陳廣斌 盧洪洲

（1.深圳市第三人民醫(yī)院藥劑科 深圳 518112；2.深圳市第三人民醫(yī)院感染科 深圳 518112；3.國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 深圳 518112）

前段時(shí)間新型冠狀病毒感染患者（以下簡(jiǎn)稱新冠感染患者）主要是老年患者，與2022 年上半年收治的新冠感染患者以年輕患者為主不同[1]。由于老年新冠感染患者的生理特點(diǎn)，以及老年患者?；家环N甚至多種基礎(chǔ)疾病，老年新冠感染患者用藥方面較年輕患者更復(fù)雜，必須重視老年新冠感染患者的合理用藥。本文介紹老年人的生理特點(diǎn)和治療藥物方面的特點(diǎn)，以及老年新冠感染患者在使用抗新冠病毒藥、退熱藥、祛痰止咳藥、免疫治療用藥、抗凝治療用藥等方面的合理用藥，供臨床工作者參考。

1 老年人的生理特點(diǎn)及治療藥物方面的特點(diǎn)

1.1 老年人的生理特點(diǎn)

老年人組織結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變化和生理、生化功能減退，器官功能儲(chǔ)備能力較年輕時(shí)減退，肺活量等呼吸功能指標(biāo)下降，一旦出現(xiàn)肺部感染等情況，較易出現(xiàn)呼吸功能不全，甚至呼吸衰竭。同時(shí)，老年人對(duì)缺氧較年輕人耐受，血氧飽和度下降早期時(shí)，老年人對(duì)缺氧的反應(yīng)不如年輕人明顯，反應(yīng)遲鈍，即“沉默型低氧血癥”，家人不易察覺其變化。此外，老年人的肝功能、腎功能、心功能等均有類似特點(diǎn)。

老年人細(xì)胞免疫功能及體液免疫功能都下降，而對(duì)自身組織抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)增強(qiáng)。因此，老年人易患嚴(yán)重感染性疾病、自身免疫性疾病等，且感染后相較于年輕人不易康復(fù)。

較多老年人患有一種甚至多種基礎(chǔ)疾病，如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心病，以及風(fēng)濕免疫性疾病、惡性腫瘤等。老年新冠感染患者病情主要因基礎(chǔ)疾病加重或惡化，引起危重臨床表現(xiàn)。

1.2 老年患者的治療用藥特點(diǎn)

老年患者因胃酸分泌減少、胃排空速度以及腸蠕動(dòng)減慢、胃腸和肝血流量減少以及疾病影響等因素，藥物吸收少、慢而持久，故口服藥物的吸收得不到保證。病情重的老年患者，個(gè)別藥物需要注射才能保證使用劑量。

老年患者肝、腎功能減退，大部分藥物代謝減慢，排泄減慢，易引起蓄積中毒，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增高，部分藥物需要減量使用。

老年患者因基礎(chǔ)疾病常使用多種藥物，藥物與疾病之間、藥物與藥物之間不良相互作用較多見。因此，在應(yīng)用藥物治療新冠感染患者尤其是老年新冠感染患者時(shí)，需全面綜合評(píng)估患者情況，精準(zhǔn)用藥、合理用藥。

2 老年新冠感染患者抗病毒藥的合理用藥

2.1 奈瑪特韋片/利托那韋片（nirmatrelvir-ritonavir,NMV-r）

國(guó)家《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》指出，該藥適用人群為發(fā)病5 d 以內(nèi)的輕、中型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成年患者[2]。國(guó)家《新型冠狀病毒感染重癥診療方案（試行第四版）》指出：對(duì)于重癥患者，若病程較短，特別是核酸載量較高（Ct 值＜30），也可使用該藥[3]。但如果核酸檢測(cè)已陰性，使用奈瑪特韋片/利托那韋片的意義不大。

