黃少梅 李曉玲 莫新

根據世界衛(wèi)生組織(WHO) 于2017 年發(fā)布的《抑郁癥及其他常見精神障礙》(depression and other common mental disorders)報告, 目前世界范圍內預計有>3 億人飽受抑郁癥的困擾, 全球平均發(fā)病率在4.4%左右。2019 年黃悅勤教授等研究表明［1］, 在中國, 抑郁癥的終身患病率為6.9%, 12 個月患病率為3.6%。根據這個數據估算, 中國有>9500 萬的抑郁癥患者。目前,藥物治療仍然是抑郁癥的主要治療方式。氫溴酸伏硫西汀片為新型多受體抗抑郁藥［2,3］, 該藥2017 年11 月在我國上市, 2019 年1 月進入本院使用。為了解和掌握氫溴酸伏硫西汀片在本院的聯(lián)合用藥情況及不良反應發(fā)生情況, 對125 份使用氫溴酸伏硫西汀片的病歷進行全程跟蹤、記錄和評估, 并進行匯總分析, 旨在為促進其臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調取2019 年1 月1 日～2020 年12 月31 日臨床心理科住院期間新使用氫溴酸伏硫西汀片的125 例患者, 由臨床藥師進行跟蹤及記錄, 至停止使用藥物為止。

1.2 方法

1.2.1 調查表的制定 調查表主要內容包括：①患者基本情況：病歷號、性別、年齡、入出院時間；②用藥合理性評價：開始使用氫溴酸伏硫西汀片劑量、時間、出院診斷、出院帶藥以及聯(lián)合用藥情況；③藥物不良反應情況。

1.2.2 數據匯總統(tǒng)計和分析 根據上述調查內容, 逐一對每份病例進行調查, 詳細填寫調查表, 核實后將所有數據進行匯總、統(tǒng)計、分析。在統(tǒng)計時間內有多次使用氫溴酸伏硫西汀片住院記錄則以最后一次出院診斷和出院帶藥為準。

1.2.3 安全性和合理性評價 利用治療副反應量表(TESS)進行安全性評價；使用氫溴酸伏硫西汀片以及國內外抑郁相關指南［4-6］進行合理性評價。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計學軟件對研究數據進行統(tǒng)計分析。計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 125 例患者中, 男39 例, 女86 例, 男女比例為1∶2.2；年齡最大86 歲, 最小11 歲, 平均年齡38.22 歲；其中年齡≥60 歲患者25 例, 年齡<18 歲患者19 例。見表1。

表1 125 例患者基本情況分析(n, %)

2.2 聯(lián)合用藥情況分析 125 例患者中26 例患者在使用氫溴酸伏硫西汀片的基礎上聯(lián)合使用其他抗抑郁藥物, 占比為20.80%；89 例患者聯(lián)合使用抗精神病藥物, 占比為71.20%。見表2。104 例患者聯(lián)合使用鎮(zhèn)靜催眠藥, 占比為83.20%。

表2 精神科藥物聯(lián)合使用情況分析

2.3 聯(lián)合用藥的安全性分析

2.3.1 氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合用藥不良反應累及系統(tǒng)和類型分析 125 例患者中有61 例在氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合用藥過程中發(fā)生不良反應, 占比為48.8%。不良反應主要發(fā)生在胃腸系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、神經系統(tǒng)以及肝功能、心臟系統(tǒng)。見表3。

表3 氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合用藥不良反應累及系統(tǒng)和類型分析

2.3.2 不同聯(lián)合用藥時間發(fā)生不良反應的臨床資料比較 聯(lián)合用藥時間≤14 d 及聯(lián)合用藥時間>14 d, 不同性別、是否首次住院、是否聯(lián)合抗抑郁藥以及是否合并軀體疾病患者的不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合用藥時間≤14 d, 聯(lián)合抗精神病藥物患者的不良反應發(fā)生率明顯高于未聯(lián)合抗精神病藥物患者, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合用藥時間>14 d, 是否聯(lián)合抗精神病藥物患者的不良反應發(fā)生率比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同聯(lián)合用藥時間發(fā)生不良反應的臨床資料比較(n)

2.3.3 聯(lián)合用藥時間≤14 d 氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合不同抗精神病藥物患者的不良反應發(fā)生情況比較 聯(lián)合用藥時間≤14 d, 氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合喹硫平、奧氮平、阿立哌唑患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

2.3.4 聯(lián)合用藥時間≤14 d 氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合抗精神病藥物的不良反應類型比較 聯(lián)合用藥時間≤14 d, 氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合抗精神病藥物的錐體外系反應、高催乳素血癥發(fā)生率高于胃腸道反應和其他不良反應, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合抗精神病藥物的胃腸道反應發(fā)生率和其他不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 聯(lián)合用藥時間≤14 d 伏硫西汀聯(lián)合抗精神病藥物的不良反應類型比較(n)

3 討論

3.1 超說明書用藥 氫溴酸伏硫西汀片說明書指出,尚無任何數據確定本品用于<18 歲兒童和青少年的安全性和有效性。本次調研人群中19 例<18 歲的兒童和青少年使用本品, 常用劑量為10 mg/d, 屬于超適應證人群用藥, 不合理用藥占比為15.20%。近年來隨著伏硫西汀的持續(xù)研究, 也有一些關于兒童及青少年的研究出現。一項開放性研究發(fā)現［7］, 47 例8～17 歲的抑郁焦慮青少年使用5～20 mg/d 伏硫西汀是安全的而且耐受性好。但由于目前仍缺乏大規(guī)模的研究, 因此在青少年人群中使用本品仍需謹慎, 應嚴格按照說明書用藥, 在臨床上如必須使用需和患者家屬簽署相應的超說明書用藥知情同意書。

