戴 麗,王鳳玲,邢海燕,汪星輝,孟祥云(合肥市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部,合肥 230011)

近年來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)抑制劑、程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑作為新型抗腫瘤藥物,已成為全球新藥研發(fā)的熱點(diǎn)?？ㄈ鹄閱慰故俏覈?guó)自主研發(fā)的一種新型人源化免疫球蛋白G4型PD-1抗體,通過(guò)阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2結(jié)合,解除對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng),產(chǎn)生抗腫瘤作用[1-2]。2019年5月,卡瑞利珠單抗獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn),用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤[3]。相較于鉑類(lèi)等傳統(tǒng)抗腫瘤藥物,PD-1抑制劑上市時(shí)間短,上市前的臨床研究有限,往往造成藥品說(shuō)明書(shū)的更新滯后于臨床實(shí)踐的發(fā)展,因此,臨床超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象普遍存在[4-5]。本研究依據(jù)相關(guān)腫瘤指南、查閱相關(guān)文獻(xiàn)建立卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)我院卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥進(jìn)行分析、評(píng)價(jià),旨在為卡瑞利珠單抗的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)醫(yī)院PASS系統(tǒng),選取2019年7月至2022年3月我院使用卡瑞利珠單抗治療的腫瘤患者相關(guān)資料,同一患者多周期使用視作1份資料,排除僅使用1個(gè)周期卡瑞利珠單抗的患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法,通過(guò)醫(yī)院CIS信息系統(tǒng)收集患者的性別、年齡、腫瘤類(lèi)型、用法與用量、臨床診斷等資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以NMPA批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)(2021年4月更新)為依據(jù),將患者臨床診斷超出藥品說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)的適應(yīng)證判定為超適應(yīng)證用藥。

1.3 卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

超適應(yīng)證用藥需有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(evidence-based medicine,EBM)的支持。常見(jiàn)的EBM:國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)發(fā)布的診療規(guī)范或臨床指南、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的Meta分析;單臂試驗(yàn);母試驗(yàn);個(gè)案報(bào)道等。我院藥學(xué)部結(jié)合《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥管理專(zhuān)家共識(shí)》[6]、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2021年版)》[7]、《超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》[8]和《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況的循證評(píng)價(jià)》[9],制定了我院卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),見(jiàn)表1。

表1 我院卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Evaluation criteria for off-label indications use of camrelizumab in our hospital

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

共納入103例使用卡瑞利珠單抗的患者,其中男性82例(占79.61%),女性21例(占20.39%);年齡40～86歲,主要集中于70～79歲(42例,占40.78%)。

2.2 卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥情況

103例患者的腫瘤類(lèi)型包括肺癌、食管癌和肝癌等14種,其中肺癌居多,共31例(占30.10%);符合藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證的有56例(占54.37%),超適應(yīng)證用藥47例(占45.63%),見(jiàn)表2。

表2 我院卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥情況Tab 2 Off-label indications use of carrelizumab in our hospital

2.3 卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥合理性評(píng)價(jià)結(jié)果

47例卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥中,19例(占40.43%)用于治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌(squamous non-small cell lung cancer,Sq-NSCLC),評(píng)價(jià)為限制使用;特殊使用為16例(占34.04%),分別為治療腎透明細(xì)胞癌7例、胃癌4例、宮頸癌4例和卵巢癌1例;不推薦使用為12例(占25.53%),包括治療肝膽管細(xì)胞癌5例、纖維組織細(xì)胞瘤1例和前列腺癌2例等,見(jiàn)表3。

表3 我院卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥合理性評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 3 Rational evaluation results of off-label indications use of camrelizumab in our hospital

