李春燕 汪祥勇 劉劍雄,2

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院,貴州 遵義 563003;2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬成都市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,四川 成都 610017)

心力衰竭(心衰)是心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所導(dǎo)致的一種臨床綜合征,主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和體液潴留[1]。左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)是心衰診斷、分型、預(yù)后和治療決策的重要參數(shù)。LVEF<40%的心衰稱為射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)。HFrEF是一個重要的衛(wèi)生問題,在世界范圍內(nèi),心衰患者已超過2 300萬人,其中約50%的患者是HFrEF[2]。過去幾十年里,HFrEF導(dǎo)致越來越多的患者死亡和再入院,盡管出現(xiàn)了包括利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等在內(nèi)的藥物治療,可顯著地改善疾病發(fā)病率和患者死亡率[3-4],但仍有大量患者出現(xiàn)心功能進(jìn)行性惡化,且不可避免地出現(xiàn)終末期心衰[5]。近年來,治療慢性心衰的新藥物已在臨床上應(yīng)用,但圍繞新藥物的選擇以及HFrEF患者是否受益于這些藥物目前仍存在爭議。

Teerlink等[6]研究表明,選擇性心肌肌球蛋白激活劑omecamtiv mecarbil(OM)已被證明可改善HFrEF患者的心功能,其對心血管結(jié)局的影響尚未完全清楚。本綜述的目的是闡述OM在HFrEF防治中的研究進(jìn)展及相關(guān)機(jī)制,提供心衰患者使用OM的臨床證據(jù),為臨床上心衰治療提供新思路。

1 OM概述及作用機(jī)制

心肌肌球蛋白激活劑是一類新型正性肌力藥物[7],OM[8-9]是此類藥物中的第一個,OM是一種選擇性心肌肌球蛋白激活劑,對平滑肌或骨骼肌肌球蛋白無影響[8],OM通過變構(gòu)調(diào)節(jié)其活性,以鈣依賴性方式直接激活心肌肌球蛋白,從而增強(qiáng)心肌收縮能力[10]。OM在變構(gòu)部位與肌球蛋白特異性結(jié)合,將其穩(wěn)定在引物位置,導(dǎo)致肌球蛋白頭在心肌收縮前的動力沖程狀態(tài)下積聚,從而增加“力發(fā)生器”(肌球蛋白頭)的收縮數(shù)量[8]。這些肌球蛋白頭能在去極化過程中拉動肌動蛋白絲,與肌動蛋白絲結(jié)合,并在心動周期收縮開始時啟動動力沖程[8]。OM還可在未與肌動蛋白絲相互作用的情況下降低ATP的轉(zhuǎn)換,潛在地提高整體能量效率[8]。OM不會改變Ca2+依賴性第二信使信號傳導(dǎo)來改變收縮功能[8]。在早期臨床研究[11-13]中發(fā)現(xiàn),短期靜脈注射OM可改善心臟功能。

2 OM在HFrEF中的作用機(jī)制

心衰始于心肌損傷,當(dāng)心肌收縮能力下降時,會發(fā)生神經(jīng)體液機(jī)制激活(即交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及抗利尿激素激活)作為代償機(jī)制,然而長期持續(xù)的過度激活會導(dǎo)致直接細(xì)胞毒性,進(jìn)而導(dǎo)致心臟病理性重構(gòu)和慢性心衰進(jìn)展[14-16]。臨床可用的正性肌力藥物和目前正在開發(fā)的新藥物主要是通過影響心肌機(jī)制來改變心室收縮功能[7]。該機(jī)制涉及三個主要組成部分:(1)由肌球蛋白運(yùn)動、肌動蛋白絲和調(diào)節(jié)蛋白組成的收縮元件,包括阻礙肌動蛋白和肌球蛋白相互作用的肌鈣蛋白-肌球蛋白復(fù)合物等;(2)負(fù)責(zé)心肌鈣儲存和流動的循環(huán)元件;(3)能量元素,包括激活肌球蛋白活性所需的,由線粒體產(chǎn)生的ATP[7]。