該藥不能預(yù)防新冠感染，因該藥不能阻止新冠病毒侵襲健康細(xì)胞，也無直接殺滅病毒作用，而是在病毒侵入人細(xì)胞之后通過阻斷病毒多聚蛋白水解過程，從而抑制病毒的復(fù)制，發(fā)揮抗病毒作用。

老年患者常有腎功能不全，而奈瑪特韋片/利托那韋片主要以原型經(jīng)腎臟排泄，對(duì)腎功能不全時(shí)的使用有詳細(xì)要求，須根據(jù)估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）調(diào)整劑量。輕度腎損傷患者［eGFR 60～＜90 mL/(min·1.73 m2) ］無需調(diào)整劑量；中度腎損傷患者［eGFR 30～＜60 mL/(min·1.73 m2) ］，應(yīng)將本品的劑量減少至奈瑪特韋150 mg/利托那韋100 mg，1 次/12 h，持續(xù)5 d；重度腎損傷患者［eGFR ＜30 mL/(min·1.73 m2) ］以及血液透析下的終末期腎病患者宜避免使用該藥。此外，也有文獻(xiàn)認(rèn)為，對(duì)于eGFR ＜30 mL/(min·1.73 m2) 的患者以及血透患者，第1 天常規(guī)劑量服用1 次，第2～5 天減半量服用，1 次/d[4]。我們認(rèn)為，鑒于奈瑪特韋片/利托那韋片的體內(nèi)清除特點(diǎn)，不推薦老年重度腎損傷患者使用。

值得指出的是，eGFR 與肌酐清除率（creatinine clearance,CrCl）的概念不同，不能以CrCl 代替eGFR。CrCl 很低時(shí)，eGFR 仍可能＞30 mL/(min·1.73 m2)。按2006 年全國(guó)eGFR 課題協(xié)作組發(fā)布的相關(guān)eGFR 計(jì)算公式[5]，推薦網(wǎng)上eGFR 計(jì)算器（https://www.23bei.com/tool/603.html），供參考使用。

該藥與其他很多藥物有相互作用。對(duì)于老年新冠感染患者，需要根據(jù)具體情況作出相應(yīng)調(diào)整，改用與奈瑪特韋片/利托那韋片無相互作用或相互作用小及對(duì)人體影響小的替代藥品，個(gè)別老年患者需暫停相關(guān)藥物。正常肝腎功能下，因奈瑪特韋片/利托那韋片中起相互作用的主要成分利托那韋的半衰期為（6.149±2.241）h，奈瑪特韋的半衰期為（6.053±1.794）h，理論上停藥后經(jīng)5 個(gè)半衰期，即約48 h 后，利托那韋基本代謝排出，可以恢復(fù)服用奈瑪特韋片/利托那韋片前的用藥方案。國(guó)內(nèi)也有經(jīng)驗(yàn)是要求停奈瑪特韋片/利托那韋片72 h 后恢復(fù)服用奈瑪特韋片/利托那韋片前的用藥方案。老年人常用藥與奈瑪特韋片/利托那韋片的相互作用及調(diào)整建議如下：

1）降血壓藥：奈瑪特韋片/利托那韋片可抑制常用降壓藥氨氯地平、地爾硫?、硝苯地平的代謝，增加這些藥物濃度，降壓作用增強(qiáng)。奈瑪特韋片/利托那韋片與上述降壓藥合用時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)療效和不良反應(yīng)，必要時(shí)減少降壓藥劑量。暫未發(fā)現(xiàn)奈瑪特韋片/利托那韋片與血管緊張素酶抑制藥及AT1 受體抑制藥的不良相互作用。

