三七總皂聯(lián)合抗血小板藥物治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

陳玉珍,方子文,蒙蘭青

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院,廣西 百色 533000;2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,廣西 百色 533000)

缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)是當(dāng)前世界范圍內(nèi)已經(jīng)公認(rèn)的具有顯著高復(fù)發(fā)率和嚴(yán)重高致殘率的一類疾病,其治療和預(yù)防過程中應(yīng)用傳統(tǒng)中藥聯(lián)合西藥的治療正在受到更廣泛的關(guān)注。以三七總皂苷為代表的活血化瘀類中藥聯(lián)合常規(guī)抗血小板藥物可改善缺血性腦卒中的癥狀和降低復(fù)發(fā)率。文章總結(jié)了近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)三七總皂苷聯(lián)合抗血小板藥防治缺血性腦卒中的研究,為我國(guó)中西醫(yī)結(jié)合防治缺血性腦卒中的研究提供方向。

缺血性腦卒中主要是一種指顱內(nèi)由于局部血管變狹窄或血管堵塞所致的局部腦組織血液供應(yīng)嚴(yán)重障礙并引起腦部相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的疾病,該病起病過急,治愈率太低,預(yù)后不佳,還常常具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)五大特點(diǎn)[1]。據(jù)相關(guān)研究顯示,CHEN Y P等[2]通過招募512 715名成年人到中國(guó)嘉道理生物庫(kù)(CKB),其中有36 588人(80.00%)為缺血性卒中患者,經(jīng)過研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在卒中后28 d存活的參與者中,1年復(fù)發(fā)率為17.00%,5年復(fù)發(fā)率為41.00%(其中IS占41.00%)。目前二級(jí)預(yù)防以抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)固斑塊、降血壓、控制血糖等為主要干預(yù)措施,其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療為常用的IS二級(jí)預(yù)防方案。最新研究表明,長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷會(huì)產(chǎn)生抵抗效應(yīng),不能有效抑制血栓形成,加上胃腸道出血等不良反應(yīng),在臨床上應(yīng)用存在較大限制[3]。三七及其提取物三七總皂苷的各種制劑已在民間和臨床上廣泛用于缺血性腦卒中的預(yù)防和治療,具有成分多、靶點(diǎn)多、作用通道多等特點(diǎn),可與成分單一、作用途徑單一的西藥優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),達(dá)到增強(qiáng)抗血小板療效及降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等目的[4]。

1 三七總皂苷與抗血小板聚集藥物聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)制研究

1.1抑制血小板活化與聚集 血小板顆粒是紅細(xì)胞在全身血液組織中進(jìn)行循環(huán)時(shí)的小顆粒,沒有形成細(xì)胞核,通過其黏附、激活和聚集3種主要特殊作用參與細(xì)胞止血反應(yīng)和血栓形成,血小板功能顯著受損或明顯異常是在絕大多數(shù)嚴(yán)重心腦血管疾病(如高血壓病、中風(fēng)、心肌梗死、血管炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈血栓等)的病理所在。研究發(fā)現(xiàn)[4],血小板與受損內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)的黏附是血栓形成的重要階段,而ECs和血小板中環(huán)氧化酶(COX)通路的調(diào)節(jié)可能是三七總皂苷的潛在機(jī)制。通過WANG M M等[5]研究表明三七總皂苷(panax notoginseng saponins,PNS)通過調(diào)節(jié)EC COX-2/PGI2通路和下調(diào)血小板 COX-1/TXA2 通路抑制血小板黏附到受損ECs,提示在抑制血小板活化與聚集方面,PNS比ASA更具優(yōu)勢(shì)。郭爽等[6]通過采用酶聯(lián)免疫細(xì)胞吸附測(cè)定法(ELISA)用于測(cè)定人體血清中血栓素A-2(TXA-2)、環(huán)氧化酶-1(COX-1)及環(huán)氧化酶-2(COX-2)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然單用ASA或PNS均能下調(diào)大鼠血清中COX-1、COX-2濃度,但二者聯(lián)用后下調(diào)TXA-2、COX-1、COX-2濃度的作用更明顯,提示PNS可能通過抑制COX-1/TXA2通路提高ASA抗栓療效。COX介導(dǎo)的花生四烯酸(AA)和5-羥色胺的異常升高可誘導(dǎo)血小板聚集,增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。孫宗喜等[7]通過代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)與單用ASA或PNS相比,PNS聯(lián)合ASA可以明顯減少花生四烯酸和5-羥色胺的異常升高,表明聯(lián)合使用在預(yù)防血栓形成方面表現(xiàn)出更好的療效。以上研究提示三七總皂苷協(xié)同性對(duì)增強(qiáng)原發(fā)性血小板聚集藥物阿司匹林或氫氯吡格雷具有抑制繼發(fā)性血小板再活化過程與再聚集的作用。

