基于DCE-MRI評價(jià)乳腺癌新輔助化療療效的研究進(jìn)展*

張弛，許國輝

610057成都，電子科技大學(xué) 醫(yī)學(xué)院（張弛）； 610041成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 影像科（張弛、許國輝）

2020年全球最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌年新增患病人數(shù)超226萬，首次成為全球第一大癌癥［1］。新輔助治療（neoadjuvant therapy，NAT）已成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分，包括新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）、新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助放療等。NAC的主要目的包括：（1）降低腫瘤分期，提高手術(shù)及保乳率；（2）治療潛在轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移病灶；（3）檢測腫瘤對化療及方案的敏感性，指導(dǎo)后續(xù)治療［2］。因其獨(dú)特的腫瘤殺傷機(jī)制可遏制進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)或淋巴結(jié)中的微轉(zhuǎn)移灶，NAC已成為較其他NAT方式而言應(yīng)用最廣的NAT基礎(chǔ)方案。但實(shí)際上，并非所有患者都能獲得病理的完全緩解（pathologic complete response，pCR）［3］。因此，準(zhǔn)確并盡早評估乳腺癌患者NAC療效，對患者進(jìn)行治療分層和預(yù)后判斷尤為重要。

雖然術(shù)后病理評估仍然是準(zhǔn)確評價(jià)乳腺癌NAC療效的金標(biāo)準(zhǔn)［4］，但其存在明顯的時(shí)間滯后性。與之相比，影像評估具有明顯的時(shí)間優(yōu)勢，超聲造影檢查、PET-CT檢查以及磁共振檢查在評估乳腺癌NAC療效中各有優(yōu)劣，其中動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）通過連續(xù)、快速地掃描獲取對比劑注射前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像，不僅可以鑒別殘余腫瘤病灶與瘤床的纖維化以及腫瘤壞死等治療后改變，還能評估腫瘤的形態(tài)學(xué)、血流動力學(xué)及組織代謝等功能改變，從而更全面判斷及預(yù)測NAC療效［5］。因此，本文就DCE-MRI早期精準(zhǔn)預(yù)測局部進(jìn)展期乳腺癌NAC療效研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 基于DCE-MRI的定性特征對乳腺癌NAC療效評價(jià)

乳腺癌NAC療效的影像評估主要目的是評級乳腺腫瘤治療前、后形態(tài)學(xué)和功能學(xué)上的變化，為臨床治療方式選擇和患者預(yù)后提供決策參考。目前，評價(jià)NAC療效的DCE-MRI影像學(xué)定性特征主要包括腫瘤形態(tài)學(xué)特征、腫瘤退縮模式、腫瘤動態(tài)強(qiáng)化方式及背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng)（background parenchymal enhancement，BPE）。

1.1 腫瘤形態(tài)學(xué)特征用于乳腺癌NAC評價(jià)

根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］，以腫瘤長徑的測量值為依據(jù)進(jìn)行判斷，將腫瘤治療反應(yīng)中的完全緩解和部分緩解歸類為應(yīng)答型，而將疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展歸類為無應(yīng)答型，且DCE-MRI是評估乳腺癌殘留病灶大小最可靠的影像學(xué)檢查手段［7］。Kim等［8］將NAC前、后的腫瘤最大徑做比較，證實(shí)NAC后DCE第1時(shí)相的圖像上殘留病灶的最大徑是pCR的獨(dú)立預(yù)測因子之一（OR = 0.6，P = 0.03）。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)逐漸成熟地應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中，Janse等［9］的研究中，自動化測量體積與手動分割之間取得了良好的一致性（r = 0.95， P ＜ 0.05），其深度學(xué)習(xí)模型展現(xiàn)出了良好的區(qū)分NAC后應(yīng)答型和無應(yīng)答型的能力。最新的研究［10］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MRI可以準(zhǔn)確地評估侵及乳頭的非腫塊樣強(qiáng)化腫瘤在NAC后的乳頭受累情況（假陰性率僅為2.6%）。但有研究證實(shí)，人表皮生長因子受體-2陽性型乳腺癌MRI預(yù)測準(zhǔn)確率最低，且無論分子分型如何，在NAC后在MRI上僅表現(xiàn)為延遲強(qiáng)化的微小殘余灶常被過度解讀［11］。因此，形態(tài)學(xué)MRI評估乳腺癌NAC后pCR應(yīng)該綜合考慮患者的分子亞型及殘余灶的強(qiáng)化方式。

