白茹 何婷 謝能

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),是一類(lèi)和年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病變,在病程上存在進(jìn)行性慢性特點(diǎn),主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知機(jī)能受損、人格精神障礙?；?020年美國(guó)AD協(xié)會(huì)公布的事實(shí)與數(shù)據(jù)報(bào)告可知,2000至2018年因心臟病死亡的例數(shù)下降7.8%,因AD死亡的例數(shù)則上調(diào)了146%,全世界現(xiàn)有約7 000萬(wàn)至1億早期阿AD患者,預(yù)計(jì)到2050年,將增至1.52億以上。我國(guó)現(xiàn)有AD患者的數(shù)量超過(guò)1 000萬(wàn)[1]。據(jù)2020年發(fā)布的《中國(guó)阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報(bào)告》預(yù)測(cè),隨著我國(guó)老齡化的不斷深入,預(yù)計(jì)到2050年中國(guó)AD患病人數(shù)將超過(guò)4 000萬(wàn)。到2020年為止,全國(guó)年齡≥65歲者的數(shù)量為1.91億左右,為13.50%占比,而今后,此年齡群的人口數(shù)量的增幅會(huì)最高,同時(shí)為AD的高發(fā)群體[2]。但我國(guó)當(dāng)前防治AD,存在諸多難題,包括公眾認(rèn)知度低、未研究出有效的藥物療法、患病率高且就診率低、照護(hù)難度高、疾病壓力大等。增強(qiáng)全社會(huì)的AD預(yù)防意識(shí),探尋AD的早篩方法,推動(dòng)預(yù)防關(guān)口前移,已經(jīng)成為我國(guó)應(yīng)對(duì)老齡化,應(yīng)對(duì)AD的關(guān)鍵。

1 AD的病理機(jī)制

AD的病理機(jī)制目前尚不明晰,目前概括為神經(jīng)退行性變化和炎性反應(yīng)兩部分。神經(jīng)退行性變化涉及神經(jīng)元變性、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、新生神經(jīng)元的產(chǎn)生。炎性反應(yīng)是指AD患者腦中的炎性反應(yīng),包括活化的細(xì)胞因子和炎性細(xì)胞因子的釋放。此外,許多研究表明,AD的病理機(jī)制還受到蛋白質(zhì)氧化應(yīng)激的影響[1,2]。氧化應(yīng)激是指細(xì)胞內(nèi)缺氧或缺氧的情況下,自由基的產(chǎn)生和活性氧的增加,從而導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞。研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激可以影響AD患者腦中神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和變性,從而增加病變的嚴(yán)重程度[1]。有報(bào)道稱(chēng)AD還受到神經(jīng)遞質(zhì)的影響,AD病患者大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)水平低于正常人,這可能是導(dǎo)致AD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的原因之一[2]。此外,AD患者大腦內(nèi)有明顯的淀粉樣變性現(xiàn)象。淀粉樣變性是指在AD患者大腦中出現(xiàn)的多種病理變化,其中包括淀粉樣結(jié)晶、神經(jīng)元的變性、神經(jīng)細(xì)胞的凋亡等。而此類(lèi)病變可能是AD的一項(xiàng)關(guān)鍵病因,同時(shí)為AD的診斷標(biāo)志物。

2 AD生物標(biāo)志物

因AD的病程的不可逆性,筆者發(fā)現(xiàn)截止當(dāng)前尚未研究出有效的治療方法與藥物,所以,在治療AD方面,早期診斷為其核心工作。近年來(lái),研究人員對(duì)AD診斷標(biāo)志物的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展,從而推動(dòng)了該病的早期診斷和有效的治療。在過(guò)去的幾十年里,研究人員一直在研究AD診斷標(biāo)志物,如神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)、生物化學(xué)技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)等。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)是目前最常用的AD診斷標(biāo)志物,包括磁共振成像(MRI)、腦血流成像(CBF)、腦電圖(EEG)等。它們都可以提供準(zhǔn)確的診斷信息,從而幫助醫(yī)生確定患者的病情。隨著AD早篩診斷的迫切需要,人們將目光聚焦于采用生物標(biāo)志物來(lái)特異性的診斷AD[1]。這些特異的生物標(biāo)志物與 AD的病理表現(xiàn)和疾病的發(fā)生發(fā)展存在密切的關(guān)系,對(duì)AD的早期診斷以及預(yù)測(cè)從輕度認(rèn)知障礙向AD進(jìn)展及治療效果等方面具有重要的意義。有研究者采用生物化學(xué)技術(shù),如血清學(xué)和尿液分析,開(kāi)展對(duì)AD的早期診斷[3]。血清學(xué)檢查可以檢測(cè)血清中的淀粉樣蛋白(Aβ)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等。尿液分析也可以檢測(cè)尿液中的Aβ。此外,分子生物學(xué)技術(shù)也被應(yīng)用于AD的早期診斷。其中,聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)可以檢測(cè)AD的遺傳標(biāo)志物,從而有助于早期診斷。目前也有研究人員利用基因組學(xué)技術(shù),檢測(cè)AD的基因突變,從而提供準(zhǔn)確的診斷信息。