1.2減少胃黏膜損傷 在胃腸道(GI)黏膜和腎臟中,COX-1可通過介導(dǎo)花生四烯酸生成前列腺素E(PGE2)和前列環(huán)素(PGI2),在維持這些組織的完整性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。IS患者長(zhǎng)期服用阿司匹林或氫氯吡格雷二級(jí)預(yù)防用藥易對(duì)胃黏膜屏障造成損傷,引起胃腸道出血,其損傷機(jī)制主要是與影響胃黏膜上皮細(xì)胞COX活性,減少生理性前列腺素(PG)合成,促進(jìn)炎癥因子釋放,破壞胃黏膜保護(hù)屏障有關(guān)[8]。研究顯示[9],單用阿司匹林或氯吡格雷以及兩者聯(lián)合用藥時(shí),上消化道出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為未服用抗血小板藥物者的1.80、1.19和7.40倍。PNS有增加胃泌素和胃動(dòng)素分泌的功效,從而降低ASA其應(yīng)用帶來的消化道出血風(fēng)險(xiǎn),WANG W T等[10]研究發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)使用 ASA 相比,PNS 與 ASA 聯(lián)合可增強(qiáng)抗血栓作用同時(shí)降低胃腸道損傷發(fā)生率。其潛在機(jī)制與血小板 AA/COX- 1/TXB2 通路的下調(diào)和胃 AA/PG通路的上調(diào)有關(guān)。 WU Y Y等[11]通過環(huán)氧合酶/前列腺素途徑探討三七總皂苷(PNS)與雙重抗血小板藥物(DAPT)的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)胃腸道黏膜的影響,研究表明PNS聯(lián)合DAPT可增加 DAPT的抗血栓形成作用,減輕DAPT相關(guān)的胃損傷。 潛在的機(jī)制可能與增強(qiáng)的抗血小板聚集和纖溶系統(tǒng)的激活以及胃黏膜中 6-酮前列腺素 F1α表達(dá)的上調(diào)有關(guān)。

