郝婕,李曉紅

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一[1],2021年一項(xiàng)調(diào)查[2]顯示,乳腺癌占女性新發(fā)癌癥的30%。乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況是醫(yī)務(wù)人員關(guān)注重點(diǎn)。研究[3]顯示,人乳腺組織中的α2腎上腺素能受體高表達(dá),且與腫瘤的發(fā)病相關(guān)。近年來,有學(xué)者認(rèn)為α2腎上腺素能受體激動劑,如右美托嘧啶、可樂定等,可能會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[4]。本文對右美托嘧啶對乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移的影響及作用機(jī)制進(jìn)行綜述,旨在為腫瘤手術(shù)術(shù)中麻醉藥品選擇提供參考。

1 右美托嘧啶用于乳腺癌手術(shù)的研究現(xiàn)狀

腎上腺素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體,分為α和β兩大類,通過與兒茶酚胺結(jié)合發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)。有研究[5]顯示,多種腫瘤細(xì)胞中存在有α受體和β受體,可影響腫瘤細(xì)胞增殖。Powe等[6]免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,乳腺癌細(xì)胞中α1、α2及β腎上腺素能受體表達(dá)升高,且患者預(yù)后不佳。多種證據(jù)表明,α2-腎上腺素能受體表達(dá)水平影響乳腺癌細(xì)胞惡化的進(jìn)展,乳腺癌惡性程度越高其表達(dá)越高,并與其復(fù)發(fā)風(fēng)險呈一定的相關(guān)性。

右美托嘧啶(DEX)作為α2-腎上腺能受體激動劑,其有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,常在許多大型手術(shù)中(尤其是乳腺癌手術(shù))與麻醉藥物聯(lián)合使用。此外,右美托嘧啶可減輕患者術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率,聯(lián)合使用可減少麻醉藥物劑量[7]。盡管如此,有研究[8]顯示,右美托嘧啶可影響乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移,不推薦在乳腺癌手術(shù)中使用。

2 右美托嘧啶對乳腺癌細(xì)胞增殖與遷移的直接影響

近年來,關(guān)于右美托嘧啶在促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為等領(lǐng)域的研究有了突破性進(jìn)展,并不局限于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛與術(shù)中血流動力學(xué)的影響。Chen等[9]研究了右美托嘧啶對七種不同腫瘤模型的生長及手術(shù)切除轉(zhuǎn)移的影響,證實(shí)右美托嘧啶對乳腺腫瘤無促進(jìn)作用。而Lavon等[10]研究表明,亞催眠劑量的右美托嘧啶可促進(jìn)三種腫瘤細(xì)胞(乳腺癌、肺癌及結(jié)腸癌)的增殖和遷移?，F(xiàn)有學(xué)者針對右美托嘧啶對乳腺癌細(xì)胞增殖與遷移的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行一系列研究。通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),右美托嘧啶影響小鼠乳腺腫瘤的增殖和遷移與腫瘤中纖維膠原蛋白顯微結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)[11]。Xia等[12]認(rèn)為,右美托嘧啶可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖,通過劑量依賴的方式上調(diào)α2腎上腺素能受體的表達(dá),激活ERK信號通路,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。采用可樂定(α2腎上腺素受體激動劑)處理乳腺癌細(xì)胞48 h,可產(chǎn)生相同的促進(jìn)作用。Yao等[13]通過體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,使用不同濃度的右美托嘧啶和Sirt1激動劑白藜蘆醇處理乳腺癌患者的癌組織標(biāo)本,可下調(diào)Sirt1/CD36的表達(dá),呈現(xiàn)劑量依賴性增加。Chi等[14]研究發(fā)現(xiàn),右美托嘧啶通過激活α2-腎上腺素能受體/STAT3信號通道,上調(diào)TMPRSS2的表達(dá),并通過Rab11途徑促進(jìn)TMPRSS2蛋白酶切割結(jié)構(gòu)域的分泌,進(jìn)而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的遷移。Ji等[15]研究也表明,右美托嘧啶可通過調(diào)節(jié)circRNA的表達(dá)影響乳腺癌細(xì)胞的增殖和生長,不適用于乳腺癌患者的手術(shù)。Wen等[16]研究發(fā)現(xiàn),右美托嘧啶通過miR-199a/HIF-1α軸抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)病進(jìn)展。在一項(xiàng)IGSF10逆轉(zhuǎn)右美托嘧啶對乳腺癌促進(jìn)作用的實(shí)驗(yàn)中可知,右美托嘧啶通過激活FAK/PI3K/AKT通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移[17]。