2.1 遺傳學(xué)標(biāo)志物 基于發(fā)病年齡,可將AD劃分成早發(fā)性(發(fā)病時(shí)年齡<65歲)、晚發(fā)性(發(fā)病時(shí)年齡≥65歲);以存在家族史與否為依據(jù),AD又存在家族性、散發(fā)性之分。在占比方面,早發(fā)性AD為5%左右,在早發(fā)性AD中,61.5%者為家族性AD。對(duì)于早發(fā)性AD而言,APP、PSEN1與PSEN2基因是其廣泛認(rèn)可的相關(guān)基因,80%左右的早發(fā)性家族性AD存在這3類(lèi)基因的突變現(xiàn)象[2]。

載脂蛋白Eε4(APOEε4)是晚發(fā)性 AD十分明確的風(fēng)險(xiǎn)基因,可能會(huì)促使發(fā)病年齡提前,同時(shí)可加快認(rèn)知減退的發(fā)展,目前已被認(rèn)定為AD的一類(lèi)遺傳標(biāo)志物[3]。ApoE為血漿脂蛋白一類(lèi)關(guān)鍵構(gòu)成部分,可生成β-淀粉樣肽,對(duì)神經(jīng)功能具維持作用。美國(guó)國(guó)家阿爾茨海默病協(xié)會(huì)在2011年發(fā)表的《美國(guó)國(guó)家阿爾茨海默病協(xié)會(huì)關(guān)于阿爾茨海默病引起的早期癥狀(輕度癡呆)的診斷標(biāo)準(zhǔn)》提出了ApoEε4等位基因是唯一被廣泛接受的可以增加晚發(fā)性AD的風(fēng)險(xiǎn)遺傳因素,而ε2等位基因降低患病風(fēng)險(xiǎn)。《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(2015年版)》指南中指出：ApoEε4是晚發(fā)型AD和散發(fā)型AD的風(fēng)險(xiǎn)因子,而且與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降有很大關(guān)聯(lián)。ApoEε4基因型還是MCI(輕度認(rèn)知功能障礙)或CIND(非癡呆性認(rèn)知功能損害)演變?yōu)锳D的風(fēng)險(xiǎn)因子。診斷推薦認(rèn)為應(yīng)測(cè)定ApoE基因型,可通過(guò)APOEε4基因分型測(cè)定來(lái)劃分MCI患者的危險(xiǎn)等級(jí),評(píng)估其演變?yōu)锳D的風(fēng)險(xiǎn)(B級(jí)推薦)?！吨袊?guó)阿爾茨海默病臨床前期主觀認(rèn)知下降診斷流程與規(guī)范專(zhuān)家共識(shí) 》中SCD(主觀認(rèn)知下降)的診斷流程與規(guī)范中明確要進(jìn)行ApoE基因檢測(cè),ApoE分子分型有助于發(fā)現(xiàn)SCD、MCI等AD 臨床前期患者。因此ApoE基因分型檢查的普及勢(shì)必會(huì)將預(yù)防端口前移,延緩AD的發(fā)病甚至降低其發(fā)病率。我國(guó)目前只有5張ApoE基因分型試劑盒注冊(cè)證,且僅少量臨床及體檢機(jī)構(gòu)開(kāi)展了關(guān)于ApoE基因分型的檢測(cè)項(xiàng)目。

2.2 β-淀粉樣蛋白 在水解淀粉樣前體蛋白(APP)作用下,β-與γ-分泌酶可產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白(Aβ)。此類(lèi)多肽在諸多細(xì)胞內(nèi)皆有分布,同時(shí)可見(jiàn)于血液、腦脊液(CSF)與腦間質(zhì)液內(nèi)。Aβ最廣泛的亞型是Aβ40、42,后者具備神經(jīng)毒性,和AD的形成進(jìn)行存在聯(lián)系。其大部分生成自小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞,存在疏水性特點(diǎn),同時(shí)在斑塊形成中起主要作用[4]。