1.3保護(hù)血管內(nèi)皮 中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的形成是一個(gè)復(fù)雜且高度有序的過程,它依賴于血管細(xì)胞和血腦屏障其他成分之間的信號(hào)相互傳導(dǎo),腦缺血發(fā)生后血管細(xì)胞極易因缺血缺氧導(dǎo)致腦血管血液流量變化,破壞血腦屏障完整性,改變血管收縮的協(xié)調(diào)性,導(dǎo)致腦缺血損傷。缺血性腦卒中急性期的治療主要是以血管再通、改善腦血流灌注及后期的神經(jīng)血管再生為主,對(duì)急性缺血性腦卒中的預(yù)后恢復(fù)至關(guān)重要[12-13]。梁萍[14]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明三七具有抗細(xì)胞凋亡、保護(hù)血腦屏障、抑制神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)等藥理特性,起到對(duì)神經(jīng)血管單元整體保護(hù)作用,并能明顯改善缺血后大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分,減輕腦梗死體積和細(xì)胞損傷,對(duì)卒中預(yù)后起到積極作用。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,周細(xì)胞作為血管壁細(xì)胞的主要成分,和內(nèi)皮細(xì)胞共同構(gòu)成血腦屏障,血腦屏障有阻止有害物質(zhì)從血液進(jìn)入腦組織的作用。此外,周細(xì)胞還有助于調(diào)節(jié)血管再生、促進(jìn)血運(yùn)重建[15]。因此,周細(xì)胞對(duì)于血腦屏障的重建、血管修復(fù)至關(guān)重要。ZHANG T等[16]通過使用蛋白質(zhì)印跡鑒定了裂解的caspase-3、Bcl-2、Bax、VEGF、Ang-1、PDGFR-β、PI3K/AKT/mTOR 和 JNK/ERK/P38信號(hào)通路的表達(dá),以此評(píng)估PNS成分在受到氧-葡萄糖剝奪/復(fù)氧 (OGD/R) 的周細(xì)胞中的保護(hù)作用和機(jī)制,研究結(jié)果表明Sal B.Sal D.R1、Rb1 和 Rg1可抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,同時(shí)增加與PI3K/AKT/mTOR 和 JNK/ERK/P38 信號(hào)通路相關(guān)的周細(xì)胞促血管生成調(diào)節(jié)因子的釋放。

2 三七總皂苷聯(lián)合抗血小板聚集藥物防治缺血性腦卒中的臨床研究

2.1減少抗血小板藥物抵抗,增強(qiáng)抗血小板效應(yīng) 患者對(duì)抗血小板藥物存在抵抗,稱為血小板抵抗,意味患者在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗血小板藥物阿司匹林、氫氯吡格雷時(shí),藥物對(duì)血小板的抑制作用不足,發(fā)生缺血性腦卒中或其他血管缺血事件,是腦血管病的高危因素。有文獻(xiàn)稱阿司匹林抵抗可能影響56.76%的患者[17],氯吡格雷抵抗可能影響51.62%的患者,如何減少抗血小板藥物抵抗引起人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注[18]。

三七總皂苷作為三七主要代謝產(chǎn)物,同時(shí)被認(rèn)為是負(fù)責(zé)植物藥物活性的代表性成分之一,其在臨床應(yīng)用具有更多益處[19]。PNS具有抗血小板、抗凝劑、抗血小板聚集及血栓形成的作用[20-21]。含PNS的三七類中成藥包括血塞通軟降囊[22]、血栓通丸[23]等已被廣泛應(yīng)用于防治缺血性中風(fēng)。研究表明PNS和ASA聯(lián)合使用具有協(xié)同抗血小板聚集和抗凝血的療效,但不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[24]。周廣正等[25]采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),血塞通聯(lián)合阿司匹林通過雙向抗血小板聚集治療,阻斷不同的血小板激活通路,從而抑制血小板激活,同時(shí)減少胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生,提示血塞通聯(lián)合阿司匹林可作為復(fù)發(fā)性腦卒中的臨床治療方案。

2.2干預(yù)危險(xiǎn)因素 缺血性腦卒中高復(fù)發(fā)率對(duì)患者的生活質(zhì)量及生命安全造成巨大威脅,給家庭、社會(huì)都帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。導(dǎo)致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素大致有很多種,其中原發(fā)性高血壓、高血脂綜合征、高血糖病等為導(dǎo)致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,也是可干預(yù)危險(xiǎn)因素,及時(shí)抗栓治療、血壓管理、調(diào)脂治療和血糖管理等,對(duì)降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)極為關(guān)鍵[26]。三七總皂苷聯(lián)合抗血小板聚集藥物在防治缺血性腦卒中上不僅可有效增強(qiáng)其抗血小板活性,抑制血栓形成,還有助于高血壓、高血脂、高血糖患者管理,從而降低復(fù)發(fā)率[27]。