2）降血脂藥：洛伐他汀、辛伐他汀禁止與奈瑪特韋片/利托那韋片聯(lián)合使用，因奈瑪特韋片/利托那韋片可抑制前者的代謝，升高洛伐他汀、辛伐他汀血藥濃度，增加了包括橫紋肌溶解在內(nèi)的不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其他他汀類降血脂藥如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀與奈瑪特韋片/利托那韋片的不良相互作用稍輕，但也建議慎用，確實(shí)需使用應(yīng)當(dāng)采用最低給藥劑量。目前認(rèn)為，氟伐他汀、普伐他汀預(yù)期與奈瑪特韋片/利托那韋片無不良相互作用，可以選用。

3）抗心律失常藥：抗心律失常藥胺碘酮、芐普地爾、決奈達(dá)隆、恩卡尼、氟卡尼、普羅帕酮、奎尼丁等嚴(yán)禁與奈瑪特韋片/利托那韋片合用，因這些抗心律失常藥的血藥濃度增高，從而增加心律失?；蜻@類藥物所致的其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。建議綜合臨床判斷，比如對(duì)影響血流動(dòng)力學(xué)的室性心律失常，可考慮利多卡因等藥物；對(duì)于不影響血流動(dòng)力學(xué)的心律失常，宜先從去除病因等方面考慮。

4）抗凝藥：老年人因患冠心病、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、血栓形成后使用的抗凝藥，如利伐沙班、沃拉帕沙，禁止與奈瑪特韋片/利托那韋片合用。華法林與奈瑪特韋片/利托那韋片合用，須密切檢測(cè)凝血相關(guān)指標(biāo)。未發(fā)現(xiàn)奈瑪特韋片/利托那韋片與肝素類有不良相互作用。

5）抗血小板藥：抗血小板藥替格瑞洛與奈瑪特韋片/利托那韋片合用，其經(jīng)CYP3A4 的代謝受抑制，出血風(fēng)險(xiǎn)加大。氯吡格雷主要通過CYP219 轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物，也有一部分通過CYP3A4 轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物，奈瑪特韋片/利托那韋片中的利托那韋抑制CYP3A4，同時(shí)使用可能導(dǎo)致氯吡格雷活性產(chǎn)物減少，對(duì)其抗血小板的作用有一定影響。盡管奈瑪特韋片/利托那韋片藥品說明書未提及，建議替格瑞洛不宜與奈瑪特韋片/利托那韋片合用。合用氯吡格雷時(shí)，需充分考慮其抗血小板作用減弱，可考慮加阿司匹林雙抗。

6）治療前列腺肥大的藥物：阿呋唑嗪禁止與奈瑪特韋片/利托那韋片合用，可導(dǎo)致阿呋唑嗪的血藥濃度增高，進(jìn)而可能導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓。另一個(gè)治療前列腺肥大的藥物特拉唑嗪，未發(fā)現(xiàn)與奈瑪特韋片/利托那韋片有明顯相互作用，可在密切觀察下使用。

7）胃腸動(dòng)力藥：西沙必利禁止與奈瑪特韋片/利托那韋片合用，因其可增高西沙必利的血藥濃度，從而增加該藥所致嚴(yán)重心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。可考慮改用其他胃腸動(dòng)力藥如西尼必利、莫沙必利。

8）鎮(zhèn)靜/催眠藥：老年人常用的鎮(zhèn)靜/催眠藥地西泮（安定）、艾司唑侖（舒樂安定）、口服咪達(dá)唑侖和三唑侖等，禁止與奈瑪特韋片/利托那韋片合用，因合用后，這些鎮(zhèn)靜/催眠藥物血藥濃度增高，從而增加了這些藥物所致過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。奈瑪特韋片/利托那韋片與阿普唑侖以及丁螺環(huán)酮均不建議聯(lián)合使用，可考慮合用相對(duì)安全的唑吡坦（思諾思）。

9）抗感染藥：如利福平、利福布丁、伏立康唑、夫西地酸均嚴(yán)禁與奈瑪特韋片/利托那韋片合用。氟康唑、伊曲康唑與奈瑪特韋片/利托那韋片均有相互作用。棘白菌素類不經(jīng)CYP3A4 代謝，未發(fā)現(xiàn)其與奈瑪特韋片/利托那韋片有相互作用。

