高海峰,陽吾君,嚴 安,李旭升,嚴許清 綜述 余永龍 審校

高尿酸血癥是由各種因素引起的尿酸生成過多或排泄減少,以血尿酸升高為特點的代謝性疾病[1]。近年來,多項對高原官兵疾病譜的研究發(fā)現(xiàn),高尿酸血癥是高原地區(qū)官兵常見病多發(fā)病,青藏線官兵高尿酸血癥發(fā)病率高達34.6%[2-4]。體內(nèi)尿酸的來源主要分為內(nèi)源性(80%)及外源性(20%)兩條途徑[5,6]。66%的尿酸經(jīng)腎臟排出體外,其他的尿酸經(jīng)腸道排出體外[7]。研究已證實高尿酸是許多高原性疾病的危險因素,特別是存在紅細胞增多癥、心血管疾病、腎病的高原官兵更易引發(fā)高尿酸血癥[5]。因此,分析高原官兵高尿酸血癥的誘因,增強防病意識,科學(xué)規(guī)范治療具有重要臨床意義。

1 發(fā)病原因

1.1 遺傳基因 影響高尿酸血癥代謝的基因有編碼磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase,PRPS)、編碼次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase,HPRT)、溶質(zhì)載體(solute carrier,SLC)22A家族等數(shù)十種。有研究表明,由于PRPS1的活躍和HPRT1的缺陷導(dǎo)致尿酸升高會引起過多型高尿酸血癥;減少型高尿酸血癥一方面因為尿酸重吸收基因的過度表達,另一方面因為排泄基因缺陷或低度表達[1,6]。此外,全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association studies,GWAS)發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥相關(guān)新的易感位點及基因[8]。與高原高尿酸血癥有關(guān)的基因有ABCG2、 PDK2、SLC2A9、ZNF518B、WDR1[9,10]。隨著研究的不斷深入,遺傳基因與高尿酸血癥關(guān)系會更加明確。

1.2 高原環(huán)境 關(guān)于高原環(huán)境誘發(fā)高尿酸血癥的觀點主要有以下幾種:(1)紅細胞變化。機體為適應(yīng)低氧環(huán)境紅細胞會發(fā)生質(zhì)和量的改變,代償性增生、大小形態(tài)變化、大量增殖紅細胞等[11]。這些紅細胞死亡最終會使血尿酸增多。(2)腎臟損傷。研究發(fā)現(xiàn),機體長期在高原環(huán)境中腎血管會出現(xiàn)異常收縮、腎臟會發(fā)生缺血再灌注損傷等,影響尿酸排泄,最終導(dǎo)致血尿酸升高[12]。(3)高血乳酸競爭。高原官兵由于長期缺氧,訓(xùn)練強度較大,機體內(nèi)產(chǎn)生的過多乳酸會競爭性妨礙尿酸的正常代謝[13]。多項研究發(fā)現(xiàn),隨著海拔高度的增加,高尿酸血癥的檢出率會升高[2,14],證明高海拔是高尿酸血癥的危險因素之一。

1.3 性激素影響 臨床研究發(fā)現(xiàn),男性高尿酸血癥的發(fā)病率明顯高于女性,這可能與雄性激素抑制尿酸排出,而雌激素促進尿酸排出有關(guān)[15,16]。

1.4 飲食及生活習慣 近年來,隨著高原官兵膳食水平的提高,動物內(nèi)臟、酵母粉、海鮮、肉湯等高嘌呤的食物攝入較多,易導(dǎo)致血尿酸升高;文獻[17]證實肥胖與高尿酸血癥顯著相關(guān)。王靜等[18]研究表明,黃嘌呤氧化還原酶(XOR)、 活性氧(ROS)、胰島素抵抗等均可能導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生。部分高原官兵進食速度較快(<5 min),且喜歡高鹽高脂、暴飲暴食、體重超標均是高尿酸血癥的危險因素[19]。高原官兵訓(xùn)練量大,如每日飲水量<1000 ml,不利于尿酸的排泄,也易血尿酸升高;另外,一項吸煙、酗酒對于誘發(fā)高尿酸血癥風險評估結(jié)果顯示,與對比組比較,發(fā)現(xiàn)經(jīng)常吸煙者、酗酒者發(fā)生高尿酸血癥的風險分別為1.423倍、2.074倍[18-22]。

2 預(yù)防措施

2.1 健康教育 健康教育是一種效果較好的舉措。相關(guān)部門應(yīng)對高原官兵定期開展關(guān)于高尿酸血癥的健康教育,可通過發(fā)放健康手冊,舉辦相關(guān)醫(yī)學(xué)知識講座及觀看宣傳片,不斷提高官兵的健康意識,自覺預(yù)防高尿酸血癥,提高部隊戰(zhàn)斗力。

2.2 誘因干預(yù) 預(yù)防高尿酸血癥的核心是誘因干預(yù)。遺傳基因、高原環(huán)境、性激素對于高原官兵是不可控因素,但飲食及生活習慣是可控因素。應(yīng)注意以下幾點:(1)飲食控制。近年來研究表明,奶制品、蔬菜、水果、堿性食物、不飽和脂肪酸等有降低血尿酸的作用[20]。所以,官兵在日常生活中,應(yīng)多食用奶制品、蔬菜、水果、堿性食物,強化膳食纖維飲食。(2)運動療法。增加能量消耗與飲食控制科學(xué)結(jié)合,均可降低血尿酸。(3)加大飲水量。有研究發(fā)現(xiàn),每天飲水量>3000 ml可以促進酸尿酸排泄,同時戒煙戒酒也可以降低高尿酸血癥風險[21]。