3 右美托嘧啶對乳腺癌細(xì)胞增殖與遷移的間接影響

手術(shù)仍是大多數(shù)實(shí)體腫瘤的基本治療方法。多數(shù)臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,外科手術(shù)造成的組織損傷會引起機(jī)體產(chǎn)生炎癥、神經(jīng)元再生、細(xì)胞外基質(zhì)重組和新血管生成等一系列傷口愈合反應(yīng)。同時,有研究[18]表明該過程與促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外,手術(shù)和麻醉可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng),釋放神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,這些因子也會增加免疫抑制細(xì)胞因子和促炎細(xì)胞因子的釋放,進(jìn)一步促使腫瘤擴(kuò)散[19]。右美托嘧啶作為常用的圍手術(shù)期麻醉藥物,具有顯著的抗炎作用[20]。并在一定程度上可以改善腫瘤患者術(shù)后機(jī)體免疫功能[21]。

Yang等[22]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),靜脈注射右美托嘧啶可有效維持和改善乳腺癌根治術(shù)圍手術(shù)期患者的細(xì)胞免疫功能,調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞各亞群比例,增加血液中IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10含量。麻醉誘導(dǎo)前給予右美托嘧啶可明顯減輕圍術(shù)期免疫抑制和應(yīng)激反應(yīng),提高T淋巴細(xì)胞亞群的水平,對于患者預(yù)后具有重要作用[23]。Zhang等[24]研究發(fā)現(xiàn),圍術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用右美托嘧啶可提高乳腺癌患者CD4+和CD4+/CD8+細(xì)胞的比值,減輕術(shù)后免疫抑制反應(yīng)。此外,白延斌等[25]研究發(fā)現(xiàn),右美托嘧啶可減輕乳腺癌患者T細(xì)胞亞群的變化幅度。但目前右美托嘧啶對乳腺癌患者的免疫功能的影響多局限于術(shù)前、術(shù)中與術(shù)后24小時內(nèi)三個時間段的監(jiān)測。

麻醉方法常影響機(jī)體圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)與免疫機(jī)制,進(jìn)而對乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為產(chǎn)生影響。右美托嘧啶對于乳腺癌患者圍手術(shù)期產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)與免疫抑制狀態(tài)具有明顯的減弱作用,同時具有增加患者血液中的免疫細(xì)胞、降低血液中炎癥因子、調(diào)節(jié)患者免疫功能的作用。因此,圍手術(shù)期合理地應(yīng)用右美托嘧啶對乳腺癌患者的預(yù)后及減少復(fù)發(fā)有著重要的意義。

4 右美托嘧啶在其他腫瘤細(xì)胞的影響

右美托嘧啶除了應(yīng)用于乳腺癌手術(shù)外,也廣泛應(yīng)用于其他腫瘤手術(shù),起輔助鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。例如Liu等[26]研究發(fā)現(xiàn),胃腸道腫瘤術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用右美托嘧啶對患者自控鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于單純阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果。Cata等[27]通過回顧性分析1 404名非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)手術(shù)資料發(fā)現(xiàn),術(shù)中使用右美托嘧啶的241例患者其術(shù)后總生存率降低。此外,也有研究[9]表明,右美托嘧啶可特異性的抑制結(jié)直腸癌發(fā)病。動物實(shí)驗(yàn)表明,卵巢癌異種移植小鼠模型應(yīng)用右美托嘧啶可減弱手術(shù)應(yīng)激反應(yīng),影響NK細(xì)胞活性并作用于卵巢癌細(xì)胞上相應(yīng)受體,從而減輕腫瘤負(fù)荷[28]。邵浙明等[29]研究發(fā)現(xiàn),右美托嘧啶可通過降低缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)和G1/S-特異性周期蛋白-D1(Cyclin D1)基因表達(dá)抑制食管癌細(xì)胞的增殖。右美托嘧啶可通過不同機(jī)制對不同類型腫瘤的生物學(xué)行為產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng),這可對未來腫瘤患者麻醉方案的制定提供參考。

5 總結(jié)與展望

乳腺癌是最常見的侵襲性腫瘤之一,為女性癌癥患者死亡的主要原因。雖然通過早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療措施在延緩疾病惡化、爭取手術(shù)最佳時間、提高生存率等方面已取得了很大進(jìn)展,但乳腺癌患者術(shù)后或放化療后的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率仍居高不下。有研究[30]顯示,乳腺癌細(xì)胞中α2-腎上腺素能受體表達(dá)異常,可能為人乳腺癌發(fā)病的關(guān)鍵調(diào)控因子。右美托嘧啶作為α2-腎上腺素能受體激動劑,通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)發(fā)揮作用,雖有益于癌癥患者圍手術(shù)期護(hù)理,但其通過直接或間接因素對乳腺癌細(xì)胞的作用仍值得進(jìn)一步思考。關(guān)于右美托嘧啶與乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的相關(guān)性仍需要高質(zhì)量的研究資料去驗(yàn)證。