1.2 腫瘤退縮模式

NAC治療中腫瘤退縮受腫瘤增殖減緩、腫瘤細(xì)胞凋亡伴密度減低、血管減退及炎性反應(yīng)后纖維增生等因素共同作用［12］。Kim等［13］將乳腺癌NAC后腫瘤的退縮模式分為四型：I型為向心收縮，周圍無病變；II型為向心性皺縮伴周圍病變；III型為與殘留的多結(jié)節(jié)病灶收縮；IV型為整個(gè)象限的彌漫性對比增強(qiáng)。其研究結(jié)果顯示，IV型退縮模式在治療無應(yīng)答組中占比更多。Goorts等［14］研究，基線至NAC半程的腫瘤退縮模式與乳腺癌NAC治療反應(yīng)之間的關(guān)系，結(jié)果表明腫瘤退縮模式與病理評價(jià)中腫瘤細(xì)胞減退存在明顯相關(guān)（r = 0.45，P ＜ 0.001）。但在針對三陰型乳腺癌的研究中［15］，NAC后的MRI發(fā)現(xiàn)與組織病理學(xué)的退縮模式存在較大的差異，其原因可能是化療藥物引起的瘤周炎性反應(yīng)，造成病灶周圍局部強(qiáng)化［16］。因此，僅通過主觀監(jiān)測腫瘤退縮模式難以準(zhǔn)確評價(jià)乳腺癌NAC療效。

1.3 腫瘤動態(tài)強(qiáng)化方式

腫瘤內(nèi)異常的微循環(huán)，如不成熟的新生血管及動靜脈短路等，一定程度上可反映其增殖情況［17-18］?；贒CE-MRI的時(shí)間-信號強(qiáng)度曲線（time-intensity curve， TIC）可以客觀并動態(tài)地反映不同類型病灶的增強(qiáng)全過程且受對比劑劑量影響較小，并可根據(jù)曲線變化的特點(diǎn)，將其分為流入型、平臺型及流出型［19］。Abramson等［20］對腫瘤強(qiáng)化區(qū)域的每一個(gè)體素所對應(yīng)的強(qiáng)化曲線進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)pCR組中的廓清型曲線腫瘤內(nèi)含有大量不成熟的新生血管，更易發(fā)生治療后微循環(huán)改變，從而呈現(xiàn)為廓清型曲線比例下降的改變，最近的研究［21］表明基于TIC和腫瘤強(qiáng)化方式的哥挺根評分系統(tǒng)（G?ttingen score，GS）具有良好的預(yù)測潛能，且NAC第二周期后GS下降不足與NAC后無應(yīng)答型相關(guān)。但限于數(shù)據(jù)樣本量，以上研究均未進(jìn)一步探討不同分子分型的乳腺癌動態(tài)強(qiáng)化方式與pCR之間的關(guān)系，因此未來的研究工作應(yīng)在多中心、大樣本數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討乳腺癌動態(tài)強(qiáng)化方式在不同病理分子分型乳腺癌NAC療效評估中的差異。

1.4 BPE

在對比增強(qiáng)乳腺M(fèi)RI中，正常纖維腺組織的增強(qiáng)被稱為BPE［22］。多項(xiàng)研究［23-24］表明，NAT中激素替代治療和激素治療等可以造成雌激素及其相關(guān)激素水平的波動，而這些變化會表現(xiàn)為DCE-MRI上BPE程度的變化。部分研究［8，22］表明，在NAC后BPE無明顯減低的患者更難達(dá)到pCR。Onishi等［22］對在治療中BPE無明顯減低的患者進(jìn)一步分層研究，發(fā)現(xiàn)其中的HR陽性患者NAC后更難到達(dá)pCR。也有研究證實(shí)［25］，NAC兩周期后BPE的降低與治療反應(yīng)呈顯著正相關(guān)，但La等［26］認(rèn)為NAC療程間隔較短，受損的血管并未在下一次治療前完全修復(fù)，因此僅NAC一周期后BPE的降低與治療反應(yīng)呈正相關(guān)。Kim等［8］通過定量計(jì)算NAC后BPE信號增強(qiáng)率，并結(jié)合NAC后MRI圖像上殘余灶直徑和瘤床強(qiáng)化等特征建立預(yù)測模型，展現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測能力，受試者特征曲線下面積（area under curve， AUC）最高達(dá)0.90。雖然BPE定量特征展現(xiàn)出了良好的預(yù)測潛能，但從脂肪組織和血管中分割纖維腺組織以定量測量BPE的方法極具有挑戰(zhàn)性，因此目前還難以推廣至臨床實(shí)際應(yīng)用中，但相信隨著人工智能技術(shù)的進(jìn)步和應(yīng)用，定量評估BPE將會成為未來NAC療效評價(jià)的重要方法之一。