肌球蛋白是將ATP儲存的能量轉(zhuǎn)化為收縮能力的關(guān)鍵分子,是心肌收縮能力產(chǎn)生結(jié)構(gòu)肌節(jié)的活性酶。肌球蛋白以粗肌絲的形式存在于肌動蛋白的細(xì)絲之間,在細(xì)絲上拉動以調(diào)節(jié)心肌收縮[17-18]。肌動蛋白相關(guān)肌鈣蛋白和原肌球蛋白可使細(xì)胞內(nèi)Ca2+與其他能調(diào)節(jié)肌球蛋白的各種因素之間相互作用,在基底細(xì)胞內(nèi)Ca2+處在收縮前的水平,與肌鈣蛋白結(jié)合的原肌球蛋白可阻斷肌動蛋白-肌球蛋白橫橋形成,當(dāng)刺激性動作電位激活心肌細(xì)胞時,Ca2+通過肌膜L型鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),并通過ryanodine受體觸發(fā)Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)釋放[19]。釋放的Ca2+與肌鈣蛋白C結(jié)合并誘導(dǎo)原肌球蛋白的位置發(fā)生變化,從而抑制肌動蛋白-肌球蛋白交叉橋接[19]。

通過OM直接激活肌球蛋白可增加收縮能力和收縮持續(xù)的總時間,但不會增加左心室壓力發(fā)展速率[8,20]。在穩(wěn)定的負(fù)荷條件下,心臟肌力升高會增加心室收縮的持續(xù)時間,即收縮期射血時間,從而增加心臟每次收縮流入主動脈的血流量[8,20]。正性肌力藥物OM似乎在能量上也與β受體激動劑類藥物不同。β受體激動劑如多巴酚丁胺需增加氧氣消耗以增加速率,OM在未增加心肌耗氧量的情況下改善了心臟功能,因此提高了機(jī)械化學(xué)系統(tǒng)的整體效率[8,20]。由于收縮期射血時間和每搏量增加,OM使患者的心臟收縮功能明顯改善,而心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度、收縮速度或心率均未增加[21-22]。

3 OM在HFrEF中的臨床研究

2011年有一項(xiàng)首次納入34例健康男性的Ⅰ期OM劑量遞增以及安慰劑對照人體試驗(yàn)[11]。該研究試圖確定輸注OM[0.005～1.000 mg/(kg·min)]后的最大耐受劑量和血漿濃度。這項(xiàng)首次人體試驗(yàn)研究顯示,左心室收縮功能對OM的反應(yīng)隨劑量增高且依賴性增強(qiáng),并支持該藥物在心衰患者中的潛在臨床應(yīng)用[11]。

2015年Greenberg等[23]完成了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn),該試驗(yàn)對缺血性心肌病和心絞痛的心衰患者進(jìn)行了研究,探究OM在運(yùn)動中的安全性和耐受性。研究[23]結(jié)果顯示,在缺血性心肌病和心絞痛的心衰患者中,OM耐受性良好,無誘發(fā)心肌缺血的證據(jù)。

2016年1期ATOMIC-AHF研究[24]是一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn),該研究納入對象為因LVEF≤40%、呼吸困難和血漿利尿鈉肽濃度升高[腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)≥400 pg/mL或N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)≥1 600 pg/mL;合并心房顫動患者BNP≥600 pg/mL或NT-proBNP≥2 400 pg/mL]而入院的急性心衰患者共606例,隨機(jī)分為三組(組1: 206例;組2:198例;組3:202例),三組組內(nèi)平均分為OM組和安慰劑組,分別接受48 h連續(xù)劑量遞增的靜脈輸注OM或安慰劑,該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是呼吸困難明顯緩解,次要終點(diǎn)是癥狀和臨床事件的評估。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在606例患者中,OM未達(dá)到呼吸困難緩解的主要終點(diǎn)(安慰劑組:41%;OM組隊(duì)列1:42%;OM組隊(duì)列2:47%;OM組隊(duì)列3:51%)(P=0.33),研究次要終點(diǎn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在補(bǔ)充性分析中,OM在高劑量隊(duì)列中48 h和5 d時導(dǎo)致呼吸困難得到明顯緩解。OM在左心室收縮期射血時間(P<0.000 1)和左心室收縮末期內(nèi)徑 (P<0.05)方面表現(xiàn)出血漿濃度依賴性的增加。OM的不良事件特征和耐受性與安慰劑相似,未增加室性或室上性快速性心律失常的發(fā)生率。與安慰劑相比,OM 治療患者的血漿肌鈣蛋白濃度更高(48 h的中位數(shù)差異為0.004 ng/mL),但與OM 濃度無明顯關(guān)系(P=0.95)。因此,在急性心衰患者中,靜脈輸注OM未達(dá)到改善呼吸困難的主要終點(diǎn),但總體耐受性良好,增加了收縮期射血時間,并且可能改善了高劑量組的呼吸困難[24]。