通常認(rèn)為CSF內(nèi)的 Aβ42是 AD 的生物標(biāo)志物,同時(shí)有助于診斷臨床前期 AD。腦脊液中較低水平Aβ42與大腦中較高的Aβ斑塊存在關(guān)聯(lián),與正常對(duì)照組相比,AD患者腦脊液中Aβ42的濃度水平顯著降低[5]。目前,腦脊液中Aβ42的檢測(cè)可以采用免疫技術(shù)或質(zhì)譜法進(jìn)行。但Aβ42檢測(cè)AD的特異性有待提高,有研究顯示可采用Aβ42/Aβ40的比值來(lái)判斷疾病早期階段大腦中的淀粉樣蛋白沉積,這種方法的特異性顯著優(yōu)于單獨(dú)測(cè)定Aβ42[6]。 然而腦脊液的檢測(cè)是有創(chuàng)的,不利于早期的篩查,目前越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始探索血液的生物標(biāo)志物。Aβ蛋白可在血漿中測(cè)量,但血漿中Aβ濃度會(huì)受到血小板等因素的影響[7],與AD的相關(guān)性不及腦脊液中的Aβ濃度[5]。但令人欣喜的是,研究表明,采用質(zhì)譜方法檢測(cè)血漿中Aβ濃度可呈現(xiàn)與腦淀粉樣變性之間的顯著相關(guān)性[8]。所以,挖掘有效性更高的測(cè)定技術(shù),為突破血液篩查的核心。

2.3 Tau 微管系統(tǒng)為神經(jīng)細(xì)胞骨架成分,其構(gòu)成含微管蛋白(tubulin)與微管相關(guān)蛋白,后者含量較高的是 Tau蛋白。Tau蛋白的主要作用為結(jié)合微管蛋白,同時(shí)促進(jìn)微管的產(chǎn)生[9], 若Tau過(guò)度磷酸化可聚集于細(xì)胞中,傷及微管機(jī)能,同時(shí)破壞神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞骨架或軸突運(yùn)輸,由此引發(fā)神經(jīng)元變性。通常認(rèn)為總-tau(T-tau)和磷酸化-Tau(P-tau)濃度與AD相關(guān)。T-tau的升高反映了神經(jīng)元和軸突的退化和損傷程度[10]。P-tau的高水平提示神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成[11]。

CSF P-tau被視為AD 最具特異性的標(biāo)志物,AD患者CSF的P-tau濃度會(huì)顯著增加。有研究顯示P-tau 蛋白可用于判斷MCI向AD的轉(zhuǎn)化[12],因此可作為早期臨床診斷的關(guān)鍵標(biāo)志物。現(xiàn)今可通過(guò)ELISA等免疫手段,對(duì)CSF內(nèi)P-tau水平展開(kāi)測(cè)定。血液中P-tau的檢測(cè)也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn),但與Aβ蛋白一樣,血液篩查的技術(shù)還有待進(jìn)一步提升,我國(guó)已批準(zhǔn)六張“人磷酸化tau-181蛋白測(cè)試試劑盒”注冊(cè)證,試劑盒用于檢測(cè)血液中的P-tau的濃度,但僅能為臨床診斷提供輔助依據(jù)。學(xué)者們也試圖改進(jìn)檢測(cè)方法探尋提升血液篩查的準(zhǔn)確性和靈敏度,有探究報(bào)道了可在血源性神經(jīng)元衍生的外泌體中檢測(cè)到 P-tau 濃度增加[13]。在該測(cè)定中,使用針對(duì)富含神經(jīng)元的蛋白質(zhì)的抗體從血清中分離外泌體。然后洗滌和裂解分離的外泌體,并使用免疫化學(xué)測(cè)定法測(cè)量它們的 tau 含量。盡管這是一項(xiàng)新技術(shù),但是該技術(shù)在檢測(cè)血液中P-tau方面具有很好的前景。