3 討論

目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的合理性評(píng)價(jià)無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但設(shè)計(jì)良好、低偏倚的RCT是評(píng)價(jià)藥物療效和安全性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[16]。然而,隨著腫瘤患者突變基因測(cè)序、免疫組化等精準(zhǔn)檢測(cè)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,用傳統(tǒng)RCT評(píng)價(jià)新型抗腫瘤藥物療效及安全性的成本高、耗時(shí)長(zhǎng),故2017年美國(guó)推出針對(duì)精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)學(xué)的“母方案”(master protocols)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式,包括籃式試驗(yàn)、傘式試驗(yàn)和平臺(tái)試驗(yàn)[17]。其中,籃式試驗(yàn)不僅所需隊(duì)列樣本較小,而且縮短了療效評(píng)價(jià)時(shí)間,更適于評(píng)價(jià)1種藥物或藥物組合用于多種疾病或疾病亞型的療效,讓更多的腫瘤患者獲益[18]。例如,籃式試驗(yàn)NCT01524978研究是評(píng)估維莫非尼在BRAF V600突變的非黑色素瘤患者中的療效[19]。但是,籃式試驗(yàn)一般以客觀(guān)緩解率(ORR)或總生存期(OS)為研究終點(diǎn),缺乏安全性相關(guān)研究,不屬于證據(jù)級(jí)別高的EBM[20]。本研究旨在評(píng)價(jià)新型抗腫瘤藥物卡瑞利珠單抗在我院的臨床應(yīng)用情況,故將“母方案”臨床試驗(yàn)(包括籃式試驗(yàn))納入為特殊使用的EBM。

我院47例卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥中,治療Sq-NSCLC的有19例(占40.43%)。《中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌臨床診療指南(2021版)》[21]中指出,無(wú)驅(qū)動(dòng)基因Sq-NSCLC患者一線(xiàn)治療Ⅰ級(jí)推薦帕博利珠單抗單藥治療,其中PD-L1高表達(dá)(腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)≥50%)的患者免疫治療獲益更加顯著。目前,卡瑞利珠單抗治療Sq-NSCLC已獲得一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的支持(NCT03668496研究)[10]。該研究在我國(guó)的53個(gè)機(jī)構(gòu)中心開(kāi)展,共納入了389例未經(jīng)治療的ⅢB—Ⅳ期Sq-NSCLC患者,1∶1隨機(jī)分配至卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組、安慰劑聯(lián)合化療組(卡鉑+紫杉醇)。結(jié)果顯示,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為8.5個(gè)月,中位OS(mOS)>18.4個(gè)月;安慰劑聯(lián)合化療組患者的mPFS為4.9個(gè)月,mOS為14.5個(gè)月;安全性方面,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者3級(jí)以上藥品不良事件發(fā)生率低于安慰劑聯(lián)合化療組(10%vs. 14%)?；谠摻Y(jié)果,《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)非小細(xì)胞肺癌診療指南-2022》[22]將卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和鉑類(lèi)藥物作為Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變Sq-NSCLC患者一線(xiàn)治療的Ⅰ級(jí)推薦。

