張婷,郭紅艷,潘銘,黃建霞,王玉霞

作者單位: 733000 甘肅省武威市人民醫(yī)院血液內科

張某,男,67歲,主因“腸套疊手術后4天,發(fā)熱伴意識障礙1天”于2022年5月9日收入某院重癥醫(yī)學科。入院前患者因“腸套疊”于當地縣醫(yī)院行“腸套疊復位術”,術后第3天查血常規(guī)示:白細胞(WBC)16.31×109/L,中性粒細胞(N)14.03×109/L,淋巴細胞(L)1.14×109/L,紅細胞(RBC)4.00×1012/L,血紅蛋白(Hb)131.00 g/L,血小板(PLT)20×109/L,血肌酐(SCr)225 μmol/L,尿素氮(BUN)20.64 mmol/L,白蛋白(Alb)29 g/L;第4天復查血常規(guī)示:PLT 12×109/L,SCr 235 μmol/L,BUN 24.65 mmol/L,Alb 20 g/L,患者出現(xiàn)嗜睡、言語混亂、發(fā)熱、少尿等臨床表現(xiàn),測體溫最高為39 ℃,每日尿量約400 ml,遂轉院至蘭州。入院后復查血常規(guī)示:PLT 26×109/L,Hb 80 g/L,SCr 217.7 μmol/L,BUN 32.0 mmol/L,總膽紅素(TBil)82.1 μmol/L,直接膽紅素(DBil)36.6 μmol/L,間接膽紅素(IBil)45.6 μmol/L,血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性為28.8%,ADAMTSl3抗體1 408.08 ng/ml。外周血涂片細胞形態(tài)學可見破碎紅細胞。骨髓血細胞形態(tài)學考慮:(1)感染骨髓像;(2)溶血性貧血?？谷饲虻鞍自囼?Coomb′s)直接、間接結果均為陰性?；颊卟∏樘攸c:(1)進行性血小板減少;(2)溶血性貧血;(3)急性腎損傷;(4)神經、精神癥狀;(5)發(fā)熱;(6)外科手術后,病情變化快,進展迅速,以及輔助檢查示ADAMTS13活性明顯減低,抗ADAMTS13抗體水平升高,經多學科會診討論診斷為“血栓性血小板減少性紫癜(TTP,五聯(lián)征)”。啟動血漿置換治療,前后共進行11次(每次置換量為2 000 ml),靜脈滴注甲潑尼龍每天80 mg,患者PLT計數無顯著提升,遂加用利妥昔單抗注射液(美羅華)375 mg/m2,每周1次,治療2周,患者PLT計數上升后再次下降,同時反復出現(xiàn)嗜睡、胡言亂語,伴尿少、雙下肢浮腫等癥,治療效果不佳,病情趨于惡化。醫(yī)院向家屬告知病情后,家屬放棄治療,于2022年6月3日自動出院。

患者出院當天即轉入我院血液內科。入院查體:T 36.9 ℃,P 115 次/min,R 21 次/min,BP 130/78 mmHg。患者神志不清,精神極差,貧血貌,全身皮膚黏膜、瞼結膜、口唇及甲床蒼白,鞏膜黃染,雙上肢皮膚可見大片瘀斑,淺表淋巴結未觸及腫大,心肺查體無異常,中腹部可見1處長約10 cm手術瘢痕,表面無紅腫及滲液,肝、脾肋下未觸及,雙下肢重度凹陷性水腫,神經系統(tǒng)檢查未引出病理反射。輔助檢查:PLT 42×109/L,Hb 83 g/L,TBil 53.7 μmol/L,DBil 17.1 μmol/L,IBil 36.6 μmol/L,LDH 505 U/L,尿蛋白(2+),尿膽原(-),Alb 25 g/L,心肌酶、凝血功能、抗核抗體及血管炎檢測無明顯異常,ADAMTS13活性為38.9%。診斷:(1)TTP;(2)低蛋白血癥。與家屬溝通后,同意用藥治療。治療方案:美羅華每周600 mg;甲潑尼龍按照每天120 mg、80 mg、40 mg順序各應用3 d,后改為口服醋酸潑尼松片(PSL)每天50 mg;靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)每天25 g,共3 d;同時輸注紅細胞、新鮮冰凍血漿、白蛋白及中醫(yī)藥(以犀角地黃湯合茵陳五苓散為主方)辨證等治療。治療2周后,患者病情好轉,再無嗜睡及言語混亂表現(xiàn),皮膚瘀斑消退,顏色轉紅潤,復查血常規(guī)Hb、PLT穩(wěn)定上升,繼續(xù)單用美羅華每周600 mg,共2周,PSL每2周減量10 mg維持治療。2022年7月14日復查血常規(guī)示:PLT 147×109/L,Hb 105 g/L。病情痊愈出院。院外繼續(xù)定期門診隨診并逐漸將激素減量。1個月后復查PLT 177×109/L,2個月后復查PLT 150×109/L,ADAMTS13活性為75.8%?，F(xiàn)患者每月定期復查血常規(guī)均正常,截至2023年1月再未復發(fā)。