10）其他還有很多藥物嚴(yán)禁與奈瑪特韋片/利托那韋片合用，如抗組胺藥阿斯咪唑、特非那定；抗痛風(fēng)藥秋水仙堿；抗精神病藥/精神安定藥魯拉西酮、氯氮平、匹莫齊特、喹硫平；鎮(zhèn)痛藥哌替啶、吡羅昔康、丙氧芬；抗驚厥藥卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉；麥角衍生物如雙氫麥角胺、麥角新堿、麥角胺、甲基麥角新堿；以及西地那非等。

11）部分藥物雖然未嚴(yán)禁與奈瑪特韋片/利托那韋片合用，但可能也與奈瑪特韋片/利托那韋片有不良相互作用，臨床須詳細(xì)評(píng)估，如他克莫司、環(huán)孢素、茶堿、氯雷他定、利培酮等。

2.2 莫諾拉韋膠囊

適用人群為發(fā)病5 d 以內(nèi)的輕、中型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成年患者。國(guó)家《新型冠狀病毒感染重癥診療方案（試行第四版）》指出：對(duì)于重癥患者，若病程較短，特別是核酸載量較高（Ct 值＜30），也可使用莫諾拉韋膠囊。成人常規(guī)用法：800 mg，每12 h 口服1 次，連續(xù)服用5 d。不建議對(duì)老年患者、肝功能損害、腎功能損害患者進(jìn)行劑量調(diào)整。肝功能損害、腎功能損害的老年患者可選用本藥。應(yīng)監(jiān)護(hù)過敏、肝損傷、血液系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)。

2.3 阿茲夫定片

該藥適用人群為中型新冠病毒感染的成年患者。與莫諾拉韋膠囊類似，對(duì)于重癥患者，若病程較短，特別是核酸載量較高（Ct 值＜30），也可使用阿茲夫定片。成人常規(guī)用法：空腹整片吞服，5 mg/次，1 次/d，療程至多不超過14 d。老年患者不需調(diào)整劑量，但需注意該藥與其他藥物的相互作用。阿茲夫定為P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）底物及弱效P-gp 誘導(dǎo)劑，基于此，推測(cè)合用P-gp 底物（如地高辛、達(dá)比加群酯、秋水仙堿等）及P-gp 抑制劑（如環(huán)孢素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑類抗真菌藥，利托那韋、決奈達(dá)隆、胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁等）、P-gp 誘導(dǎo)劑（如利福平、圣約翰草提取物等）可能存在藥物相互作用。若確需聯(lián)合使用，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[6-7]。該藥常見不良反應(yīng)有發(fā)熱、頭暈、惡心、腹瀉、肝功能異常、血小板計(jì)數(shù)異常等。

需要指出的是，盡管奈瑪特韋片/利托那韋片、莫諾拉韋膠囊、阿茲夫定片的藥品說明書以及國(guó)家《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》均指出各藥的使用時(shí)長(zhǎng)，以及單一用藥，但我們經(jīng)臨床實(shí)踐觀察，對(duì)于病毒留存時(shí)間較長(zhǎng)的重型/危重型患者，權(quán)衡利弊后可延長(zhǎng)抗病毒療程，或聯(lián)合、序貫抗病毒治療[8]。同時(shí)，須密切觀察藥品不良反應(yīng)，尤其是老年患者。

2.4 先諾特韋片/利托那韋片

本藥與奈瑪特韋片/利托那韋片類似，因含利托那韋，不良相互作用多，參見奈瑪特韋片/利托那韋片。因本品尚未開展腎功能損傷受試者的臨床研究，老年患者腎功能不全時(shí)，通常不選用本藥。輕、中度肝損傷老年患者可謹(jǐn)慎選用，但重度肝損傷者不主張選用。

