孟怡媚 邱 軒 李 鈺 劉寬芝

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌一科 (河北 石家莊, 050017)

1 非酒精性脂肪性肝病的概述

21世紀(jì)以來(lái),隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變、體力活動(dòng)的減少,肥胖和代謝綜合征(MetS)在全球流行,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已從相對(duì)少見(jiàn)的疾病發(fā)展為世界上最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示,全球約有25%的成年人患有NAFLD,2型糖尿病(T2DM)患者的NAFLD患病率更高,為56%[1]。由于種族差異和生活習(xí)慣的不同,NAFLD的患病率在世界范圍有很大差異——中東最高(32%),其次是南美(30%)、亞洲(27%)、北美(24%)、歐洲(24%)、和非洲(13%)[2]。NAFLD的疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌。在診斷NAFLD之前必須除外酒精的攝入量( 女性>20 g/天,男性>30 g/天)、病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等引起的肝臟疾病。NAFLD是一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病,不僅可以導(dǎo)致嚴(yán)重的肝病,還與MetS、T2DM、動(dòng)脈硬化性心血管疾病及結(jié)直腸腫瘤等病的高發(fā)密切相關(guān)。

NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前均停留在假說(shuō)階段。經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說(shuō)為：第一次打擊主要是胰島素抵抗(IR)引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)量沉積;第二次打擊是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和氧化應(yīng)激引起肝細(xì)胞炎癥,導(dǎo)致脂肪性肝炎持續(xù)存在。隨著研究的進(jìn)展,目前“二次打擊”學(xué)說(shuō)已經(jīng)逐漸被 “多重打擊”學(xué)說(shuō)取代[3],后者主要包括胰島素抵抗、炎癥激活、腸道菌群、線粒體功能障礙、飲食因素以及表觀遺傳因素,其認(rèn)為多種潛在途徑、損傷方式之間的相互作用加速了NAFLD的發(fā)生發(fā)展?！岸嘀卮驌簟睂W(xué)說(shuō)認(rèn)為不同的致病事件是并行的,而不是連續(xù)地發(fā)生而導(dǎo)致肝損傷。飲食、遺傳、環(huán)境等多方面因素貫穿于NAFLD的不同階段,IR、脂毒性、炎癥反應(yīng)、遺傳多態(tài)性和表觀遺傳學(xué)、脂肪因子和肝臟因子、膽汁酸、腸道菌群均可影響NAFLD的發(fā)病過(guò)程。

2 瘦型NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和患病率

雖然NAFLD與肥胖、MetS密切相關(guān),然而并非所有NAFLD患者均為肥胖者。根據(jù)身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的不同,NAFLD可分為瘦型NAFLD、超重型NAFLD和肥胖型NAFLD,其中瘦型NAFLD和超重型NAFLD合稱為非肥胖型NAFLD。由于全球劃分肥胖和超重的BMI閾值不同,故尚無(wú)瘦型NAFLD的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。歐洲成年人,瘦型NAFLD和非肥胖型NAFLD分別指BMI<25 kg/m2和BMI<30 kg/m2的NAFLD人群[4]。在相同BMI條件下,亞洲人群體內(nèi)的脂肪所占的比例較歐洲人群更大,因此亞洲劃分超重和肥胖的BMI臨界值低于歐洲。亞洲成年人,瘦型NAFLD和非肥胖型NAFLD分別指BMI<23 kg/m2和BMI<25 kg/m2的NAFLD人群。在中國(guó),瘦型NAFLD和非肥胖型NAFLD分別指BMI<24 kg/m2和BMI<28 kg/m2的NAFLD人群[5]。