2.4 神經(jīng)絲輕質(zhì)多肽(NFL) NFL是由NEFL基因編碼的肽,是一種內(nèi)在的細(xì)胞骨架蛋白,可作為軸突損傷的生物標(biāo)志物,在腦脊液和血漿中均可獲得。腦間質(zhì)和腦脊液中的神經(jīng)元死亡后釋放出NFL,隨后進(jìn)入血液[14]。NFL的血清或血漿水平與 CSF NFL 密切相關(guān),在家族性和散發(fā)性 AD 中均表現(xiàn)為增加,其中在家族性 AD 中,患者在出現(xiàn)顯著臨床癥狀之前10年即表現(xiàn)為NFL的濃度升高[15]。因此,血漿或血清 NFL可能是 AD 和其他神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)退行性疾病的可靠血液生物標(biāo)志物。

2.5 血漿膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP) GFAP是一類(lèi)用于星狀膠質(zhì)細(xì)胞活力監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵指標(biāo)。以往的研究表明, GFAP在 AD 患者腦內(nèi)[16]和 CSF[17]中均有明顯增加,提示 GFAP有可能成為AD的潛在生物標(biāo)志物。Oeckl等[18]的研究顯示,AD患者血清 GFAP含量較正常對(duì)照組明顯偏高。此外有報(bào)道也提示,與正常對(duì)照組相比早發(fā)性AD患者血漿濃度明顯增高,而晚發(fā)性 AD患者血漿中GFAP濃度的增加雖然沒(méi)有早發(fā)性AD顯著,但也明顯高于正常對(duì)照組[19]。因此GFAP有望成為血液AD標(biāo)志物的一員,為 AD的臨床診斷提供新的線索。

2.6 神經(jīng)顆粒蛋白(Neurogranin,Ng) Ng也是AD早期診斷的潛在生物標(biāo)志物,通常在海馬和皮質(zhì)的錐體細(xì)胞中以顆粒狀結(jié)構(gòu)表達(dá)。Ng被證明與鈣/鈣調(diào)蛋白信號(hào)通路介導(dǎo)的突觸可塑性、突觸再生等功能有關(guān)[20]。有學(xué)者比較了AD、額顳葉癡呆、路易體癡呆、帕金森病等患者的腦脊液中神經(jīng)顆粒蛋白的水平,結(jié)果表明,AD患者腦脊液中的神經(jīng)顆粒素濃度顯著高于其他疾病,進(jìn)一步說(shuō)明腦脊液中較高的Ng蛋白濃度對(duì)AD具有特異的篩查作用[21]。

2.7 聯(lián)合篩查 目前普遍認(rèn)為,單一的標(biāo)志物不能滿(mǎn)足AD的早篩、早診要求,建立AD診斷的標(biāo)志物組能更全面的反應(yīng)AD的病程。有研究表明在 CSF中P-tau與 Aβ42的聯(lián)合使用可提高早期AD檢測(cè)的敏感性和特異性,P-tau與T-tau結(jié)合能較好地反映出 AD的發(fā)展過(guò)程[22],而T-tau/Aβ比率是預(yù)測(cè) MCI向 AD轉(zhuǎn)變的最為可靠的生物指標(biāo)[23]。T-tau和淀粉樣蛋白在 AD的診斷中具有一定的應(yīng)用價(jià)值,但在 AD的鑒別中缺少特異性。在預(yù)測(cè) MCI演變?yōu)锳D的方面,P-tau蛋白發(fā)揮著重要作用。P-tau、T-tau、Aβ42在AD的早期診斷中發(fā)揮著不同的作用,但聯(lián)合使用3種標(biāo)志物會(huì)顯著提高AD的早期診斷的準(zhǔn)確性,更好的預(yù)測(cè)MCI向 AD的階段,有利于預(yù)防和早期篩查[24]。此外,NFL、GFAP、Ng等不斷發(fā)現(xiàn)的新的標(biāo)志物也應(yīng)加入到AD的標(biāo)志物組中,建立完善的標(biāo)志物組合,才能有效推動(dòng)AD的早期診斷。

3 潛在的生物標(biāo)志物

3.1 炎性因子 AD 的潛在生物標(biāo)志物除了可用于標(biāo)志神經(jīng)退行性病變。AD中的全身性炎癥可能會(huì)加劇神經(jīng)功能缺損,炎性分子可促進(jìn)血腦屏障的通透性,近幾年有關(guān)AD患者外周炎性因子濃度變化的研究也成為另一熱點(diǎn),其中AD患者外周血中IL-1家族細(xì)胞因子濃度大多升高[25]。與正常對(duì)照組相比,AD 患者CCL2 蛋白在血清和腦脊液中也呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)[26]。AD 患者的血清與CSF存在相關(guān)趨化因子(諸如CXCL8、CXCL9等)水平上調(diào)表現(xiàn)[27]。

