王春靜 白銀曉 孟文穎 劉春毅 金蕾 靳蕾

妊娠期是指自末次月經(jīng)第一日至胎兒娩出所經(jīng)歷的時(shí)間,人類妊娠期約280日(40周)。妊娠滿37周至不滿42周稱足月妊娠,其中37周至不滿39周為足月早期產(chǎn)[1],不足37周為早產(chǎn)[2-3],將早產(chǎn)分娩孕齡的下限定義為孕28周或新生兒出生體質(zhì)量≥1 000 g者[4]。早產(chǎn)與生命早期70%以上的發(fā)病率和死亡率有關(guān)[5]。早產(chǎn),特別是早期早產(chǎn),可能造成嚴(yán)重的長(zhǎng)期健康影響[6],包括腦癱、 呼吸系統(tǒng)疾病、失明和耳聾。與完全足月產(chǎn)的新生兒相比,早期足月產(chǎn)的新生兒出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更大,罹患各種疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[7-8]。在過去幾十年全球大多數(shù)國(guó)家早產(chǎn)兒發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[3]。近幾十年來,中國(guó)的早產(chǎn)率以每年1%～2%的速度上升[9-11]。北京新生兒的早產(chǎn)率1990—2014年也呈上升趨勢(shì)[12]。

早產(chǎn)的病因復(fù)雜,母親社會(huì)人口學(xué)特征、營(yíng)養(yǎng)狀況、心理特征、不良行為、妊娠期用藥、遺傳因素和環(huán)境污染都可能影響妊娠的時(shí)間,成為早產(chǎn)的病因[13-17]。也有研究認(rèn)為父親生育年齡與早產(chǎn)有關(guān)[18-21],但結(jié)論尚不一致。國(guó)外研究認(rèn)為早產(chǎn)與父親生育年齡呈U型關(guān)系,40歲及以上的父親后代早產(chǎn)發(fā)生率最高,30～34歲的父親后代早產(chǎn)率最低[20]。中國(guó)研究認(rèn)為父親生育年齡35歲以上,子代早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較年齡低于35歲生育者更高[22]。也有研究認(rèn)為父親生育年齡25歲以上,后代極早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)就有增加[18]。隨著中國(guó)計(jì)劃生育政策的調(diào)整,高齡父親的數(shù)量和比例均有所增加,有必要進(jìn)一步研究父親生育年齡對(duì)新生兒胎齡的影響。

本研究以通州區(qū)婦幼保健院的孕期保健和醫(yī)院分娩信息為基礎(chǔ),采用回顧性隊(duì)列研究方法,探究父親生育年齡和子代出生孕齡的關(guān)系,并評(píng)估父親生育年齡與早產(chǎn)率和足月早期產(chǎn)率的關(guān)系,為中國(guó)人群最佳生育年齡的提出提供參考依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、資料來源

資料來源于北京市孕期保健信息系統(tǒng)和通州區(qū)婦幼保健院醫(yī)院信息系統(tǒng)。孕婦在懷孕早期(孕13周以前)持夫妻雙方身份證,在居住地附近的社區(qū)醫(yī)院通過北京市婦幼網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)注冊(cè)建立孕期母子健康檔案,填寫孕婦本人的一般人口學(xué)特征、婦產(chǎn)科特征、個(gè)人疾病史及丈夫年齡、職業(yè)等信息,獲得帶有唯一編號(hào)條形碼的孕期保健手冊(cè)。此后孕婦持孕期保健手冊(cè),到助產(chǎn)醫(yī)院進(jìn)行孕期保健及分娩。由助產(chǎn)醫(yī)院的醫(yī)生將婦女妊娠期健康狀況,妊娠合并癥臨床診斷信息和分娩時(shí)診療信息錄入婦幼網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)和醫(yī)院信息系統(tǒng)。

二、研究對(duì)象

以2015年1月1日—2018年12月31日,在北京市婦幼網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)注冊(cè),并在通州區(qū)婦幼保健院進(jìn)行孕期保健和陰道自然分娩婦女為研究對(duì)象。共有13 788名婦女符合納入條件,剔除了父親生育年齡<20歲或>50歲、母親年齡<20歲、孕齡缺失或者孕齡≥43周、多胎妊娠、死胎死產(chǎn)、通過輔助生殖技術(shù)受孕等情況后,最終將13 548 人的信息納入分析,納入率為98.3%(圖1)。本研究方案已獲得北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：IRB00001052-18010)。

圖1 研究對(duì)象篩選流程Figure 1 Flowchart of the participants selection

三、方法

1. 暴露指標(biāo)——父親生育年齡分組：將父親生育年齡分為：20～<25歲、25～<30歲、30～<35歲、35～<40歲和40～50歲組共五個(gè)組。