一項(xiàng)納入93項(xiàng)研究、10 576 383名受試者的Meta分析顯示,在NAFLD人群中,瘦型和非肥胖型NAFLD分別占19.2%和40.8%;在普通人群中,瘦型和非肥胖型NAFLD的患病率分別為5.1%和12.1%[6]。這表明瘦型和非肥胖型NAFLD并不罕見(jiàn),并且多項(xiàng)研究表明其患病率在逐漸上升。由于研究人群、生活方式、診斷方式和用于定義瘦型NAFLD的BMI臨界值存在差異,目前報(bào)道的成年人中瘦型NAFLD的患病率從3%到30%不等[7],西方國(guó)家成人瘦型NAFLD患病率為7%到20%,亞洲成人瘦型NAFLD的患病率從5%到26%不等。瘦型NAFLD雖在全球范圍流行,但其首先在亞洲人群中被觀察到,大部分研究也主要在亞洲。美國(guó)一項(xiàng)納入3 386名NAFLD患者的多中心研究顯示瘦型NAFLD患者中亞裔占48.7%,并且隨著B(niǎo)MI的升高,亞裔患者的占比逐漸降低,這也間接提示瘦型NAFLD的發(fā)生可能與種族、基因、生活方式等有關(guān)[8]。并且瘦型NAFLD主要通過(guò)超聲檢測(cè)肝臟脂肪變性,當(dāng)肝臟脂肪變性低于30%時(shí),這種檢測(cè)方法準(zhǔn)確性較差,因此瘦型NAFLD的真實(shí)患病率也許會(huì)更高。

3 瘦型NAFLD的發(fā)病機(jī)制

3.1 胰島素抵抗和代謝異常 IR是NAFLD發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié),對(duì)于脂毒性的產(chǎn)生、氧化應(yīng)激和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活至關(guān)重要。研究表明,排除其他代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的干擾,瘦型NAFLD與IR獨(dú)立相關(guān)。Bugianesi等[9]對(duì)瘦型NAFLD患者進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)其肌肉、肝臟和脂肪組織中IR的代謝模式與肥胖組相似;與健康人群相比,瘦型NAFLD患者胰島素抵抗指數(shù)顯著升高。Sinn等[10]指出,NAFLD會(huì)增加正常體重人群的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn),NAFLD的嚴(yán)重程度與糖尿病患病率獨(dú)立相關(guān)。由此推測(cè),在BMI較低的患者中,IR同樣存在,并可能在NAFLD的發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。

在NAFLD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,代謝狀態(tài)比肥胖更重要?，F(xiàn)有的對(duì)瘦型NAFLD的認(rèn)識(shí)與一個(gè)被稱為代謝表型的概念有關(guān)。根據(jù)個(gè)體的表型和代謝情況,可分為獨(dú)立的亞組,分別為“代謝不健康的正常體重”(MUHNW)表型和“代謝健康的肥胖”(MHO)表型。很大一部分瘦型NAFLD患者屬于MUHNW表型。與健康人群相比,MUHNW人群的肝脂肪含量及內(nèi)臟脂肪量增加、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚、皮下脂肪量減少,形成以脂聯(lián)素水平降低和T細(xì)胞獨(dú)特為特征的促炎性循環(huán)環(huán)境[11]。

瘦型NAFLD患者與健康對(duì)照組相比,有更多的代謝危險(xiǎn)因素。研究表明,瘦型NAFLD患者比健康個(gè)體的高密度脂蛋白水平更低,空腹血糖水平、BMI、血壓、丙二醛、血紅蛋白、血清鐵蛋白、胎球蛋白A水平、血脂(尤其是甘油三酯)異常程度更高,基礎(chǔ)代謝率也更高,血清游離脂肪酸濃度及門(mén)靜脈脂肪酸流量更高,更容易發(fā)生肝內(nèi)脂肪積聚[12]。另有研究表明,在體重正常的女性中,患有多囊卵巢綜合癥(PCOS)的人群比不患PCOS的人群更易患NAFLD,且高雄激素血癥的程度與患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)[13]。而與肥胖型NAFLD患者相比,瘦型NAFLD患者年齡較小,腰圍、體重、空腹血糖水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、血壓、HOMA、IR較低,合并MetS的比例較低[14]?？梢?jiàn),瘦型NAFLD患者代謝異常程度往往低于肥胖型NAFLD患者。