中醫(yī)上,缺血性腦卒中又稱中風(fēng),多因血?dú)馓澨?、?nèi)風(fēng)旋動(dòng)、心肝火熾、氣逆血菀于上及腦脈麻痹引起昏仆不遂,此類患者大多合并高血壓、高血脂或糖尿病,血瘀凝滯是高血壓重要病理因素,貫穿全程,淤血為邪,其位在腦、心、腎。血瘀常致腦血液循環(huán)緩慢、內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷,并直接妨礙了胰島素產(chǎn)生和分泌葡萄糖、脂質(zhì)、氧離子等血液活性代謝物質(zhì)直接透過血腦屏障到達(dá)腦組織細(xì)胞,導(dǎo)致胰島素敏感性降低和血脂異常[28]。相關(guān)研究表明在西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用活血化瘀中藥可不同程度地調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善血液瘀滯、抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成[29]。 楊聿[30]研究發(fā)現(xiàn),血塞通聯(lián)合阿司匹林治療缺血性腦血管病,可改善患者的血壓水平和血脂水平,活化微循環(huán),恢復(fù)血液流速,降低血液黏度,提高治療效果。三七結(jié)合常規(guī)綜合治療有助于血壓、血糖、血脂長(zhǎng)時(shí)間保持平穩(wěn)。

2.3促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù) 腦組織缺血形成后,腦組織血流動(dòng)力學(xué)的改變,血液無(wú)法順利流入人體大腦,導(dǎo)致腦組織的血流灌注嚴(yán)重不足,相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)域就出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能損傷,例如患者出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)、計(jì)算力、定向力、記憶力及學(xué)習(xí)能力障礙等。阿司匹林、氯吡格雷抗板的作用機(jī)制是臨床治療缺血性腦卒中和預(yù)防缺血性腦卒中的科學(xué)基石,可有效降低缺血性卒中發(fā)生率、致殘率和死亡率。阿司匹林、氯吡格雷因存在血小板抵抗、胃腸道不良反應(yīng)甚至消化道出血等風(fēng)險(xiǎn),影響臨床應(yīng)用。

近年來,隨著我國(guó)對(duì)中醫(yī)藥的重視,許多中草藥經(jīng)深入研究后發(fā)現(xiàn)其中一些中藥成分或其作用靶點(diǎn)對(duì)改善神經(jīng)缺損有效,三七總皂苷便是其中一種。三七總皂苷不僅可通過促進(jìn)軸突生長(zhǎng)、抑制興奮毒性、抗炎、促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)等途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,還可通過抑制OGD/R誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞生成、Nogo-A蛋白表達(dá)和ROCKII通路激活有助于中風(fēng)恢復(fù)的長(zhǎng)期神經(jīng)保護(hù)作用[31]。李婷[32]研究數(shù)據(jù)表明在急性缺血性腦梗死患者意識(shí)恢復(fù)后早期(3個(gè)月)聯(lián)合血塞通膠囊在全面改善偏癱患者神經(jīng)功能缺損方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。耿乃志等[33]研究顯示,血栓通膠囊聯(lián)合阿司匹林不僅具有抗栓、抗炎、減少細(xì)胞凋亡及通經(jīng)活絡(luò)等作用,還具有修復(fù)受損腦組織、改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)微循環(huán)、促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖與復(fù)制作用,從而進(jìn)一步改善預(yù)后。

2.4減輕學(xué)習(xí)和記憶損害 認(rèn)知障礙(cognitive impairment,CI)是腦卒中患者治療并發(fā)癥中最難解決問題之一,主要表現(xiàn)為記憶力進(jìn)行性減退、學(xué)習(xí)能力持續(xù)下降、執(zhí)行能力普遍低下,嚴(yán)重可影響患者家庭日常生活,增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及相關(guān)親屬心理負(fù)擔(dān),阻礙康復(fù)從而影響預(yù)后[34]。