2 基于DCE-MRI的藥代動力學(xué)參數(shù)對乳腺癌NAC療效評價(jià)

2.1 基于DCE-MRI藥代動力學(xué)的定量特征在NAC中的研究

DCE-MRI藥代動力學(xué)定量分析是指通過適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)模型，量化感興趣區(qū)病灶血管內(nèi)與細(xì)胞間隙之間的對比劑交換，以評價(jià)組織灌注和血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性的分析方法，常采用經(jīng)典Tofts模型［27］、參考區(qū)域模型［28］、或快門速度模型［29］等。乳腺癌病灶的局部供血和毛細(xì)血管通透性對化療藥物的吸收有重要影響，因此，代表比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到細(xì)胞外間隙的速度的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）和代表回流速率的速率常數(shù)（Kep）可在一定程度上提示腫瘤的治療反應(yīng)［30］。在探究藥代動力學(xué)定量參數(shù)與治療反應(yīng)關(guān)系的過程中，Tudorica等［31］的研究認(rèn)為藥代動力學(xué)定量參數(shù)是優(yōu)于傳統(tǒng)的腫瘤大小的pCR預(yù)測因子；也有研究［32］表明pCR患者的Ktrans、Kep值低于非pCR者（P ＜ 0.05）。而Liang等［33］的研究證實(shí)，NAC兩周期后的Ktrans、Kep值對pCR的預(yù)測效能尚可（AUC分別為0.825，0.805）。雖然Ktrans在人群動脈輸入函數(shù)（arterial input function，AIF）和個(gè)體AIF之間表現(xiàn)出良好的一致性［34］，但Tofts模型及其衍生模型所計(jì)算的藥代動力學(xué)參數(shù)值存在一定差異，如果沒有可靠的約束條件及先驗(yàn)知識，則難以解釋其產(chǎn)生的值的生理學(xué)意義。

2.2 基于DCE-MRI藥代動力學(xué)的半定量特征在NAC中的研究

乳腺癌DCE-MRI半定量分析指對TIC的直接量化分析，以獲得TIC相關(guān)的一些半定量參數(shù):如洗入斜率（wash-in slope，WIS）、最大增強(qiáng)斜率（maximum slope，MaxSlope）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）及信號增強(qiáng)比（signal enhancement ratio， SER）等［35］。Ramtohul等［36］的研究證實(shí)NAC基線的WIS是評估乳腺癌pCR（OR = 8.4，P = 0.02）和腫瘤殘余負(fù)荷（OR = 8.3，P = 0.01）的獨(dú)立預(yù)測因子。也有研究［37］對比NAC后可疑殘余病灶最大徑與增強(qiáng)早期及晚期的SER評價(jià)NAC治療反應(yīng)的能力，結(jié)果顯示增強(qiáng)早期的SER預(yù)測效能優(yōu)于增強(qiáng)晚期，且與最大徑的評價(jià)能力相近；但在三陰型亞組中，最大徑較SER呈現(xiàn)出更佳的評價(jià)能力（AUC分別為0.92、0.83）。上述結(jié)果表明SER評價(jià)NAC治療反應(yīng)可能受激素受體狀態(tài)和基線強(qiáng)化形態(tài)影響，其穩(wěn)定性有待更大樣本的驗(yàn)證。

3 基于DCE-MRI的影像組學(xué)分析用于乳腺癌NAC療效評價(jià)