3.2 脂肪分布與肌少癥 脂肪含量和脂肪組織的異常分布會(huì)影響非肥胖患者脂肪肝的形成。有研究應(yīng)用影像技術(shù)測(cè)定人體總體脂量和脂肪的分布情況,發(fā)現(xiàn)BMI相似的人脂肪分布卻差異巨大[15]。研究表明,內(nèi)臟脂肪與肥胖相關(guān)疾病的聯(lián)系程度高于體脂總量和皮下脂肪。瘦型NAFLD患者普遍存在腹型肥胖,其內(nèi)臟脂肪含量高于相同BMI的健康人群[16]。內(nèi)臟脂肪組織在代謝方面比其他脂肪組織更為活躍,沉積在腹部及內(nèi)臟的脂肪會(huì)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子,例如白介素-6和腫瘤壞死因子,易造成糖脂代謝紊亂,從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的胰島素抵抗[17]。一項(xiàng)基于對(duì)250名瘦的肝臟供者的肝臟活檢結(jié)果得出結(jié)論,內(nèi)臟脂肪的堆積與NAFLD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18]。

肌肉減少癥(骨骼肌質(zhì)量、力量和功能的逐步喪失)是體重正常個(gè)體發(fā)生NAFLD的另一危險(xiǎn)因素。肌少癥與胰島素抵抗之間存在相互作用。骨骼肌在胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝過(guò)程中起重要作用,骨骼肌減少會(huì)導(dǎo)致葡萄糖代謝損害,加重IR[19]。肌少癥還會(huì)降低運(yùn)動(dòng)耐量,從而降低能量消耗,促進(jìn)體重增加和胰島素抵抗[20]。NAFLD患者的異常細(xì)胞因子引起的慢性炎癥和活性氧超載也會(huì)對(duì)骨骼肌產(chǎn)生損害,尤其在瘦型/非肥胖型人群中[21],白介素-6的持續(xù)存在導(dǎo)致肌肉分解和萎縮,腫瘤壞死因子-α導(dǎo)致神經(jīng)酰胺蓄積,從而導(dǎo)致肌肉萎縮。

MUHNW表型的區(qū)分是根據(jù)BMI,這是一個(gè)不足以確定骨骼肌質(zhì)量和脂肪組織數(shù)量的代用指標(biāo)。因此,一個(gè)MUHNW個(gè)體可能是一個(gè)具有肌少癥和高比例脂肪組織的人,具有發(fā)展為IR和MetS的高概率,隨后導(dǎo)致NAFLD的發(fā)展[22]。

3.3 高糖高脂飲食 研究表明,西方飲食模式會(huì)增加NAFLD風(fēng)險(xiǎn),地中海飲食模式可降低該風(fēng)險(xiǎn)[23]。高糖(特別是玉米糖漿果糖)、高脂飲食在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。與葡萄糖代謝不同,果糖在進(jìn)入糖酵解途徑之前通過(guò)果糖激酶代謝。在肝臟中,這種磷酸化途徑會(huì)導(dǎo)致一過(guò)性的ATP耗竭,從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。同時(shí)果糖通過(guò)改變腸道菌群,增加腸道通透性,加速肝臟脂肪堆積,導(dǎo)致脂肪性肝炎和肝纖維化[24]。一項(xiàng)研究顯示,在控制了年齡、性別、BMI和總熱量攝入的情況下,軟飲料攝入量是預(yù)測(cè)NAFLD的因素。與正常人相比,瘦型NAFLD患者往往有高果糖攝入[25]。而膽固醇的高攝入通過(guò)上調(diào)X受體-α的表達(dá),激活甾醇調(diào)節(jié)元素結(jié)合蛋白1c,增加脂肪的從頭合成,在瘦型NAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[26]。與肥胖型NAFLD患者相比,雖然瘦型NAFLD患者總能量和碳水化合物攝入量降低,但是其膽固醇攝入增加[27]。這表示特征性脂肪攝入在瘦型NAFLD形成中起著關(guān)鍵作用。