2.5 氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）片

老年患者無需調(diào)整劑量。老年患者腎功能不全時(shí)，通常不選用本藥。輕、中度肝損傷老年患者可謹(jǐn)慎選用，但重度肝損傷者不主張選用本藥。

2.6 來瑞特韋片

由于本藥不含利托那韋片，不良相互作用較少，老年患者無劑量調(diào)整要求。老年患者腎功能不全時(shí)，通常不選用本藥。輕、中度肝損傷老年患者可謹(jǐn)慎選用本藥，但重度肝損傷者也不主張選用。

3 老年新冠感染患者退熱藥的合理用藥

3.1 注意成分相同的藥物同時(shí)使用，劑量過大引起不良反應(yīng)

很多復(fù)方感冒藥、中成藥含相同退熱成分，同時(shí)服用易致劑量過大，引起肝、腎、胃腸道等損傷，甚至可引起嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。如維C銀翹片、對(duì)乙酰氨基酚片、泰諾林、必理通、氨咖黃敏膠囊、感冒清膠囊、感冒靈膠囊等均含對(duì)乙酰氨基酚，若同時(shí)服用，對(duì)乙酰氨基酚的劑量可能過大，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.2 建議老年人選擇藥品說明書中提示的小劑量

老年人器官功能退化，肝腎功能相對(duì)年輕人減退，大部分藥物代謝減慢，排泄減慢，易引起蓄積中毒，基礎(chǔ)疾病多。因此，老年人通常選擇藥品說明書中提示的小劑量。

3.3 有基礎(chǔ)疾病或過敏史的老年人須注意退熱藥對(duì)基礎(chǔ)疾病的影響

很多退熱藥有消化道損傷的不良反應(yīng)，患消化性潰瘍的老年人，反復(fù)服用退燒藥時(shí)，須注意潰瘍加重可能。

患血小板減少癥者通常不宜應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸，因這些非選擇性環(huán)氧化酶抑制藥可以影響血小板功能；而可應(yīng)用尼美舒利或塞來昔布，因后者是選擇性環(huán)氧化酶-2 抑制藥，對(duì)血小板影響小。但若老年患者患有冠心病、心律失常，則不宜選擇尼美舒利或塞來昔布，以免原發(fā)病加重。如果患冠心病的老年患者同時(shí)血小板減少，則需綜合評(píng)估，選擇對(duì)患者影響相對(duì)小的藥物。

有阿司匹林引起哮喘史的老年，嚴(yán)禁再使用阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、氟比洛芬、塞來昔布、尼美舒利。部分對(duì)乙酰氨基酚藥品說明書指出，對(duì)阿司匹林過敏者一般對(duì)本品不發(fā)生過敏反應(yīng)；但有報(bào)告在因阿司匹林過敏發(fā)生哮喘的患者中，少數(shù)患者可在服用本品后發(fā)生支氣管痙攣。大部分對(duì)乙酰氨基酚藥品說明書指出，阿司匹林過敏者慎用。建議有阿司匹林引起哮喘史的老年人，盡可能選擇其他退熱措施。

有嚴(yán)重肝腎損害者，盡可能不使用對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、尼美舒利或塞來昔布。如確實(shí)需要用，建議在醫(yī)師、藥師等專業(yè)人員嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下減量使用。