2. 結(jié)局指標(biāo)——新生兒孕齡及早產(chǎn)率和足月早期產(chǎn)率：結(jié)局變量包括連續(xù)性(出生孕齡),分類變量(早產(chǎn)、早期足月產(chǎn)、完全足月產(chǎn)和足月晚期產(chǎn))。根據(jù)美國(guó)American College of Obstetricians and Gynecologists(ACOG)指南[23]及中國(guó)對(duì)孕齡的定義、分類及診斷[24],將新生兒出生孕齡分為：完全足月產(chǎn)(胎齡 39～40+6周)、足月晚期產(chǎn)(41～42+6周)、足月早期產(chǎn)(胎齡 37～38+6周)、晚期早產(chǎn)(胎齡 34～36+6周)、中期早產(chǎn)(胎齡 32～33+6周)和早期早產(chǎn)(胎齡 28～31+6周)。本研究有5例新生兒孕齡為27～27+6周,將其歸為早期早產(chǎn)組。早產(chǎn)率,即出生孕齡不足37周的新生兒在全部新生兒中所占的比例,以百分率表示;足月早期產(chǎn)率,即出生孕齡在37～38+6周的新生兒在全部新生兒中所占的比例,以百分率表示,依此類推。

3. 其他指標(biāo)：本研究關(guān)注的其他變量還包括孕婦分娩年份、孕婦是否服用葉酸、文化程度、職業(yè)、戶籍、孕前體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、孕期體重增加、產(chǎn)次、孕前糖尿病、孕期糖尿病、肝臟疾病、妊娠期高血壓、甲狀腺疾病,其中孕前BMI的分類使用中國(guó)成人BMI標(biāo)準(zhǔn)：BMI<18.5 kg/m2為消瘦,18.5～23.9 kg/m2為正常,24.0～27.9 kg/m2為超重,≥28.0 kg /m2為肥胖[25]。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：定性指標(biāo)使用頻數(shù)和百分比來描述新生兒及其母親的基本特征;定量指標(biāo)使用平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值、中位數(shù)、第 25 和第 75 百分位數(shù)來描述。通過似然比卡方檢驗(yàn)比較不同父親生育年齡組間的差異,通過方差分析或秩和檢驗(yàn)(當(dāng)定量指標(biāo)服從正態(tài)分布時(shí),使用方差分析;如不符合,則使用秩和檢驗(yàn))對(duì)定量指標(biāo)進(jìn)行比較。

為進(jìn)一步探索父親生育年齡對(duì)后代孕齡的影響,以父親生育年齡為自變量,孕齡為因變量進(jìn)行單因素及多因素線性回歸分析。為探索父親生育年齡與后代早產(chǎn)率的關(guān)聯(lián),以完全足月產(chǎn)兒為參照組(取值為0),分別以早產(chǎn)兒和足月早期產(chǎn)兒為研究組(取值為1)作為結(jié)局變量,將父親生育年齡分組以分類變量納入Logistic模型估計(jì)調(diào)整前后的比值比(odds ratio,OR) 及 95% 置信區(qū)間(confidence interval,CI),評(píng)價(jià)與父親年齡20～25歲組相比較,年齡較大組的新生兒早產(chǎn)率和足月早期產(chǎn)率是否更高。將父親年齡分組以半定量指標(biāo)分別納入單因素和多因素Logistic模型,估計(jì)父親年齡每增大5歲,新生兒早產(chǎn)和足月早期產(chǎn)率的OR(95%CI)值,分析新生兒早產(chǎn)率和足月早期產(chǎn)率是否有隨父親年齡而上升的趨勢(shì)。

為排除潛在混雜因素對(duì)分析結(jié)果的影響,將暴露組間基本特征差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義,或既往文獻(xiàn)報(bào)道可能為混雜因素的基本特征納入多因素模型?？刂频臐撛诨祀s因素包括母親年齡、文化程度、職業(yè)、戶籍地、孕前BMI、產(chǎn)次、圍受孕期是否服用葉酸,母親妊娠期是否罹患妊娠期高血壓、肝臟疾病,以及分娩年份等指標(biāo)。在模型擬合中,所有的混雜因素均按照分類變量放入模型。鑒于基線特征變量的缺失值占比不大(最大缺失比例小于4%),且本研究的樣本量較大,在多因素回歸分析中未對(duì)缺失值進(jìn)行處理,即,基本特征存在缺失值的研究對(duì)象未參與多因素分析。

使用SAS@9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,所有統(tǒng)計(jì)分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為雙側(cè) 0.05。