2期COSMIC-HF試驗(yàn)[25]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn),該研究在13個國家的87個地點(diǎn)招募了志愿者,納入有癥狀的穩(wěn)定性心衰且LVEF≤40%的患者共448例,患者被隨機(jī)分為三組:(1)固定劑量組(n=150),患者口服OM 25 mg,每日兩次;(2)藥代動力學(xué)滴定組(n=149),患者OM 25 mg滴定,每日兩次至50 mg滴定,每日兩次;(3)安慰劑組(n=149)。三組治療時間20周,評估血漿中OM的最大濃度以及心臟功能和各心室腔直徑大小變化。研究[25]結(jié)果顯示,在射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心衰患者中,給予OM 20周可延長左心室收縮期射血時間、增加每搏輸出量、減少左心室收縮期和舒張末期容積(這表明對逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)有益)、降低血漿利尿鈉肽水平、減慢心率。

3期GALACTIC-HF試驗(yàn)[6]是第一個證明選擇性增加心肌收縮能力對HFrEF患者心血管結(jié)局具有有益作用的試驗(yàn)[6,26-27]。該研究是一項(xiàng)大型多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的臨床試驗(yàn),評估了藥物的療效和安全性,該試驗(yàn)持續(xù)時間為2017年1月—2020年8月,納入對象為8 256例患有慢性癥狀性心衰[紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級]、LVEF≤35%、利尿鈉肽水平升高[NT-proBNP≥400 pg/mL(心房顫動患者NT-proBNP≥1 200 pg/mL)或BNP≥125 pg/mL(心房顫動患者BNP≥375 pg/mL)]、目前因心衰住院或急診就診的患者[6]。這些患者除了標(biāo)準(zhǔn)的心衰治療,隨機(jī)分配接受OM(使用藥代動力學(xué)指導(dǎo)的25 mg、37.5 mg或50 mg,每日兩次)或安慰劑治療[6]。研究的主要終點(diǎn)是首次心衰事件(因心衰住院、急診就診或緊急門診就診)或心血管原因死亡事件,次要終點(diǎn)包括報告結(jié)局的測量(堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷)、心血管死亡和全因死亡等[6]。

Teerlink等[6]于2020年對GALACTIC-HF試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行分析:在平均隨訪時間(21.8個月)內(nèi),OM組4 120例患者中的1 523例(37.0%)和安慰劑組4 112例患者中的1 607例(39.1%)發(fā)生了主要終點(diǎn)事件(HR=0.92,95%CI0.86～0.99,P=0.03)。兩組分別有808例患者(19.6%)和798例患者(19.4%)死于心血管疾病(HR=1.01,95%CI0.92～1.11)[6]?？八_斯城心肌病調(diào)查問卷總癥狀評分相對于基線的變化在各組間無顯著差異[6]。在第24周,與安慰劑組相比,OM組平均 NT-proBNP水平較基線水平低10%,平均心肌肌鈣蛋白I水平較基線水平高4 ng/L,兩組心肌缺血和室性心律失常事件的發(fā)生率相似[6]。該研究[6]結(jié)果顯示,在HFrEF患者中,接受OM的患者比接受安慰劑的患者發(fā)生心衰或心血管原因死亡事件的發(fā)生率較低。