3.2 代謝組學(xué) 隨著核磁共振和質(zhì)譜的快速發(fā)展以及高效液相/氣相色譜技術(shù)的成熟,目前已實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)千種代謝物進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估,反映基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組下游變化的功能網(wǎng)絡(luò)。Greenberg 等[28]報(bào)道了血漿中的代謝變化,證明了AD患者中甘油磷酸膽堿和d-氨基葡萄糖與對(duì)照組存在顯著差異。Oreeim等[29]對(duì)比了2年內(nèi)從MCI進(jìn)展為AD以及未進(jìn)展為AD的人群的代謝物表達(dá)情況,可顯著觀察到2組人群存在代謝物的表達(dá)差異,特別是由 2,4-二羥基丁酸驅(qū)動(dòng)的代謝物。Trushina 與Mielke經(jīng)由研究發(fā)現(xiàn),在β-丙氨酸(Ala)、膽汁酸(BA)、天冬氨酸(Asp)與天冬酰胺、賴(lài)氨酸(Lys)、丙氨酸(Ala)、L-精氨酸(Lys)、L-半胱氨酸(Cys)、蛋氨酸(Met)-Cys-谷氨酸(Glu)、L-Met的生物合成與代謝方面,對(duì)照組與AD有顯著不同[30]。此外心血管疾病和 AD 之間也存在一定的關(guān)聯(lián)性[31],血脂評(píng)估已成為尋找基于血液的 AD生物標(biāo)志物的另一個(gè)熱門(mén)領(lǐng)域。

3.3 miRNA miRNAs,即MicroRNAs,屬于內(nèi)源性單鏈非編碼小分子RNA,作用為調(diào)節(jié)基因表達(dá)。目前認(rèn)為 miRNA 可在脂質(zhì)體、高密度脂蛋白(HDL)、外泌體和一些蛋白質(zhì)中進(jìn)行運(yùn)輸,保護(hù) miRNA 不被降解。Leidinger等[32]報(bào)道了一組共12種miRNA,能夠以 93% 的準(zhǔn)確度將 AD 與對(duì)照區(qū)分開(kāi)來(lái)。同時(shí)這組miRNA可以有效區(qū)分AD患者與MCI、多發(fā)性硬化癥、帕金森癥、重度抑郁癥、精神分裂癥和雙相情感障礙患者,其準(zhǔn)確率為74%～78%[33]。Nagaraj 等[34]最近對(duì)作為 AD 生物標(biāo)志物的miRNA 進(jìn)行了回顧,他們?cè)谖墨I(xiàn)中報(bào)告了 136種miRNA 在 AD 和對(duì)照狀態(tài)之間發(fā)生顯著變化。在這136種 miRNA 中,有36 種經(jīng)過(guò)獨(dú)立驗(yàn)證并在兩個(gè)或更多個(gè)文獻(xiàn)中被報(bào)道,其中 hsa-miR-125b被6次證明與AD相關(guān)。

3.4 外泌體 外泌體為腦中各類(lèi)細(xì)胞(含星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞)產(chǎn)生的一類(lèi)細(xì)胞外囊泡(EV),在不同細(xì)胞的通訊方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中,外泌體不僅在細(xì)胞內(nèi)的短距離范圍內(nèi)傳播信號(hào),而且還通過(guò)腦脊液(CSF)在整個(gè)大腦中傳播,甚至還可穿越血腦屏障在外周血中進(jìn)行檢測(cè)[35]。多項(xiàng)研究表明血液中星形膠質(zhì)細(xì)胞外泌體可作為AD早期診斷的生物標(biāo)志物[36]。AD 患者血漿神經(jīng)元外泌體中p-S396-tau、p-T181-tau 和 Aβ42 的水平顯著高于對(duì)照組,與CSF 中的濃度存在相關(guān)性[13]。因此,通過(guò)檢測(cè)外泌體中Aβ42、T-tau 和P-tau用于早期AD的診斷而非有創(chuàng)的CSF檢測(cè)成為可能。