結(jié) 果

一、研究對(duì)象的基本特征

新生兒及其母親的基本特征如表1. 父親生育年齡不同組的新生兒及其母親的基本特征比較結(jié)果(表1)顯示,母親是否服用葉酸、文化程度、職業(yè)、戶籍、孕前BMI、產(chǎn)次、孕前糖尿病、妊娠期糖尿病、肝臟疾病、孕前BMI、孕期體重增加、分娩年份構(gòu)成比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),母親民族、患妊娠期高血壓、甲狀腺疾病差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 新生兒及其母親基本特征,及不同父親生育年齡組間基本特征比較, 2015—2018Table 1 Characteristics and differences of mother and newborns by paternal age groups, 2015-2018

二、父親生育年齡分布

父親平均生育年齡為(30.0±4.5)歲,以(25～30)歲組占比最高(43.5%);2015—2018年,父親生育年齡有增大趨勢(shì),可能是由于計(jì)劃生育政策調(diào)整的影響,2017年父親生育年齡(35～39)歲占比較2016年增加了近70%(表2)。

表2 2015年—2018年新生兒父親生育年齡分布Table 2 Distribution of paternal age among the newborns, 2015—2018

三、不同分娩年份新生兒的孕齡分布

新生兒的平均出生孕齡為(39.0±1.4)周,其中完全足月兒占比最大(61.7%)。早產(chǎn)率為4.0%,其中晚期早產(chǎn)率為3.3%,中期早產(chǎn)率為0.4%,早期和極早期早產(chǎn)率為0.3%。2015—2018年早產(chǎn)率差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義(P>0.05),也未見趨勢(shì)性改變(Ptrend>0.05),四年間足月早期產(chǎn)率在22.7%至27.9%之間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義(P<0.001), 但未見2015～2018年足月早期產(chǎn)率有趨勢(shì)性變化(Ptrend>0.05)(表3)。

表3 2015年—2018年新生兒的出生孕齡分布Table 3 Gestational week age distribution among the newborns, 2015-2018

1.父親生育年齡與新生兒出生孕齡的關(guān)系：父親生育年齡不同的新生兒平均孕齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),且隨著父親生育年齡的增大新生兒平均出生孕齡逐漸縮短(圖2),同時(shí),父親生育年齡越大,足月早期產(chǎn)、早產(chǎn)率越高(趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)P值均小于0.01)(表4)。

表4 父親生育年齡不同組新生兒的平均出生孕齡和早產(chǎn)及足月早期產(chǎn)率Table 4 Average and groups of Gestational week age of the newborns by the paternal age groups

圖2 2015—2018年新生兒孕齡隨父親生育年齡的變化Figure 2 The relationships between paternal age and the gestational week age of the newborns, 2015—2018.

2.父親生育年齡與子代早產(chǎn)或足月早期產(chǎn)率的關(guān)系：父親生育年齡與子代早產(chǎn)率關(guān)系的Logistic回歸分析中,與父親生育年齡(20～25)歲組相比較,(25～30)歲、(30～35)歲、(35～40)歲和(40～50)歲組的新生兒早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)均更大,各組OR在1.74～2.45之間,其95%置信區(qū)間均大于1,且子代早產(chǎn)率隨父親生育年齡增大而上升(aOR=1.11, 95%CI,1.06～1.15)(表5)。

表5 父親生育年齡與新生兒早產(chǎn)、足月早期產(chǎn)率的關(guān)系Logistic回歸分析Table 5 The relationship between paternal age and risk of preterm or early term among the newborns with Logistic regression models

調(diào)整混雜因素后未見父親年齡組間子代足月早期產(chǎn)率的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義,其95%可信區(qū)間均包含1(表5)。未見子代足月早期產(chǎn)率隨父親生育年齡增大存在趨勢(shì)性改變(aOR=1.01,95%CI,0.97-1.28)。