3.4 腸道菌群失調(diào) 人類腸道微生物群形成了一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),參與各種生理過(guò)程。研究已經(jīng)證明,與健康個(gè)體相比,NAFLD患者的腸道菌群有所改變：埃希菌屬、鏈球菌、Dysgonomonas和嗜膽菌屬豐度升高,它們?cè)黾觾?nèi)毒素血癥、產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇、促進(jìn)炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗;而乳球菌屬、分球菌屬、普拉梭菌、Alistipes、雙歧桿菌、艾克曼菌的豐度下降,其促進(jìn)短鏈脂肪酸的生成、維持腸道黏膜的完整性、抑制病原菌的生長(zhǎng)、抗炎癥反應(yīng)的作用也隨之減弱[28]?？梢?jiàn),NAFLD患者腸道菌群組成發(fā)生改變,多樣性降低,而腸道菌群失調(diào)可通過(guò)增加能量獲取、腸道通透性、脂多糖和微生物產(chǎn)物、內(nèi)源性酒精,減少膽堿以及使膽汁酸調(diào)節(jié)失調(diào)而導(dǎo)致肝臟炎癥和脂肪變性,促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展[29]。已有研究證明了在亞洲人群中瘦型NAFLD與肥胖型NAFLD個(gè)體之間糞便及血液微生物群存在顯著差異[16]。另外,巴西一項(xiàng)研究表明,瘦型NASH患者腸道中糞桿菌屬、瘤胃球菌屬、乳酸桿菌和雙歧桿菌的豐度比健康人群低,而與肥胖型NASH相比,其糞鏈球菌、乳球菌、瘤胃球菌的豐度較低,乳酸桿菌缺乏[30]。

3.5 遺傳因素 生命早期的遺傳因素和表觀遺傳變化可導(dǎo)致個(gè)體患NAFLD的可能性增加。patina類磷脂酶結(jié)構(gòu)3(PNPLA3)的rs738409單核苷酸多態(tài)性是肝臟脂肪含量和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平的最強(qiáng)遺傳決定因素,其[G]等位基因可導(dǎo)致肝內(nèi)甘油三酯的儲(chǔ)存和IR,對(duì)NAFLD的發(fā)展和預(yù)后有很大的影響[31]。研究顯示,瘦型NAFLD患者中的PNPLA3 rs738409多態(tài)性比肥胖型NAFLD患者更為普遍,其[G]等位基因的比例明顯高于肥胖型NAFLD(78.4%比59.8%)[32]。另有研究證明跨膜6超家庭成員2 T等位基因、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合因子-2 rs133291 、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(rs12447924和rs12597002)無(wú)論在非瘦型還是瘦型NAFLD的發(fā)病機(jī)制中也起著舉足輕重的作用[32-34]。

4 瘦型NAFLD的管理

4.1 瘦型NAFLD的篩查 歐洲、美洲和亞太地區(qū)相繼發(fā)表了相關(guān)指南建議對(duì)肥胖(包括超重)、2型糖尿病(包括糖尿病前期)、代謝綜合征等人群進(jìn)行NAFLD的篩查[35-37]。由于瘦型NAFLD不符合經(jīng)典的“肥胖”表型,篩選指征也不明確,容易漏診。但有多項(xiàng)研究表明高IR、血尿酸、甘油三酯、血紅蛋白、血清鐵蛋白可能成為篩查瘦型NAFLD的有益工具[38]。NAFLD肝臟脂肪評(píng)分、內(nèi)臟脂肪指數(shù)(VAI)和脂質(zhì)堆積產(chǎn)物指數(shù)(LAP)對(duì)于預(yù)測(cè)NAFLD有較高的提示作用,但不能提示疾病的嚴(yán)重程度。纖維化-4(fibrosis 4,FIB-4)指數(shù)、NAFLD纖維化評(píng)分(NFS)在排除肝纖維化方面得到驗(yàn)證[39,40]。研究表明脂肪肝指數(shù)(FLI)≥15可作為篩選瘦型NAFLD的臨界值,≤5有95%的負(fù)預(yù)測(cè)值[41]。