本研究中,卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥評(píng)價(jià)為特殊使用的臨床診斷包括腎透明細(xì)胞癌7例、宮頸癌4例、胃癌4例和卵巢癌1例。一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究(NCT03816553研究)[12]評(píng)估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期宮頸癌患者中的有效性和安全性,納入的患者既往接受過(guò)≥2種化療方案,結(jié)果顯示,45例患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為11.3個(gè)月(范圍為1.0～15.5個(gè)月),ORR為55.6%(95%CI為40.0%～70.4%),mPFS為8.8個(gè)月(95%CI為5.6個(gè)月至未達(dá)到),中位緩解持續(xù)時(shí)間和mOS未達(dá)到;最常見(jiàn)的與治療相關(guān)的3—4級(jí)藥品不良事件為高血壓(24.4%)、貧血(20.0%)和疲勞(15.6%)。目前,卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼對(duì)比含鉑化療治療宮頸癌的Ⅲ期臨床研究正在開(kāi)展(NCT04906993研究)[23]。NCT03827837研究[24]是一項(xiàng)多中心Ⅱ期籃式試驗(yàn),旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼在晚期腎細(xì)胞癌/尿路上皮癌/卵巢癌/宮頸癌/子宮內(nèi)膜癌患者中的療效和安全性。Xia等[13]報(bào)道,37例鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼治療,ORR為24.3%(95%CI為11.8%～41.2%),mPFS為4.1個(gè)月(95%CI為2.1～5.7個(gè)月),mOS為18.9個(gè)月(95%CI為10.8個(gè)月至未達(dá)到),中位隨訪(fǎng)時(shí)間為22.0個(gè)月(范圍為12.0～23.7個(gè)月),估計(jì)12個(gè)月的總生存率為67.2%(95%CI為49.4%～79.9%)。Qu等[14]報(bào)道,38例晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼治療,ORR為60.5%(95%CI為43.4%～76.0%),mPFS為14.6個(gè)月(95%CI為6.2個(gè)月至未達(dá)到)。NCT03631615研究[11]是一項(xiàng)納入36例局部晚期胃腺癌患者的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn),所有患者接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療治療,結(jié)果顯示,患者的病理完全緩解率為33.3%(95%CI為18.6%～51.0%),PFS≥2年、OS≥2年的患者分別占66.9%、76.1%。上述研究結(jié)果表明,卡瑞利珠單抗在相關(guān)腫瘤患者中表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性,但仍需開(kāi)展更大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

檢索發(fā)現(xiàn),目前僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道卡瑞利珠單抗聯(lián)合靶向藥物治療1例復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽管癌患者,患者疾病得到控制,無(wú)進(jìn)展生存期為10個(gè)月[15]。檢索美國(guó)國(guó)家癌癥研究所及NMPA藥品評(píng)審中心關(guān)于卡瑞利珠單抗的臨床試驗(yàn)登記與備案信息,發(fā)現(xiàn)至今尚無(wú)卡瑞利珠單抗治療肝膽管細(xì)胞癌、纖維組織細(xì)胞瘤、前列腺癌、滑膜肉瘤、結(jié)腸癌和濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞肉瘤相關(guān)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展,亦無(wú)相關(guān)EBM支持,故尚不支持卡瑞利珠單抗用于治療以上6個(gè)病種。

綜上所述,我院卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象普遍,且卡瑞利珠單抗為國(guó)產(chǎn)原研藥,尚在新藥的5年監(jiān)測(cè)期內(nèi),缺乏基于真實(shí)世界的藥品上市后安全性評(píng)價(jià)。因此,需要加強(qiáng)管理:(1)臨床醫(yī)師。應(yīng)限制卡瑞利珠單抗用于治療肝膽管細(xì)胞癌、纖維組織細(xì)胞瘤和前列腺癌等無(wú)EBM支持的超適應(yīng)證用藥行為,前置處方審核系統(tǒng)彈窗提醒臨床醫(yī)師調(diào)整給藥方案;超適應(yīng)證用藥前,臨床醫(yī)師應(yīng)制定超適應(yīng)證用藥可能引發(fā)的藥品不良反應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案,并預(yù)先告知患者及其家屬治療方案的利弊,同時(shí)簽署患者知情同意書(shū)。(2)藥學(xué)部。成立新型抗腫瘤藥物超適應(yīng)證用藥點(diǎn)評(píng)小組,對(duì)處方/醫(yī)囑進(jìn)行常態(tài)化點(diǎn)評(píng);對(duì)于已有充分的EBM支持的超適應(yīng)證用藥,應(yīng)在醫(yī)務(wù)處備案,藥學(xué)部負(fù)責(zé)追蹤分析評(píng)價(jià);對(duì)于無(wú)EBM支持的超適應(yīng)證用藥,應(yīng)及時(shí)反饋給臨床,進(jìn)行超常預(yù)警。(3)醫(yī)務(wù)處。應(yīng)進(jìn)一步加大監(jiān)管和處罰力度,減少不合理用藥。三方通力合作,共同保障患者用藥安全,降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。