有磺胺藥過敏史的老年人禁用塞來昔布，因可發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。

4 老年新冠感染患者祛痰止咳藥的合理用藥

咳嗽是呼吸道感染的一種癥狀，但咳嗽可促進(jìn)呼吸道分泌物的排出，保持呼吸道通暢。祛痰藥可促進(jìn)呼吸道痰液稀釋，促進(jìn)痰液排出。

中樞性鎮(zhèn)咳藥如含有可待因的復(fù)方磷酸可待因口服溶液（聯(lián)邦止咳露）、含右美沙芬的復(fù)方氫溴酸右美沙芬糖漿、含福爾可定的復(fù)方福爾可定糖漿、含咳必清的枸緣酸噴托維林片等，對(duì)老年患者需謹(jǐn)慎使用，因其可抑制咳嗽，阻止呼吸道分泌物的排出，只在干咳無痰時(shí)才可以使用。外周性鎮(zhèn)咳藥如復(fù)方甲氧那明膠囊，每粒膠囊中含鹽酸甲氧那明12.5 mg、那可丁7 mg、氨茶堿25 mg、馬來酸氯苯那敏2 mg；成人常規(guī)劑量每次2 粒，3次/d。需注意的是其含氨茶堿，與茶堿類藥物合用，有超量危險(xiǎn)。

止喘藥，包括非選擇性β 受體激動(dòng)藥如腎上腺素、異丙腎上腺素、麻黃堿（合劑），平喘作用強(qiáng)大，但可引起嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)。選擇性β2受體激動(dòng)藥對(duì)β2受體有強(qiáng)大的興奮性，對(duì)β1受體的親和力低，常規(guī)劑量口服或吸入給藥時(shí)很少產(chǎn)生心血管反應(yīng)。短效的選擇性β2受體激動(dòng)藥有沙丁胺醇、特布他林、克侖特羅，長(zhǎng)效的有沙美特羅、福莫特羅、班布特羅。

此外，吸入用毒蕈堿受體阻斷藥異丙托溴銨相對(duì)于β2受體激動(dòng)藥更適用于老年人呼吸道解痙，但對(duì)于患青光眼及前列腺肥大尿潴留的老年患者，需注意觀察其不良反應(yīng)。

多索茶堿對(duì)支氣管解痙作用是氨茶堿的10～15 倍，中樞及心血管不良反應(yīng)相對(duì)輕，但急性心肌梗死者禁用。成人常用量每次200 mg，每12 h 1次。注意滴速不能過快，須在45 min 以上滴完，建議有條件監(jiān)測(cè)血藥濃度。紅霉素、克林霉素、別嘌呤醇、西咪替丁、普洛萘爾可減弱其清除速度，引起其血藥濃度增高及中毒危險(xiǎn)。

祛痰藥方面，老年患者常選擇黏液溶解劑，使痰液中黏液分解或黏度下降，以及促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)，使痰易于排出。包括氨溴索、溴已新、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、美司坦等，須注意的是溴己新其實(shí)是氨溴索的前體藥，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氨溴索而發(fā)揮作用。此外，惡心性祛痰藥，如含氯化銨的復(fù)方愈創(chuàng)木酚磺酸鉀口服溶液，對(duì)有胃病的老年人可能不適宜。

5 老年新冠感染患者免疫治療用藥的合理用藥

5.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，能抑制物理性、化學(xué)性、免疫性及病原生物性等多種原因所引起的炎癥反應(yīng)。在急性炎癥早期，通過增高血管的緊張性、減輕充血、降低毛細(xì)血管的通透性，同時(shí)抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，減少各種炎癥因子的釋放，減輕滲出、水腫。在炎癥后期，糖皮質(zhì)激素通過抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。國(guó)家《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》指出：對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的重型和危重型病例，酌情短期內(nèi)（≤10 d）使用糖皮質(zhì)激素，建議地塞米松5 mg/d 或甲潑尼龍40 mg/d，避免長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用糖皮質(zhì)激素，以減少不良反應(yīng)。國(guó)家《新型冠狀病毒感染重癥診療方案（試行第四版）》則對(duì)糖皮質(zhì)激素的使用指征放得更寬：對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化，影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的重癥患者，酌情短期（≤10 d）使用糖皮質(zhì)激素。

從抗炎比值來說，地塞米松優(yōu)于甲潑尼龍、氫化可的松，比值為30∶5∶1?？紤]到新冠感染肺炎是機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)，以及細(xì)胞因子風(fēng)暴等機(jī)制，我們建議首選地塞米松。地塞米松5 mg 與甲潑尼龍27 mg相當(dāng)。甲潑尼龍半衰期為3 h，必要時(shí)可2～4 次/d 用藥。

