李麗飛，向 茜

昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院（紅河州滇南中心醫(yī)院），云南 個(gè)舊 661000

高脂血癥性胰腺炎（hyperlipidemic pancreatitis，HLP）是指高脂血癥所引起的胰腺炎，最先在1952 年由KLATSKIN提出血清三酰甘油（triglyceride ，TG）的升高與其密切相關(guān)，因此又稱高三酰甘油血癥性胰腺炎（hy?pertriacylglycerolemia pancreatitis，HTGP）［1］。高脂血癥急性胰腺炎（hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP）患者發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome ，SIRS）、多器官功能衰竭（multiple organ dys?function syndrome，MODS）的風(fēng)險(xiǎn)與一般急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）相比更高，且TG 越高，預(yù)后也越差［2］。

HLP 與其他病因所引起的AP 相比具有年輕化、重癥化、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差等特點(diǎn)［3］。近年來(lái)關(guān)于HLP發(fā)病機(jī)制的研究逐漸增多，但具體發(fā)病機(jī)制尚未闡述明確，其發(fā)病機(jī)制的明確可能為臨床診治提供思路，因此本文就其近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外HLP相關(guān)研究機(jī)制進(jìn)展做一綜述。

1 游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）

TG 被胰脂肪酶分解為FFA 和甘油，F(xiàn)FA 為不飽和脂肪酸。FFA在血中與血漿清蛋白結(jié)合后可運(yùn)輸至全身供組織氧化利用，但當(dāng)血中FFA超過(guò)清蛋白的結(jié)合能力時(shí)，將導(dǎo)致血中FFA剩余，過(guò)剩的FFA通過(guò)對(duì)細(xì)胞膜脂肪的過(guò)氧化反應(yīng)對(duì)胰腺腺泡和血管內(nèi)皮細(xì)胞起到直接細(xì)胞毒作用。Anna 等［4］實(shí)驗(yàn)證明不飽和脂肪酸較飽和脂肪酸毒性更強(qiáng)。胰腺毛細(xì)血管損傷可引起胰腺缺血、胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)PH 值下降、酸性環(huán)境的形成，酸性環(huán)境可進(jìn)一步激活胰蛋白酶原且同時(shí)加強(qiáng)FFA對(duì)細(xì)胞的毒性作用，引起胰腺腺泡細(xì)胞自身消化，同時(shí)過(guò)多的FFA、TG 使血液黏稠度增加，進(jìn)一步引起胰腺血液循環(huán)受阻，從而加重胰腺本身的炎癥反應(yīng)［2，5］。Mateu［6］通過(guò)對(duì)AP小鼠胰腺壞死脂肪組織中脂質(zhì)成份分析發(fā)現(xiàn)AP 組較與對(duì)照組相比其壞死胰腺脂肪組織中TG水平降低（P＜0.01），而FFA水平升高（P＜0.01），這進(jìn)一步說(shuō)明壞死胰腺組織中的TG 被水解為FFA。同時(shí)相關(guān)研究指出FFA、FFA/白蛋白比值、C 反應(yīng)蛋白可作為AP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三者均與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)表現(xiàn)，可為臨床判斷HLP患者的病情嚴(yán)重程度提供依據(jù)［7-8］。目前關(guān)于是否存在引起細(xì)胞毒性的不飽和脂肪酸閾值尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，正在進(jìn)一步研究中。

2 鈣超載

鈣離子（Ca2+）作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使在胰腺腺泡細(xì)胞的病理生理過(guò)程起重要作用，在AP 時(shí)通過(guò)產(chǎn)生大量促炎因子以及放大炎癥反應(yīng)加重病情［9］。乳糜微粒、不飽和脂肪酸、膽汁酸可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，而飽和脂肪酸無(wú)明顯引起Ca2+升高的作用［10］。過(guò)多的FFA引起胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致鈣超載，高濃度的Ca2+可導(dǎo)致：（1）胰酶過(guò)度活化，甚至導(dǎo)致胰腺自身消耗損傷［11］；（2）氧自由基生成增加；（3）促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放；（4）過(guò)度激活磷脂酶A2（phospholipase a2 ，PLA2），促使血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、血栓素A2（thromboxanea2，TXA2）生成增加，引起微循環(huán)障礙；（5）線粒體功能障礙［12］。在小鼠動(dòng)物模式實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)阻斷鈣釋放激活鈣通道，減少胰腺炎進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，呈現(xiàn)出良好的細(xì)胞器官保護(hù)作用，因此通過(guò)阻斷Ca2+通道降低鈣超載，可減少胰腺腺泡細(xì)胞的凋亡［13-14］。

3 微循環(huán)障礙

微循環(huán)是指參與組織或細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)、能量、信息的傳遞系統(tǒng)，良好的微循環(huán)灌注對(duì)于維持組織器官正常生理代謝功能具有重要作用。高甘油三脂血癥（hypertriglycer?ide，HTG）在微循環(huán)障礙、血流動(dòng)力學(xué)與血液流變學(xué)異常中起到啟動(dòng)和加重胰腺自身?yè)p傷以及炎性反應(yīng)的重要作用［15］。李慧麗［16］對(duì)105例AP患者分為HLAP 組與其他病因組，研究發(fā)現(xiàn)HLAP組血黏度（5.65±1.89高切，mpa·s VS 4.14±0.52 高切，mpa·s）、紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）（0.52±0.06 L/L VS 0.38±0.05 L/L）、D-二聚體（979.8±318.4 μg/L VS 617.2±156.7 μg/L）明顯升高，而血液粘稠度、HCT、D-二聚體的增高可明顯影響血液流變學(xué)，易于形成血栓。王文強(qiáng)等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)高脂血癥可加重AP 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的微循環(huán)系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致微循環(huán)障礙［17］。胰腺微循環(huán)障礙表現(xiàn)總結(jié)如下：（1）乳糜微粒的聚集可阻塞毛細(xì)血管使血液流變學(xué)異常，導(dǎo)致血液高凝及微血栓形成；（2）胰腺微血管痙攣、微血管內(nèi)皮損傷，從而血管通透性增加；（3）缺血再灌注，氧自由基增加［18］。