3.5 甲酸 Wang等[37]測(cè)試了一大批患有不同嚴(yán)重程度AD的患者和認(rèn)知能力正常的健康對(duì)照組,以確定尿液生物標(biāo)志物的差異,研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組(包括早期 SCD 組)相比,所有AD患者的尿甲酸水平都顯著升高,并與認(rèn)知能力下降相關(guān)。如此可見(jiàn)甲酸作為早期AD的生物標(biāo)志物具敏感性。當(dāng)研究人員結(jié)合基于血液的AD生物標(biāo)志物分析尿液中的甲酸水平時(shí),發(fā)現(xiàn)它們可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者所處的疾病階段。因此甲酸有望成為新的診斷標(biāo)志物。

3.6 凝溶膠蛋白(gelsolin) Jiang等[38]研究認(rèn)為GSN為AD的風(fēng)險(xiǎn)基因,研究人員利用全基因組測(cè)序在AD病例-對(duì)照隊(duì)列(1 192例AD患者和1403例對(duì)照)中進(jìn)行罕見(jiàn)變異分析,發(fā)現(xiàn)GSN基因移碼突變?cè)贏D患者(0.50%,6/1 192)中占比較高;隨后在驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)行GSN靶向測(cè)序,發(fā)現(xiàn)AD患者中GSN移碼突變頻率高達(dá)1.47%。GSN基因編碼凝溶膠蛋白(gelsolin),是一種鈣調(diào)控的肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白,參與炎癥、細(xì)胞活性、凋亡和癌癥發(fā)生等多個(gè)生理過(guò)程。為明確攜帶GSN移碼突變患者的臨床診斷,團(tuán)隊(duì)對(duì)部分患者完成了Aβ-PET、皮膚活檢等檢測(cè),證實(shí)了攜帶GSN移碼突變患者為AD表型,認(rèn)為GSN為AD新的風(fēng)險(xiǎn)基因。進(jìn)一步的研究表明,GSN移碼突變可降低Aβ42水平、抑制Aβ誘導(dǎo)毒性和保護(hù)細(xì)胞凋亡的功能喪失。為進(jìn)一步探索gelsolin能否作為AD早期診斷標(biāo)志物,團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)AD患者血漿和腦脊液中g(shù)elsolin水平顯著高于對(duì)照,與腦脊液中Aβ42水平呈正相關(guān);且gelsolin蛋白水平隨病程和認(rèn)知功能下降呈先升高后降低的趨勢(shì),提示血漿gelsolin蛋白的升高可能是AD的代償反應(yīng),有望成為AD新的生物標(biāo)志物。

AD在老年群體中的患病人數(shù)逐年攀升。在我國(guó)≥65歲老年人中,每20人中就有1人患AD,≥85歲的4位老人就有1人患病[1]。AD屬于一類(lèi)進(jìn)行性慢性神經(jīng)退行性病變,表現(xiàn)以記憶力下降、行為異常、思維能力減退等為主。由于AD的慢性進(jìn)行性特點(diǎn),一旦發(fā)病,患者的生活質(zhì)量將極大降低,也給家庭帶來(lái)很大的負(fù)擔(dān)。所以,早期診治AD非常關(guān)鍵。生物標(biāo)志物目前認(rèn)為是可以作為AD早期診斷的重要手段,如通過(guò)分析PSEN1、PSEN2、APP、APOE等基因的突變和基因分型的情況,預(yù)測(cè)分析AD的病程。腦脊液Aβ1-42、T-tau 和 p-tau的濃度對(duì)AD的診斷具有重要的意義,然而腦脊液采樣方法的侵入性限制了其在臨床實(shí)踐中的傳播和應(yīng)用。與腦脊液標(biāo)記物相比,血液標(biāo)志物獲取容易,創(chuàng)傷小,操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)則更適合AD的早期篩查和診斷。但目前仍沒(méi)有十分理想的AD標(biāo)志物,學(xué)者們開(kāi)始探尋新的出路,想通過(guò)炎性因子、代謝組學(xué)、miRNA、外泌體等多種途徑找到最合適的生物標(biāo)志物。隨著研究的逐漸深入,學(xué)者們也普遍認(rèn)為,建立AD的標(biāo)志物組來(lái)進(jìn)行聯(lián)合診斷的方式才能有效追蹤AD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。未來(lái)如何建立合適的標(biāo)志物組合將會(huì)成為AD早期篩查的研究熱點(diǎn),只有突破這一技術(shù)壁壘才有望實(shí)現(xiàn)早診斷、早預(yù)防、早治療、最大程度的降低疾病造成的損害。