4.2 飲食及運(yùn)動(dòng) 生活方式(飲食及運(yùn)動(dòng)等)的改變是治療NAFLD的基石,這也是目前瘦型NAFLD唯一有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方法。研究顯示,體重處于正常范圍的NAFLD患者,其體重的變化仍與疾病的進(jìn)展或緩解有關(guān)[42]。一項(xiàng)針對(duì)亞洲瘦型NAFLD患者的研究顯示,體重下降3%～5%的患者中,約有40%的患者肝脂肪變性顯著降低;減重超過(guò)10%的患者中,約97%出現(xiàn)肝脂肪變性顯著降低[43]。即使體重?zé)o明顯降低,運(yùn)動(dòng)也可使瘦型NAFLD患者改善肝臟和外周胰島素敏感性,減少炎癥因子和氧化應(yīng)激,調(diào)節(jié)腸道菌群,減少內(nèi)臟脂肪,延緩NASH的進(jìn)展[44]。另有研究證明,鍛煉可改善瘦型NAFLD患者的胰島素抵抗[45],且比肥胖患者的胰島素敏感性的改善程度更大[46]。地中海飲食主要是增加omega-3和單不飽和脂肪酸的攝入量,減少精制碳水化合物和糖的攝入量,即使沒(méi)有減重,瘦型NAFLD患者堅(jiān)持這種飲食也和降低肝臟脂肪變性[47]。地中海飲食還會(huì)調(diào)節(jié)腸道菌群,從而強(qiáng)化腸道屏障,這也會(huì)改善肝臟脂肪變性[48]。一項(xiàng)針對(duì)瘦型NAFLD患者為期8周的研究顯示,低/中升糖指數(shù)食物飲食可使體重降低5.4%,ALT及肝臟脂肪變性顯著改善[49]。較高的蛋白質(zhì)攝入占比不一定能更好的降低身體脂肪含量,其占總攝入量25%對(duì)改善NAFLD是最佳的[50]。多項(xiàng)研究表明,無(wú)論在瘦型還是肥胖型人群中,咖啡均對(duì)NAFLD的發(fā)生發(fā)展起保護(hù)作用[51]。

4.3 藥物治療 二甲雙胍、胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑(如利拉魯肽)、二肽激肽酶4抑制劑、噻唑烷二酮類(如吡格列酮)等降糖藥以及還原型谷胱甘肽、維生素、Eomega-3脂肪酸、多烯磷脂酰膽堿,水飛薊賓、和過(guò)氧化物酶體增值物激活受體-α/δ激動(dòng)劑(如lafibranor)等藥物也已被證明對(duì)NAFLD有一定改善作用。另有研究表明利拉魯肽對(duì)瘦型NASH患者有一定治療作用[52]。生物堿、黃酮類化合物、小檗堿(黃連素)酚類、苷類化合物等單味中藥的有效成分在抗炎抗氧化方面有一定效果,柴胡疏肝散、逍遙散加減、胃苓湯加減、二陳湯等中藥的復(fù)方制劑也對(duì)NAFLD顯示出一定的療效[53]。然而由于從肝臟脂肪變性發(fā)展到臨床重要結(jié)局(如肝硬化、肝衰竭、肝癌)之間有一個(gè)相對(duì)較長(zhǎng)的滯后期,目前尚無(wú)通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)確證有效性和安全性的治療藥物上市,仍需要大型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

4.4 瘦型NAFLD的預(yù)后 研究表明,非肥胖型NAFLD患者是健康人群患2型糖尿病和代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)的4.81倍和5.43倍[54],15年的全因死亡率高(51.7%∶20.7%)[55]。另有一項(xiàng)對(duì)瘦型NAFLD患者的研究,發(fā)現(xiàn)接受甲狀腺激素替代治療、空腹血糖較高和INR較高的患者發(fā)生NASH的風(fēng)險(xiǎn)較高[56]。瘦型NAFLD患者的預(yù)后可能與種族有關(guān),美國(guó)一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)亞裔美國(guó)患者的肝硬化、心血管事件、代謝異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于非亞裔美國(guó)患者[8]。由于瘦型NAFLD通常與肥胖相關(guān)的合并癥較少,因此通常認(rèn)為該人群預(yù)后較好。但有研究表明瘦型和非瘦型NAFLD患者患代謝性和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)相同[57]。也有研究表明瘦型NAFLD患者患2型糖尿病、高血壓、血脂異常、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高于肥胖型NAFLD患者,這體現(xiàn)了MUHNW表型的不良后果[58]。同時(shí)也研究表明非肥胖型NAFLD患者比肥胖型NAFLD患者代謝綜合征(包括糖尿病、高血壓、血脂異常等)及NASH患病率低,晚期肝纖維化的進(jìn)展緩慢,且肝衰、肝細(xì)胞癌、死亡等嚴(yán)重后果發(fā)生率低[59]。Hagstr?m等[60]對(duì)患者進(jìn)行平均19.9年的隨訪,發(fā)現(xiàn)與肥胖NAFLD患者相比,瘦型NAFLD患者雖死亡率較低,但患嚴(yán)重肝病的風(fēng)險(xiǎn)較高。由于研究結(jié)果互相矛盾且不確定,需進(jìn)一步評(píng)估瘦型NAFLD的長(zhǎng)期結(jié)果和預(yù)后。