糖皮質(zhì)激素禁忌證包括活動(dòng)性消化性潰瘍病、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、角膜潰瘍、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦，以及抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等；嚴(yán)重的精神?。ㄟ^去或現(xiàn)在）、癲癇病史者禁用或慎用。但臨床實(shí)踐中，需注意禁忌證的相對(duì)性。比如，糖尿病經(jīng)治療后病情平穩(wěn)，可綜合評(píng)估，以“兩害相權(quán)取其輕”原則，權(quán)衡利弊后使用。需要注意的是，同時(shí)患水痘、帶狀皰疹患者，原則上禁用糖皮質(zhì)激素。老年患者大劑量使用糖皮質(zhì)激素，須特別注意的是：對(duì)血壓、血糖的影響；抑酸藥、胃黏膜保護(hù)藥等的使用；相對(duì)年輕患者，出現(xiàn)精神異常等癥狀的幾率大[9-10]。

5.2 白介素-6（interleukin-6,IL-6）抑制劑托珠單抗注射液

對(duì)于重型、危重型且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6 水平明顯升高的老年新冠患者可試用。用法：首次劑量4～8 mg/kg，推薦劑量400 mg，生理鹽水稀釋至100 mL，輸注時(shí)間大于1 h；首次用藥療效不佳者，可在首劑應(yīng)用12 h 后追加應(yīng)用1 次（劑量同前），累計(jì)給藥次數(shù)最多為2 次，單次最大劑量不超過 800 mg。注意過敏反應(yīng)，有結(jié)核等活動(dòng)性感染者禁用。

6 老年新冠感染患者抗凝治療用藥的合理用藥

新冠病毒感染后，重癥患者血管內(nèi)皮損傷，微血栓形成是的其中病理生理之一。國(guó)家《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》強(qiáng)調(diào)：“對(duì)于具有重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素、病情進(jìn)展較快的中型病例，以及重型和危重型病例，無禁忌證情況下可給予治療劑量的低分子量肝素或普通肝素。發(fā)生血栓栓塞事件時(shí)，按照相應(yīng)指南進(jìn)行治療”。對(duì)于老年新冠感染患者，應(yīng)用抗凝治療前，須考慮到老年患者原患基礎(chǔ)疾病，如血小板減少癥、肝腎功能不全、顱內(nèi)出血等，以及因心臟病、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention,PCI）等同時(shí)在使用替格瑞洛、氯吡格雷、阿司匹林等藥物治療，須綜合考慮，權(quán)衡利弊。

低分子量肝素較普通肝素常用。低分子量肝素是從普通肝素中分離或由普通肝素降解后得到的短鏈制劑，一般分子量低于7 kDa，具有選擇性抗凝血因子Ⅹa活性而對(duì)凝血酶及其他凝血因子影響較小的特點(diǎn)。與普通肝素相比，低分子量肝素具有以下特點(diǎn)：①抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血因子Ⅱa活性比值明顯增加，普通肝素為1.0左右，而低分子量肝素為1.5～4.0，這樣就使抗血栓作用與致出血作用分離，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險(xiǎn)；②抗凝劑量易掌握，個(gè)體差異?。虎垡话悴恍枰獙?shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)抗凝活性；④毒性小，安全，作用時(shí)間長(zhǎng)，皮下注射每日只需1～2次。

低分子量肝素有引起出血、血小板減少癥、低醛固酮血癥伴高鉀血癥、皮膚壞死、過敏反應(yīng)和暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，治療時(shí)可通過測(cè)定血漿凝血因子Ⅹa活性進(jìn)行監(jiān)護(hù)。低分子量肝素引起的出血也可用硫酸魚精蛋白解救。

