素 對于性激素補充療法，中國指南［20］指出其適用于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，特別是有絕經(jīng)相關(guān)癥狀、希望預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，以及有泌尿生殖道萎縮癥狀的婦女。英國、加拿大發(fā)布的指南［16，19］則將應用范圍限定在60歲以下的絕經(jīng)后婦女。以上指南均強調(diào)性激素補充治療應在無雌激素依賴性腫瘤、不明原因陰道出血、血栓性疾病及活動性肝病和結(jié)締組織病等禁忌癥的條件下應用，且在使用過程中堅持每年至少一次隨訪和全面的安全性評估?！吨袊^經(jīng)管理和絕經(jīng)激素治療指南（2018）》［27］提出有子宮的女性在補充雌激素時，須加用足量足療程孕激素以保護子宮內(nèi)膜；若已切除子宮，則不必加用孕激素。另外，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑鹽酸雷諾昔芬在中國、ACOG、SOGC、SVGO發(fā)布的指南中均被推薦應用于骨折風險中等、乳腺癌風險增加、靜脈血栓栓塞風險低且無明顯血管舒縮癥狀的絕經(jīng)后患者［19，23，26，28］，而在英國指南［16］中則被作為絕經(jīng)后婦女使用合成代謝治療后的后續(xù)治療選項。

3.2.3 甲狀腺激素類似物 對于特立帕肽等甲狀腺激素類似物，中國指南［20］推薦使用其增加骨密度，降低椎體或非椎體骨折的風險，但療程一般僅為18～24個月，停藥后序貫抗骨吸收藥物治療。英國、ACOG、SOGC、SVGO發(fā)布的相關(guān)指南［16，19，23，26］均明確了該藥適用人群，推薦特立帕肽作為骨折風險極高的絕經(jīng)后婦女或50歲以上男性、有椎體骨折風險的患者的一線用藥，其中ACOG指出患者在治療期間持續(xù)發(fā)生骨折或顯著骨質(zhì)流失亦提示需轉(zhuǎn)用特立帕肽或阿巴洛肽治療［23］。而SOGC補充此類藥物不建議應用于有輻射暴露史、腫瘤、高鈣血癥、甲狀腺功能亢進病史的患者［19］。

3.2.4 其他藥物 中國指南還推薦使用降鈣素緩解骨痛癥狀，常用制劑有鰻魚降鈣素類似物和鮭降鈣素，但在國外指南中較少提及。此外，中國指南［20］也推薦老年人、腎功能減退及1α-羥化酶缺乏或減少的患者使用活性維生素D及其類似物輔助治療。除此之外，作用于分子信號通路的單克隆抗體藥物，包括RANKL單克隆抗體（如地諾單抗，Denosumab）和硬化蛋白單克隆抗體（如羅莫單抗，Romosozumab）在NOGG、ACOG、SOGC、SVGO及非洲等發(fā)布的指南［16，19，23，26］中均推薦應用于骨折風險高或極高的患者，其中地舒單抗納入中國《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》，并于2020年6月獲批在中國上市，應用于骨折高風險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。地諾單抗被ACOG［23］推薦應用于骨折風險增高的絕經(jīng)后患者的初始治療，尤其是選擇每6個月皮下給藥一次的患者；還被英國NOGG推薦為不耐受雙膦酸鹽類藥物治療的患者可選擇的備選用藥［16］。地諾單抗被瑞士SVGO指南推薦為唑來膦酸的備用藥物，用于有極高髖部骨折風險的患者［26］。上述指南均強調(diào)使用地諾單抗治療的患者必須確保長期管理，避免非計劃停藥或延遲用藥，如需停藥應過渡到另一種抗骨吸收藥物治療。NOGG建議，應在最后一次注射地諾單抗后靜脈輸注唑來膦酸6個月，并監(jiān)測血清Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)（serum C-terminal telopeptide of type I collagen， S-CTX），以指導后續(xù)治療［16］。羅莫單抗被NOGG、SOGC、SVGO推薦為骨折風險非常高的絕經(jīng)后女性的一線治療方案，尤其是不耐受雙膦酸鹽類藥物或有椎體骨折的女性［16，19，26］；被ACOG推薦應用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥長達1年、骨折風險非常高或其他治療方法無效的患者［23］。上述指南均強調(diào)該藥物避免應用于心血管疾病或卒中風險增高的患者，且用藥不超過12月，停藥后應轉(zhuǎn)用其他抗骨吸收藥物治療。中藥復方和中成藥對臨床骨量減少和骨質(zhì)疏松癥患者具有一定療效。其中，淫羊霍、丹參、補骨脂等有效成分分別作用于MAPK通路、PI3K/Akt通路、OPG/RANKL/RANK通路，具有生物學作用機制的實驗研究證據(jù)。因此，可考慮采用中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥。

綜上所述，骨質(zhì)疏松癥已成為威脅中老年人健康的疾病之一。在此疾病的管理中，由于我國人口數(shù)目多，尚未能實現(xiàn)在社區(qū)衛(wèi)生機構(gòu)常規(guī)篩查骨質(zhì)疏松癥、對社區(qū)人群進行骨折危險因素評估和骨密度測量。故國內(nèi)各級衛(wèi)生機構(gòu)需加大科普宣傳，提高民眾骨質(zhì)疏松癥相關(guān)知識知曉率，協(xié)調(diào)好基層醫(yī)療機構(gòu)、上級醫(yī)院和醫(yī)療保險部門，促進醫(yī)療聯(lián)合體發(fā)展，落實分級診療制度，將骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)篩查納入社區(qū)衛(wèi)生機構(gòu)的常規(guī)體檢和篩查項目，落實“將健康融入所有政策”的策略。