Teerlink等[28]于2021年對GALACTIC-HF試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,探究基線LVEF對GALACTIC-HF試驗(yàn)中接受OM治療后治療效果的影響。根據(jù)基線LVEF水平分為四組(組1:LVEF≤22%;組2:LVEF 23%～28%;組3:LVEF 29%～32%;組4:LVEF≥33%),結(jié)果顯示,與最高LVEF(≥33%)四分位數(shù)相比,安慰劑組最低LVEF(≤22%)的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險高出約1.8倍。隨著基線LVEF水平下降,接受OM治療患者的相對和絕對治療效果逐漸增強(qiáng),基線LVEF≤22% 患者的主要復(fù)合終點(diǎn)的相對風(fēng)險(n=2 246,HR=0.83,95%CI0.73～0.95)與LVEF≥33%的患者(n=1 750,HR=0.99,95%CI0.84～1.16;通過四分位數(shù)作為LVEF的交互作用,P=0.013)相比降低17%[28]。OM在HFrEF患者中使用可增加心肌收縮能力,進(jìn)一步導(dǎo)致臨床結(jié)果的改善[28]。臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明,OM可改善心功能,減少心室壁應(yīng)激,逆轉(zhuǎn)心室重塑,抑制交感神經(jīng)興奮,心室容積和利尿鈉肽水平的變化支持OM的潛在生存獲益[29-30]。到目前為止,OM還未顯示出對心衰治療的不良影響,例如對血壓、心率、鉀穩(wěn)態(tài)或腎功能的不利影響[29-30]。

然而,最近的一項(xiàng)研究結(jié)果并不支持使用OM治療HFrEF以改善患者的運(yùn)動能力。2022年7月發(fā)表的METEORIC-HF研究[31]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn),該研究納入對象為LVEF≤35%、癥狀性心衰(紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級)、NT-proBNP≥200 pg/mL、基線峰值攝氧量(VO2)≤75%預(yù)測值的患者?；颊咭?：1的比例進(jìn)行隨機(jī)分配,分為OM組(n=187)和安慰劑組(n=91),根據(jù)目標(biāo)血漿濃度水平以25 mg、37.5 mg或50 mg的劑量口服給藥,每日兩次,持續(xù)20周[31]。該研究的主要終點(diǎn)是運(yùn)動能力(峰值VO2)從基線水平到20周的變化,次要終點(diǎn)包括總負(fù)荷、通氣效率和由加速器測定的日常體力活動[31]。Lewis等[31]對研究結(jié)果進(jìn)行分析:276例患者[中位年齡64歲,四分位數(shù)間距(IQR)55～70歲]中249例(90%)完成了試驗(yàn),OM組的中位LVEF為28%(IQR 21%～33%),中位基線峰值VO2為14.2 mL/(kg·min)[IQR 11.6～17.4 mL/(kg·min)];安慰劑組中位基線峰值VO2為15.0 mL/(kg·min)[IQR 12.0～17.2 mL/(kg·min)]。高濃度OM組和安慰劑組之間峰值VO2的平均變化無顯著差異[平均值-0.24 mL/(kg·min) vs 0.21 mL/(kg·min),95%CI0.12～0.13,P=0.13][31]。該研究結(jié)果顯示,在慢性HFrEF患者中,與安慰劑組相比,OM在20周內(nèi)未顯著改善患者的運(yùn)動能力。

迄今為止,關(guān)于OM在治療慢性HFrEF患者的臨床研究中,許多研究結(jié)果已證實(shí)OM對于收縮功能降低的心衰有效,可減少心衰事件或心血管原因死亡事件的發(fā)生,對于治療HFrEF存在積極作用,并為患者帶來生存獲益。但仍有少量研究結(jié)果暫不支持使用OM治療HFrEF以改善患者的運(yùn)動能力,且基于目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)OM治療HFrEF所帶來的不良反應(yīng),仍需更多的臨床研究來證實(shí)OM的藥理作用及其帶來的臨床獲益及風(fēng)險,并為臨床使用OM治療HFrEF甚至其他疾病提供更多有利的證據(jù)。

4 總結(jié)與展望

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷研究和進(jìn)步,選擇性肌球蛋白激活劑OM已被證明在心衰的管理中起著關(guān)鍵作用。到目前為止,OM所帶來的心功能改善、心室容積和利尿鈉肽水平的變化支持OM的潛在生存獲益,并且在血流動力學(xué)和電解質(zhì)失衡方面未顯示出任何負(fù)面結(jié)果。希望在不久的將來,經(jīng)過進(jìn)一步的研究和調(diào)查,OM可有助于指導(dǎo)臨床心衰的治療,在國際指南中實(shí)施并在全球范圍內(nèi)投入臨床使用,使更多的心衰患者從OM治療中獲得更大的臨床益處。