低分子量肝素的禁忌證包括對(duì)肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫瘢、嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等，但臨床實(shí)踐中需區(qū)分相對(duì)禁忌證與絕對(duì)禁忌證，須權(quán)衡利弊。

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia,HIT）是低分子量肝素的一個(gè)常見不良反應(yīng)，可通過進(jìn)行HIT 抗體檢測(cè)及結(jié)合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷。對(duì)于高度疑似或確診 HIT 患者，立即停止接觸任何肝素及其類似物抗凝劑，如低分子量肝素，其中包括肝素封管，改用其他抗凝藥抗凝。文獻(xiàn)推薦的替代抗凝藥有阿加曲班、磺達(dá)肝葵鈉、來匹盧定、比伐盧定等，須結(jié)合患者肝功能、腎功能情況綜合考慮選擇合適藥物。

臨床常用制劑有依諾肝素、那屈肝素鈣（速碧林）等。依諾肝素主要經(jīng)肝代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎及膽汁排泄。治療量為150 AxaIU/kg，即0.15 mL/kg，1次/d；或100 AxaIU/kg，即0.10 mL/kg，2次/d。對(duì)于腎功能不全，CrCl＞30 mL/min以上者，不需要調(diào)整劑量。對(duì)于CrCl為15～30 mL/min患者，預(yù)防量為0.2 mL，1次/d；治療量為100 AxaIU/kg，即0.10 ml/kg，1次/d；不推薦用于CrCl＜15 mL/min患者。對(duì)于肝功能不全者，慎用依諾肝素，推薦選用那屈肝素鈣。那屈肝素鈣主要經(jīng)腎清除，腎功能損害患者，建議考慮選擇依諾肝素。治療劑量從0.4 mL開始，每12 h 1次；須參閱藥品說明書，根據(jù)患者體質(zhì)量用藥，治療時(shí)間不超10 d。密切監(jiān)測(cè)血小板以及血漿凝血因子Ⅹa活性等。輕度腎功能損害，CrCl＞50 mL/min患者，不需要減少劑量；中度腎功能損害，CrCl為30～50 mL/min患者，減量25%～33%。嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。

需要提醒的是，國(guó)家《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》以及國(guó)家《新型冠狀病毒感染重癥診療方案（試行第四版）》對(duì)于低分子量肝素抗凝治療，均推薦治療劑量。雖然低分子量肝素很少分布到脂肪組織，理論上對(duì)于特別肥胖患者應(yīng)按理想體質(zhì)量使用劑量。有文獻(xiàn)認(rèn)為對(duì)于BMI 較高的患者應(yīng)降低低分子量肝素劑量或設(shè)定劑量上限[11]；但也有文獻(xiàn)認(rèn)為宜按美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（American Society of Hematology，ASH）指南，該指南建議對(duì)BMI 較高的患者使用基于實(shí)際體質(zhì)量的給藥方案，而不是設(shè)定劑量上限或減量[12]。我們建議對(duì)于體質(zhì)量超過100 kg 的患者，首先最高使用1.0 mL 的劑量，并加強(qiáng)臨床觀察，根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整劑量。

7 結(jié)語

因新冠感染患者尤其是老年新冠感染患者的病理、生理特點(diǎn)，合理用藥至關(guān)重要。除了本文中介紹的抗新冠病毒藥、退熱藥、祛痰止咳藥、免疫治療用藥、抗凝治療用藥等方面藥物外，還有很多老年患者的常用藥物，在使用時(shí)需充分考慮到老年患者的特點(diǎn)，重視合理用藥。因限于老年人條件，藥品上市之前的臨床試驗(yàn)中參與試驗(yàn)的老年人數(shù)量較少，甚至沒有老年人參與。很多藥物需要在上市后進(jìn)一步評(píng)價(jià)。鑒于此，建議未來爭(zhēng)取開展老年患者群體藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)以及安全性評(píng)價(jià)等方面的研究，促進(jìn)老年患者的合理用藥。