3.2 聯(lián)合用藥合理性分析 伏硫西汀主要通過抑制5-羥色胺轉運蛋白起抗抑郁作用, 在5-HT1A受體上起激動劑作用, 在5-HT1B受體上起部分激動劑作用, 對5-HT1D、5-HT3和5-HT7受體起拮抗劑作用。伏硫西汀在肝臟內廣泛代謝, 主要由CYP2D6 介導, CYP3A4和CYP2C9 也參與其中, 但影響較小。臨床上伏硫西汀用藥以聯(lián)合用藥為主, 根據表2, 本院氫溴酸伏硫西汀片和其他抗抑郁藥物均屬于不同作用機制的抗抑郁藥聯(lián)合使用, 基本符合《中國抑郁障礙防治指南(第二版)》中對聯(lián)合用藥治療原則, 因此在聯(lián)合抗抑郁藥物使用方面是合理的。其中安非他酮是CYP2D6 酶抑制劑, 研究表明［8］, 當伏硫西汀與CYP2D6 酶抑制劑安非他酮合用時, 可使伏硫西汀的清除率降低50%。當伏硫西汀與強CYP2D6 酶抑制劑(如帕羅西汀、氟西汀、安非他酮等)合用時減少伏硫西汀用量, 并定期監(jiān)測伏硫西汀的血藥濃度以保證用藥安全。

本品與抗精神病藥物聯(lián)用則以喹硫平(49.44%)、奧氮平(24.72%)以及阿立哌唑(11.24%)三者的單一聯(lián)用為主, 聯(lián)用劑量均在有效劑量范圍內, 基本符合國內外指南［4-6］推薦將非典型抗精神病藥物作為情感障礙患者聯(lián)合用藥一線用藥推薦, 說明本院氫溴酸伏硫西汀片在治療抑郁相關疾病時聯(lián)合使用抗精神病藥物是比較合理的。

3.3 聯(lián)合用藥安全性分析 伏硫西汀聯(lián)合用藥所致的不良反應類型中只有皮膚瘙癢是一過性的, 其他類型如神經系統(tǒng)、轉氨酶升高、高催乳素血癥以及便秘分別在加用苯海索、護肝藥、阿立哌唑以及通便藥對癥治療后能好轉緩解［9］。口干口苦以及心臟系統(tǒng)不良反應情況較輕, 對患者影響不大。目前臨床上觀察到伏硫西汀聯(lián)合用藥發(fā)生的不良反應均為患者可以忍受,不需要停藥或者減量, 經過一般的對癥處理或者不需要處理即可以較快恢復, 且對患者的康復沒有直接影響［10, 11］。

目前國內對伏硫西汀的用藥安全性研究聚焦在單一用藥或者聯(lián)合抗精神病藥物使用這兩方面, 暫未見伏硫西汀和抗抑郁聯(lián)合用藥是否增加不良反應發(fā)生率的相關報道。精神科藥物一般是在用藥2 周左右達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度, 因此本研究比較聯(lián)合用藥安全性的節(jié)點選在聯(lián)合用藥時間14 d。本研究發(fā)現, 聯(lián)合用藥時間≤14 d 及聯(lián)合用藥時間>14 d, 不同性別、是否首次住院、是否聯(lián)合抗抑郁藥以及是否合并軀體疾病患者的不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合用藥時間≤14 d, 聯(lián)合抗精神病藥物患者的不良反應發(fā)生率明顯高于未聯(lián)合抗精神病藥物患者, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合用藥時間>14 d, 是否聯(lián)合抗精神病藥物患者的不良反應發(fā)生率比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。說明氫溴酸伏硫西汀聯(lián)合抗精神病藥的近期不良反應發(fā)生率增加, 但遠期不良反應發(fā)生率并未增加, 遠期安全性高, 與目前的研究結果相同［9-11］。進一步研究發(fā)現, 聯(lián)合用藥時間≤14 d, 氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合喹硫平、奧氮平、阿立哌唑患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。聯(lián)合用藥時間≤14 d, 氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合抗精神病藥物的錐體外系反應、高催乳素血癥發(fā)生率高于胃腸道反應和其他不良反應, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；氫溴酸伏硫西汀片聯(lián)合抗精神病藥物的胃腸道反應發(fā)生率和其他不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究將多巴胺以及相關受體引起的錐體外系反應、高催乳素血癥歸為一類, 而將5-HT 以及相關受體引起的胃腸道反應歸為另一類, 其余心臟系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)等歸為其他類。推測可能的原因是：①抗精神病藥物阻斷多巴胺受體引起不良反應；②氫溴酸伏硫西汀片通過藥物相互作用增強了抗精神病藥物的多巴胺副作用。

本研究為回顧性分析, 存在以下不足之處：①未對患者的臨床療效以及其他人口學資料進行歸因分析；②樣本量偏小, 研究結論還需要增加樣本量進行驗證。

總之, 精神科藥物作用機制復雜, 患者個體差異大, 導致其不良反應存在多樣性和不可預測性。而氫溴酸伏硫西汀片和抗精神病藥物的相互作用及其作用機制尚未明確, 為減少患者因為藥物不良反應而降低的服藥依從性, 提高患者的治療配合度, 醫(yī)務人員在用藥期間除了觀察患者的臨床表現外, 還應定期進行肝功能檢查和內分泌系統(tǒng)檢查, 如有異常及時對癥治療。作為藥師, 應該做好患教工作, 加強患者用藥指導。在用藥前告知患者使用藥物的注意事項及不良反應自我監(jiān)測要點, 便于及時發(fā)現不良反應, 并能及時對癥處理。