4.5 NAFLD重新命名對(duì)瘦型NAFLD的意義 NAFLD這一名稱已經(jīng)沿用40多年,它是一種排除性的診斷,這意味著其只在沒(méi)有明確病因所致脂肪肝的情況下才可進(jìn)行診斷。隨著人類對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入,發(fā)現(xiàn)NAFLD是一種高度異質(zhì)性的疾病,其進(jìn)展速度和對(duì)治療的反應(yīng)迥異。2019年9月,Eslam等[61]提出NAFLD與酒精性肝病甚至繼發(fā)性脂肪肝可以合并存在,現(xiàn)有的命名忽視了有關(guān)NAFLD發(fā)病機(jī)制和自然史等多因素和異質(zhì)性的大量信息,已經(jīng)嚴(yán)重阻礙了NAFLD的無(wú)創(chuàng)診斷、臨床實(shí)踐、疾病的預(yù)防及新藥的研發(fā)。專家組建議以代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)取代NAFLD的命名[62]。2020年4月,由22個(gè)國(guó)家30位專家組成的國(guó)際專家小組發(fā)布的有關(guān)MAFLD新定義的國(guó)際專家共識(shí)聲明,提出全面又簡(jiǎn)單的MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)與飲酒量無(wú)關(guān),可應(yīng)用于任何臨床情境[63]。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝,同時(shí)滿足以下3項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。

新的定義從原先的排他性診斷標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)向?yàn)榭隙ㄐ栽\斷標(biāo)準(zhǔn),即存在代謝功能障礙而非排除其他肝損因素,從而將代謝功能障礙明確列為脂肪性肝病的重要病因。且新的命名可以更好地定義MAFLD患者群體,并有助于患者的疾病分型,從而為個(gè)體化診療和更好的臨床試驗(yàn)提供便利。新的命名解讀中論證了MAFLD的高度異質(zhì)性,提出了新藥研發(fā)和肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷的臨床研究對(duì)策。新藥臨床試驗(yàn)方案需要充分考慮MAFLD的異質(zhì)性,兼顧考慮患者的臨床特征(性別、激素狀況、遺傳易感性、代謝和腸道微生物群特征、種族和生活習(xí)慣以及基礎(chǔ)疾病等)與藥物作用機(jī)制及治療目標(biāo),設(shè)計(jì)包括個(gè)性化聯(lián)合治療方法的新穎的臨床試驗(yàn)方案,以提高M(jìn)AFLD新藥研發(fā)效率[64]。

6 總結(jié)

瘦型NAFLD作為NAFLD的一種亞型,與肥胖型NAFLD相比,有著相對(duì)“健康”的表型,更易被忽視。瘦型NAFLD在代謝特征、環(huán)境因素、遺傳危險(xiǎn)因素等方面都自身的特點(diǎn)和異質(zhì)性。調(diào)整生活方式,如減重、體育鍛煉和健康的飲食習(xí)慣,對(duì)瘦型NAFLD有一定的改善作用。MAFLD的命名更有助于患者的疾病分型,對(duì)瘦型NAFLD的診斷、治療和新藥的研發(fā)等有更加積極的意義。