4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)氧化作用與抗氧化作用的失衡，Hagar等［19］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)減輕胰腺氧化應(yīng)激損傷可以減輕AP。氧化應(yīng)激可以激活炎性反應(yīng)，促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集，進(jìn)而加重胰腺組織的損傷，而抗氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)治療后可明顯減輕AP 的胰腺損傷以及與其相關(guān)的其他臟器損傷［20］。

5 炎性介質(zhì)－細(xì)胞因子損傷

王毓鋒等［18］發(fā)現(xiàn)在AP時(shí)促炎因子白細(xì)胞介素-1（in?terleukin-1，IL-1）、白 細(xì) 胞 介 素-6 （interleukin-6，IL-6）、腫 瘤 壞 死 因 子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）、P 選擇素（P selec?tin，Ps）等 生 成 增 加，而 白 細(xì) 胞 介 素-10 （interleu?kin-10，IL-10）、一氧化氮 （nitric oxide，NO）、一 氧化 碳（carbon monoxide，CO）、硫 化 氫（hydrogen sul?phide，H2S）、氫 氣（hydrogen，H2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等抗炎因子生成減少，因而導(dǎo)致促炎與抗炎因子的失衡，引起組織損傷。同時(shí)在AP 時(shí)由于FFA 對(duì)胰腺組織細(xì)胞的毒性作用、胰酶激活導(dǎo)致的粒細(xì)胞活化、內(nèi)環(huán)境的破壞都可啟動(dòng)炎性反應(yīng)，引起SIRS、MODS加重胰腺組織的損傷，同時(shí)在多種炎性介質(zhì)的作用下，全身各臟器的血漿成分大量滲出，造成血液濃縮進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙［3］。

6 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

AP 時(shí)中性粒細(xì)胞的過(guò)度激活導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)釋放過(guò)程主要是通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphati?dylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)參與活化，同時(shí)介導(dǎo)TNF-α、IL-1等炎性因子的產(chǎn)生。一項(xiàng)在大鼠AP 合并腎損傷模型的研究中發(fā)現(xiàn)在使用P13K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑wortmannin后，可減輕胰腺組織的壞死以及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、緩解其病理組織學(xué)的改變，其中胰腺髓過(guò)氧化物酶作為代表中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度的指標(biāo)水平也明顯下降，TNF-α和IL-1的表達(dá)也顯著降低。進(jìn)一步說(shuō)明P13K 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與調(diào)控重癥急性胰腺炎（se?vere acute pancreatitis，SAP）時(shí)胰腺組織的炎癥反應(yīng)過(guò)程，并調(diào)節(jié)TNF-α和IL-1的產(chǎn)生，進(jìn)而在SAP的全身炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用［21-24］。

7 基因多態(tài)性

目前關(guān)于囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibro?sis transmembrane conductance regulator，CFTR）參與AP發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的研究越來(lái)越多，Chang等［25］通過(guò)對(duì)134例HTG 患者的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LPL）基因研究發(fā)現(xiàn)CFTR突變/變體/單倍型和TNF的啟動(dòng)子多態(tài)性與HTGP 相關(guān)，在發(fā)生和未發(fā)生AP 的HTG 患者中，CFTR 基因突變率分別為26.1%和1.3%，因此可以作為預(yù)測(cè)HTGP 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。同時(shí)他們的另外一項(xiàng)研究［26］發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的LPL基因突變是S447X，在攜帶S447X突變的HTG 患者中HLP 的發(fā)病率可高達(dá)77.8%。此外，Shan 等［27］發(fā)現(xiàn)miR-372 在HTGP 中的表達(dá)顯著上調(diào)，TG越高其表達(dá)越活躍（r= 0.666、P＜0.001）并隨著疾病的嚴(yán)重程度而增加，同miR-372表達(dá)水平和急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)估二評(píng)分聯(lián)合使用可提高HTGP的診斷價(jià)值，因此可為臨床診斷和嚴(yán)重程度評(píng)估提供新的策略。

8 結(jié)論與展望

HLP的發(fā)病機(jī)制多樣且多種發(fā)病機(jī)制常交叉存在。高濃度的不飽和脂肪酸可引起鈣超載的發(fā)生，導(dǎo)致胰腺組織自身?yè)p傷；同時(shí)過(guò)度激活PLA2，使PAF、TXA2 生成增加，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生；進(jìn)而引起炎性介質(zhì)釋放，加重微循環(huán)障礙，共同促進(jìn)SIRS、MODS 發(fā)生，進(jìn)一步加重病情。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）危險(xiǎn)因素之一，其中TG 升高與心肌梗死、冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［28］，而HLP患者以TG升高為主，因此推斷HLP與ASCVD關(guān)系密切，但目前相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。HLP發(fā)病機(jī)制仍不完全明確且為多因素交互作用，未來(lái)尚需深入研究，并針對(duì)發(fā)病機(jī)制提出更多治療措施，有望從根本上改善患者療效及預(yù)后。