影像組學(xué)［38］是指通過從圖像中提取大量定量特征來進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與分析。至今，已有多項(xiàng)研究［39-42］致力于探索腫瘤的動力學(xué)、紋理和形態(tài)學(xué)特征以評估及預(yù)測NAC療效。Braman等［42］評價(jià)NAC基線的瘤內(nèi)和瘤周紋理特征預(yù)測NAC后pCR的能力，其組合模型預(yù)測效能AUC為0.83～0.93，這表示DCE-MRI瘤內(nèi)及瘤周紋理特征可以作為評價(jià)早期化療療效的預(yù)測值。Montemezzi等［39］提取NAC基線DCE第3時(shí)相的腫瘤組學(xué)特征并建立預(yù)測模型，結(jié)果提示一階特征（峰度、方差）及紋理特征與pCR顯著相關(guān)，且其構(gòu)建的DCE-MRI 組學(xué)-臨床模型產(chǎn)生最高AUC為0.98。Sutton等［41］提取NAC基線和NAC后的增強(qiáng)前、后紋理及一階特征之間的差異值，并共同構(gòu)建影像組學(xué)模型，其驗(yàn)證集的預(yù)測效能AUC達(dá)0.83。Peng等［40］提取NAC基線中增強(qiáng)前后的一階和紋理特征差異特征值并建立預(yù)測模型（AUC為0.845～0.919），其中基于增強(qiáng)后第三時(shí)相的特征差異值的模型效能最佳（AUC為0.919），提示與注射對比劑后第1時(shí)相相比，于第3時(shí)相時(shí)強(qiáng)化的腫瘤內(nèi)部成分可能代表了腫瘤侵襲性較強(qiáng)的部分。在對NAC后遠(yuǎn)期生存預(yù)后的預(yù)測中，部分學(xué)者［43］基于NAC前、后組學(xué)特征組合建立的放射組學(xué)模型，以預(yù)測三陰性乳腺癌患者NAC后3年內(nèi)系統(tǒng)性復(fù)發(fā)，其驗(yàn)證集中AUC最高達(dá)93.3%。盡管在眾多研究中，影像組學(xué)模型呈現(xiàn)出優(yōu)良的預(yù)測效能，但其結(jié)果的復(fù)制和獨(dú)立驗(yàn)證均依賴于標(biāo)準(zhǔn)化圖像、成像數(shù)據(jù)和代碼的共享［44］，因此其普適性仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證才能具有更廣泛的臨床應(yīng)用前景。

4 DCE-MRI對乳腺癌NAC療效評價(jià)應(yīng)用和研究的局限性

DCE-MRI能夠無創(chuàng)地反映組織解剖及功能信息，其定性、半定量及定量參數(shù)分析可為乳腺癌NAT療效評估及預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)等方面提供可靠的量化信息，但定量化DCE-MRI在乳腺癌NAC臨床應(yīng)用和研究過程中仍存在一些局限性。首先，目前尚缺乏統(tǒng)一的DCE-MRI掃描序列及對比劑注射的規(guī)范方案，從而限制了不同研究之間的可比性，降低了不同研究者結(jié)果間的可重復(fù)性。而未來DCE-MRI技術(shù)的統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化，將是DCE-MRI應(yīng)用于乳腺癌NAC評價(jià)的首要的函待解決的技術(shù)局限。其次，在DCE-MRI定量及半定量分析中，對于模型及定量及半定量參數(shù)的選擇并未達(dá)成一致。且受限于經(jīng)濟(jì)因素及復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)流程，目前各項(xiàng)研究利用DCE-MRI藥代動力學(xué)參數(shù)評估NAC療效的最佳時(shí)間點(diǎn)、最佳閾值也并不統(tǒng)一。因此，該項(xiàng)技術(shù)仍需要更深入的研究，以提供明確的先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)來指導(dǎo)后續(xù)的研究方向。

5 總結(jié)及展望

隨著人工智能和醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)尤其是醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，乳腺病灶的自動識別、智能一體化的影像診斷體系建立以及多模態(tài)MRI融合和多組學(xué)預(yù)測模式的研究與臨床應(yīng)用，未來DCE-MRI必將更準(zhǔn)確地評價(jià)NAC療效，更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床選擇治療方案，以使乳腺癌患者獲得更好的預(yù)后。

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