3 診 斷

在正常嘌呤飲食狀態(tài)下,非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L,女性>360 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥。傳統(tǒng)高尿酸血癥劃分為尿酸排泄不良型、混合型、尿酸生成過多型。《高尿酸血癥(高尿酸血癥)和痛風治療的專家共識》以隨意尿尿酸(Cua)與肌酐清除率(Ccr)比值對高尿酸血癥分型:尿酸排泄不良型(Cua/Ccr<5%)、混合型(Cua/Ccr=5%～10%),尿酸生成過多型(Cua/Ccr>10%)。臨床研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高尿酸血癥患者中有90%的屬于尿酸排泄不良型[23]。

4 治 療

4.1 治療原則 降低血尿酸水平是控制高尿酸血癥的核心所在。臨床上治療高尿酸血癥通常選擇男性血尿酸>420 μmol/L,女性血尿酸>360 μmol/L作為臨界點。具體治療分三種情況:(1)沒有相關(guān)危險因素,也無痛風發(fā)作的無癥狀高尿酸血癥患者,但血尿酸>520 μmol/L,應(yīng)啟動降尿酸治療;(2)有痛風頻繁發(fā)作(1～2次/年),即使血尿酸值正常,也應(yīng)積極治療,治療目標血尿酸<300 μmol/L;(3)合并糖尿病、心血管病變或慢性腎病等危險因素,這類患者如果尿酸超過正常范圍,更應(yīng)通過治療達到血尿酸<360 μmol/L[23]。高原官兵高尿酸血癥大部分屬于前兩種情況,尤其是第一種情況比較隱蔽,應(yīng)引起重視。

4.2 藥物治療 對于無癥狀高尿酸血癥患者, 血尿酸水平≥540 μmol/L,如果存在心腦血管疾病、糖脂代謝紊亂、肥胖、腎病等任何一種或以上并發(fā)癥時,血尿酸水平應(yīng)調(diào)整為≥480 μmol/L[24]。目前,臨床應(yīng)用的降尿酸藥物主要分為三大類:抑制尿酸合成藥物(別嘌醇、非布司他、托匹司他、Ulodesine、LC350189,前兩種已在國內(nèi)上市)、促進尿酸排泄藥物(苯溴馬隆、雷西納德、 Dotinurad、Verinurad、Arhalofenate、UR-1102、HR 011303,僅有苯溴馬隆在國內(nèi)上市)和促進尿酸分解藥物(拉布立酶、Pegloticase,只有前1種引入國內(nèi))[25]。應(yīng)根據(jù)腎功能損傷程度及尿酸的排泄情況來選擇用藥。促尿酸排泄藥(苯溴馬隆)適用于腎功能損傷較小、尿酸排泄減少患者。抑制尿酸合成藥物(別嘌醇、非布司他)適用于腎功能損傷在中度以上、尿酸排泄過多的患者。因原發(fā)性高尿酸血癥患者90%屬于尿酸排泄不良型,因此使用促尿酸排泄藥物范圍更廣[26]。

因高原官兵駐地均較偏遠,常不具備進行高尿酸血癥病因分型的條件,我們認為,應(yīng)首選促進尿酸排泄藥物(苯溴馬隆),待明確高尿酸血癥病因分型,再科學(xué)選擇其他降尿酸藥物。目前,對于高尿酸血癥導(dǎo)致的痛風急性期,仍采用24 h內(nèi)服用非甾體類消炎藥(NSAIDs)、COX-2抑制劑、秋水仙堿、類固醇藥物等進行抗炎治療。高原官兵痛風急性發(fā)作,極易誤診為訓(xùn)練傷,此時要盡快確診,爭取盡早規(guī)范治療。臨床痛風急性期多選用秋水仙堿,但有臨床報道其毒性較大,而NSAIDs療效肯定,可考慮替代秋水仙堿成為首選。腎上腺皮質(zhì)激素僅在經(jīng)NSAIDs和秋水仙堿治療無效后可謹慎選擇[27]。曹雯等[28]認為,單關(guān)節(jié)受累的痛風患者用糖皮質(zhì)激素局部注射治療效果顯著,而對于多關(guān)節(jié)受累的痛風患者,可采用糖皮質(zhì)激素短期口服或單次肌肉注射。

5 展 望

高尿酸血癥和痛風密切相關(guān),屬于同一疾病的不同病理狀態(tài)。2018年歐洲風濕病聯(lián)盟和2020年《高尿酸血癥/痛風患者實踐指南》指出,無癥狀高尿酸血癥期是痛風性關(guān)節(jié)炎的首要分期[29,30]。高尿酸血癥對人體的影響是多方面的,還可誘發(fā)心腦血管疾病和多種代謝性疾病。因此高尿酸逐步成為繼高血壓、高血脂、高血糖后又一個高危因子[31]?？梢酝ㄟ^改變可控因素,并積極進行健康教育、預(yù)防干預(yù)來有效降低高原官兵高尿酸血癥發(fā)病率,在治療過程中應(yīng)采取規(guī)范的方案及選擇恰當?shù)乃幬铩?/p>