三七皂苷Rg1具有能行血以化瘀、通脈活血行祛瘀、改善受損神經(jīng)元、促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)、改善認(rèn)知功能、修復(fù)氧化損傷及抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡等作用,是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效藥物。GUO L L等[35]經(jīng)選取5×FAD小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,正常小鼠為健康對(duì)照,分為三組:健康對(duì)照組(n=10)、疾病組(n=10)和治療組[n=10,三七皂苷Rg1 150 mg/(kg·d)],療程2個(gè)月。通過經(jīng)典水迷宮和Y迷宮測(cè)試的方式檢測(cè)小鼠的認(rèn)知能力,記錄正確反應(yīng)時(shí)間和總反應(yīng)時(shí)間,在細(xì)胞水平上分析小鼠腦組織中Cx43蛋白的表達(dá)以及小鼠腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的變化。經(jīng)研究表明三七總皂苷Rg1可通過增加Cx43蛋白的分泌來有效改善5×FAD小鼠的認(rèn)知功能,從而增加神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的反應(yīng)性。鄧志英等[36]研究表明在一般改善智能綜合措施的基礎(chǔ)上,聯(lián)合血栓通3個(gè)月,發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能、癡呆程度和日常生活能力明顯改善。

2.5降低復(fù)發(fā)率和死亡率 隨著我國(guó)社會(huì)邁入老齡化階段,腦卒中的發(fā)病率正呈逐漸上升趨勢(shì)。腦卒中的起病突然、發(fā)病率高、死亡率高、后遺癥率高嚴(yán)重威脅著老年人的生命安全。由于老年化血管粥樣硬化等原因無(wú)法根治,腦卒中的發(fā)病率一直以來居高不下。近年來有研究顯示阿司匹林、氯吡格雷在腦卒中的二級(jí)預(yù)防方面有重要的應(yīng)用價(jià)值,但長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷不僅會(huì)增加消化道出血的發(fā)生率,部分患者還存在藥物抵抗現(xiàn)象[37]。近年來隨著我國(guó)中醫(yī)學(xué)發(fā)展,防治腦梗死的中藥研發(fā)日益增多,使中藥成為缺血性腦卒中預(yù)防用藥的一種新選擇,而三七總皂苷就是其中一種。SUN Z X等[38]經(jīng)通過ELISA分析PNS處理后Caco-2細(xì)胞中人羧酸酯酶1(hCE1)和hCE2的蛋白質(zhì)表達(dá),并通過qRT-PCR測(cè)定mRNA水平,該研究結(jié)果表明,口服PNS藥物可能會(huì)抑制腸道吸收過程中阿司匹林的水解,從而提高其生物利用度,改善缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防效果。有研究表明[39],與單用西藥相比,血塞通(主要成分為三七總皂苷)聯(lián)合西藥可提高缺血性腦卒中治療的臨床總有效率,促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù),且不良反應(yīng)少,臨床應(yīng)用安全性高。

3 三七總皂苷與抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用的展望

三七總皂苷與抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)抗血栓效果,降低耐藥性,減輕胃腸道不良反應(yīng)等。雖然目前三七總皂苷類制劑聯(lián)合抗血小板藥物使用的相關(guān)臨床研究取得許多進(jìn)展,但其聯(lián)合作用機(jī)制及相關(guān)不良反應(yīng)仍未明確。大部分臨床研究尚存在研究樣本量不夠多、研究方案不夠完善及研究設(shè)計(jì)欠合理等問題。今后我國(guó)應(yīng)重視進(jìn)一步探索多中心、大樣本的應(yīng)用基礎(chǔ)試驗(yàn)和相關(guān)臨床研究,闡明三七總皂苷類制劑聯(lián)合抗板藥物的作用機(jī)制,明確治療效果,為缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防提供中西醫(yī)結(jié)合方案。