討 論

本研究人群的早產(chǎn)率較北京[12, 26]和國(guó)內(nèi)其他地區(qū)的研究低[11, 14, 27]。這可能與由于本研究人群來自區(qū)級(jí)婦幼保健院,且本研究選擇了單胎自然受孕且陰道自然產(chǎn)的新生兒作為研究對(duì)象,而其他研究均以研究時(shí)期的全部活產(chǎn)分娩婦女或圍產(chǎn)兒作為研究對(duì)象有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)父親生育年齡大于25歲較20歲～25歲組的新生兒早產(chǎn)率更高。這與芬蘭[20,23]的研究相似,與國(guó)內(nèi)的研究[22]中父親年齡25～34歲子代早產(chǎn)率最低的研究結(jié)果不同。與芬蘭的研究類似[20],本研究一方面在選擇研究對(duì)象時(shí),剔除了存在可能影響孕齡的重要因素的人群,比如,借助輔助生殖技術(shù)受孕、多胎妊娠、剖宮產(chǎn)分娩等;另一方面,在分析中還控制了母親年齡、職業(yè)、孕前BMI、妊娠期合并癥等多方面的潛在混雜因素。Mao等[22]的研究雖然也是以單胎活產(chǎn)兒作為研究對(duì)象的,但該研究中父親生育年齡小于25歲的人群占比較低,對(duì)父親生育年齡的分組采用了10歲一組的方式,即父親的年齡分組僅有<25歲、25～34歲、35～44歲和>44歲四個(gè)組,這可能弱化了其效應(yīng)。另外,該研究只調(diào)整了母親年齡、孕前BMI、民族、文化程度和婚姻狀況,沒有考慮妊娠期合并癥、產(chǎn)次和職業(yè)等因素的影響。美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示,父親年齡越大,子代早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)越高,在調(diào)整了母親年齡后,與父親年齡25至34歲組的嬰兒相比,45歲或以上父親的子代早產(chǎn)的幾率高14%[28]。

有研究認(rèn)為父親年齡對(duì)子代早產(chǎn)的影響呈“U”型[19, 28],即父親生育年齡25至29歲子代早產(chǎn)率最低,父親年齡小于25歲和大于30歲,子代早產(chǎn)率均較高。也有研究與本研究的結(jié)論一致[18],即20歲～組最低,25歲及以上組更高。除了本研究的暴露是以父親年齡大于25歲作為暴露外,本研究與現(xiàn)有研究的另外一個(gè)區(qū)別在于,本研究在Logistic回歸模型中的結(jié)局變量是早產(chǎn)兒與完全足月產(chǎn)兒相比較,這與把足月兒均作為對(duì)照的研究相比,應(yīng)該具有更好的把握度。

新生兒有一半的遺傳物質(zhì)來自父親。父親的基因與胚胎質(zhì)量有關(guān),并參與胚胎發(fā)育[29]。隨著父親生育年齡的增長(zhǎng),精子發(fā)生中新生突變的概率會(huì)上升,帶有新生突變的精子數(shù)量也會(huì)增加,下一代攜帶有害突變導(dǎo)致可能的疾病的幾率也會(huì)增加[30]。此外,父親生育年齡過大與常染色體和性染色體的非整倍體有關(guān)[31]。男性衰老還影響生殖系的完整性,如DNA碎片、端粒延長(zhǎng)、突變和整體基因組不穩(wěn)定性[31]。男性生殖系統(tǒng)DNA在一生中會(huì)發(fā)生大約兩種額外的突變,新生突變會(huì)增加后代的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

本研究有以下幾方面的優(yōu)勢(shì)：(1)數(shù)據(jù)較新,且樣本量較大。(2)本研究的新生兒父母基本信息是在孕早期,由母親持夫妻雙方身份證在社區(qū)醫(yī)院建立孕期健康檔案時(shí)提供,孕齡信息來自分娩醫(yī)院的臨床記錄,數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。(3)本項(xiàng)研究過程中排除了明確與早產(chǎn)相關(guān)的因素(剖宮產(chǎn)、多胎妊娠、死胎死產(chǎn)者),且控制了妊娠期合并癥等多種潛在混雜因素,研究結(jié)果更為可靠。

本研究也存在一些不足：(1)由于未收集與早產(chǎn)密切相關(guān)的母親宮頸機(jī)能不全及既往大月份流產(chǎn)史信息,在研究對(duì)象篩選中未予剔除處理,在數(shù)據(jù)分析中也未能考慮其對(duì)研究結(jié)果的影響。(2)由于目標(biāo)人群中父親生育年齡小于20歲和大于50歲的新生兒只有35人,因此在研究對(duì)象篩選中予以剔除,未能觀察這兩個(gè)年齡段的影響。(3)由于缺乏早產(chǎn)的家族史、遺傳、營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境暴露等文獻(xiàn)報(bào)道的早產(chǎn)相關(guān)因素的信息,本研究未能控制其混雜效應(yīng)。上述未能控制的混雜因素可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏性。(4)本研究人群中,父親年齡大于40歲的新生兒人數(shù)較少,這部分人群的研究結(jié)果可能不夠穩(wěn)健。

總之,本研究結(jié)果提示父親生育年齡大于25歲的可能是子代早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。鑒于本研究是回顧性隊(duì)列研究,相關(guān)混雜因素的信息收集不夠全面,研究結(jié)論還需要利用大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究驗(yàn)證。