討 論TTP為一類臨床少見,但病情進展迅速且危急的血栓性微血管病[1]。目前尚無特效治療方法,臨床病死率高。該癥屬血液系統(tǒng)急危重癥,其發(fā)病率約為每年每百萬成人中出現(xiàn)2～4例,其中55%～79%的患者為女性[2]。根據病因可分為遺傳性TTP和獲得性TTP,前者是由于ADAMTS13基因突變介導其酶活性缺失所致,而后者主要與抗ADAMTS13自身抗體產生有關,部分患者可繼發(fā)于感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病等。TTP患者由于ADAMTS13活性缺乏、血管內皮細胞異常釋放血管性血友病因子(vWF)、血小板異常活化,vWF聚合物沒有得到充分處理,引起血小板黏附、聚集而形成微血管血栓,從而導致紅細胞機械性破壞、微血管病性溶血性貧血和多器官缺血性損傷,嚴重時可危及生命[3]。

TTP患者臨床表現(xiàn)包括微血管病性溶血性貧血、嚴重的血小板減少性紫癜、神經系統(tǒng)異常、發(fā)熱和急性腎功能損害,多呈現(xiàn)經典的“五聯(lián)征”。實驗室檢查提示ADAMTS13活性明顯低于正常范圍,抗ADAMTS13抗體水平升高。然而在臨床上,發(fā)病時呈現(xiàn)典型“五聯(lián)征”的病例極少,僅發(fā)生于<7%的病例中,且多數表現(xiàn)都在疾病進展至晚期才出現(xiàn),臨床特征各不相同,因此TTP的早期診斷十分困難,易被誤診[4]。

血漿置換和糖皮質激素治療可降低TTP患者的病死率,是目前TTP治療的基石。血漿置換的目的是去除ADAMTS13抗體,同時利用供體血漿中的功能性ADAMTS13替換無功能的ADAMTS13。文獻報道與單獨輸注新鮮冰凍血漿相比,血漿置換治療后患者的病死率明顯降低[2]。國際血栓和止血學會(ISTH)的循證指南指出,一經疑診或確診TTP,就應盡早開始接受至少每天1次的足量血漿置換治療,直至達到效果[5]。糖皮質激素可以抑制ADAMTS13自身抗體的產生,應與血漿置換同時啟動,糖皮質激素的使用也得到了2020年ISTH指南的支持,建議予以標準劑量的甲潑尼龍(每天1 mg/kg)治療[5]。但亦有相關研究報道稱應用較大劑量甲潑尼龍(每天10 mg/kg)的緩解率高于標準劑量甲潑尼龍[6]。盡管如此,臨床上TTP病死率仍高達15%～20%[7]。近年來,學者們發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗在TTP患者的治療中有較好的療效,尤其對于難治性或重癥TTP患者。

本例患者在確診TTP后先后行11次血漿置換,但療效并不理想。盡管同時聯(lián)合應用了糖皮質激素,但PLT計數并未能維持穩(wěn)定,抗ADAMTS13抗體水平持續(xù)較高,ADAMTS13活性持續(xù)較低。在其治療效果不佳時使用利妥昔單抗,后面筆者持續(xù)應用了4個療程,用量為每周375 mg/m2(總6個療程),用IVIG聯(lián)合較大劑量甲潑尼龍沖擊治療顯出良好療效。復查PLT計數上升至正常水平并可維持穩(wěn)定,送檢ADAMTS13活性恢復至75.8%,未發(fā)生肺部感染等不良事件,隨訪6個月未復發(fā)。

利妥昔單抗是一種抗CD20嵌合鼠—人單克隆抗體,特異性針對B淋巴細胞表面的CD20抗原。研究表明,利妥昔單抗可縮短TTP患者的治療時間,降低病情嚴重程度,并降低血漿置換次數及復發(fā)風險,特別是對于常規(guī)治療無效的難治性或重癥TTP患者[8]。ISTH指南指出除外血漿置換和糖皮質激素,利妥昔單抗也應在有條件的患者中盡早應用,主要針對ADAMTS13活性小于正常值10%的患者以及TTP復發(fā)的患者[5]。雖然目前臨床上對于利妥昔單抗用于TTP的一線治療仍存在爭議,但在某些情況下,早期或一線使用利妥昔單抗治療TTP可能改善療效,提高患者的預后。利妥昔單抗通常耐受性良好,其相關不良反應事件多與輸液有關,極少數情況下可能出現(xiàn)免疫紊亂,增加了機會性感染的風險。Testi等[9]報道了1例接受利妥昔單抗治療的兒童TTP患者,在第6次使用利妥昔單抗后患者PLT計數恢復正常,ADAMTS13活性>80%,但患兒出現(xiàn)嚴重的肺炎表現(xiàn),最終確診感染新型冠狀病毒。其致病機制尚未完全闡明,推測可能與利妥昔單抗作用于肺相關淋巴結和正常肺組織中的CD20陽性B淋巴細胞有關,患者出現(xiàn)嚴重低免疫球蛋白血癥,導致免疫力低下,肺組織清除病毒的能力降低。

綜上所述,TTP是一種致死性臨床急危重癥,病情兇險,早期診斷及及時有效的治療對于疾病轉歸至關重要。對于血漿置換和糖皮質激素治療效果不佳的患者應早期聯(lián)合應用利妥昔單抗,可以顯著提升臨床緩解率,降低復發(fā)率。我們從本例患者成功救治經驗中可以歸納出:(1)早期的血漿置換療效肯定;(2)利妥昔單抗的使用需足量、足療程(每周375 mg/m2,4～6療程),文獻報道中提到的使用6個療程利妥昔單抗發(fā)生機會性感染的風險,可能與個體差異有關;(3)對于難治性或重癥TTP患者,IVIG聯(lián)合較大劑量甲潑尼龍沖擊治療仍起重要的作用;(4)難治性或重癥TTP患者的臨床病情評估、綜合管理與中西醫(yī)結合治療是挽救患者生命與疾病康復的關鍵。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。