方建鋒

中國人民解放軍95019部隊(duì)醫(yī)院全科，襄陽 441800

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)以及生活方式的改變，很多代謝性疾病的發(fā)病率越來越高，如肥胖、糖尿病、非酒精性肝病、血脂異常、心肺代謝等，并且發(fā)生于各個(gè)年齡段。近年來，人們發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂是發(fā)生代謝性疾病的危險(xiǎn)因素，在人體中，腸道菌群是最多樣化的微生物群落，它與宿主形成共生關(guān)系，深度參與調(diào)控基因表達(dá)、腸道屏障功能、營養(yǎng)、代謝和宿主整體免疫功能。腸道菌群在維持人類健康的穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，充當(dāng)“第二基因組”，其參與代謝性疾病的調(diào)控作用成為研究熱點(diǎn)。本綜述從腸道菌群與代謝性疾病的關(guān)系、致病機(jī)制以及治療等多方面進(jìn)行闡述了腸道菌群與代謝性疾病的研究進(jìn)展。

腸道菌群與代謝性疾病的關(guān)系

1.腸道菌群與肥胖

在人體腸道內(nèi)，數(shù)以萬億計(jì)的腸道微生物與宿主之間存在著復(fù)雜的共生關(guān)系［1］。腸道菌群對人類健康至關(guān)重要［2-4］，它在消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中起重要作用。

Tomas等［5］發(fā)現(xiàn)在小鼠動(dòng)物模型中，30 d的高脂飲食導(dǎo)致腸道菌群組成發(fā)生變化，厚壁菌門、變形菌門的豐度顯著增加，而疣微菌門和擬桿菌門的豐度顯著降低。Thingholm等［6］研究了德國人群代謝疾病隊(duì)列中肥胖個(gè)體與瘦型個(gè)體的腸道微生物群差異，發(fā)現(xiàn)肥胖可能與微生物群組成的變化、個(gè)體類群的發(fā)生及其生化功能有關(guān)，具體描述了Akkermansia、Fecalibacterium、Oscillibacter和Alistipes的顯著變化，以及與腸道微生物相關(guān)的血清代謝物水平變化情況。這些研究表明，健康個(gè)體的腸道菌群組成與肥胖個(gè)體存在顯著差異，這表明腸道菌群可能在肥胖中起重要作用。

另外，有研究通過表型實(shí)驗(yàn)證實(shí)了腸道菌群和肥胖的關(guān)系，無菌小鼠對飲食引起的肥胖有抵抗力［7-8］。將一種與肥胖相關(guān)的細(xì)菌引入無菌小鼠會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加、葡萄糖耐量紊亂、全身脂多糖結(jié)合蛋白濃度升高和脂聯(lián)素水平降低［9］。同樣，與接受瘦型供體微生物群的無菌小鼠相比，接受肥胖供體微生物群的無菌小鼠從飲食中能獲得更多能量［10-11］。這些研究表明，腸道微生物群是參與調(diào)節(jié)宿主脂肪儲(chǔ)存的重要環(huán)境因素，最終影響肥胖的發(fā)生。

2.腸道菌群與2型糖尿?。═2DM）

T2DM的發(fā)病率正以驚人的速度增加。2019年，全球有4.63億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年將上升至5.78億［12］。T2DM是指各種原因所造成的以胰島素抵抗為主，或者是同時(shí)伴有胰島素分泌不足的一種糖尿病類型。胰島素抵抗是一種包括骨骼肌、肝臟和脂肪在內(nèi)的外周組織作用受損的病癥，其導(dǎo)致胰島素刺激的葡萄糖處理減少、胰島素誘導(dǎo)的肝葡萄糖生成抑制和脂肪分解速率受損［13］。盡管腸道菌群對人類健康至關(guān)重要，但它也可能產(chǎn)生有害后果。因此，腸道菌群被認(rèn)為是T2DM變態(tài)炎癥的驅(qū)動(dòng)因素，其特征還在于腸道微生物群組成的改變［14-15］。

Qin等［16］研究發(fā)現(xiàn)，健康人群與T2DM人群的腸道菌群組成存在顯著差異。產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌（Clostridiales sp.SS3/4、E. rectale、F. prausnitzii、Roseburia intestinalis等）在健康對照受試者中富集，在T2DM患者中減少，且T2DM患者腸道內(nèi)機(jī)會(huì)致病菌定殖，如Bacteroides caccae、Clostridiales、Escherichia coli、Desulfovibrio等細(xì)菌。T2DM腸道微生物譜的功能能力與糖的膜轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、支鏈氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、硫酸鹽還原和丁酸鹽生物合成減少相關(guān)?？傮w而言，腸道微生物基因在健康對照組和T2DM患者之間存在較大差異。Karlsson等［17］在絕經(jīng)后婦女隊(duì)列中報(bào)告了與T2DM相關(guān)腸道菌群變化，該隊(duì)列中提供的數(shù)據(jù)顯示，與葡萄糖耐量受損的女性相比，T2DM女性中產(chǎn)丁酸菌（R.intestinalis和F.prausnitzii）顯著減少。兩個(gè)隊(duì)列還顯示與T2DM相關(guān)的乳酸菌種類增加。以上結(jié)果均提示腸道菌群與T2DM有著密切的聯(lián)系。

3.腸道菌群與非酒精性脂肪肝（NAFLD）

NAFLD已成為世界上最常見的慢性肝病，其是肥胖和代謝綜合征密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝病。

Yuan等［18］證實(shí)，高產(chǎn)酒精肺炎克雷伯菌株（HiAlc Kpn）與3/5的NAFLD患者相關(guān)，通過灌胃方法將臨床分離的HiAlc Kpn給小鼠灌腸最終誘導(dǎo)出了NAFLD。通過與乙醇介導(dǎo)的分子機(jī)制進(jìn)行誘導(dǎo)得到了同樣的結(jié)果，因此，在HiAlc-Kpn灌胃的小鼠中，NAFLD的分子機(jī)制可能類似于乙醇介導(dǎo)的分子機(jī)制。腸道屏障的破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌及其代謝物的易位和免疫系統(tǒng)的異常激活，從而導(dǎo)致肝臟炎癥和損傷［19］。因此，腸-肝軸作為連接腸道和肝臟的重要部分，在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。

腸道菌群的作用機(jī)制

1.內(nèi)毒素

腸道微生物群中的革蘭陰性細(xì)菌會(huì)釋放脂多糖，脂多糖是一種內(nèi)毒素，腸壁是控制這些分子轉(zhuǎn)運(yùn)到血液的關(guān)鍵因素。高脂飲食可以增加腸道通透性，從而增加了脂多糖進(jìn)入血液的概率。當(dāng)脂多糖進(jìn)入血液后，脂多糖作為TLR-4的配體，有利于腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6及其他促炎細(xì)胞因子釋放，這些細(xì)胞因子產(chǎn)生一種能夠影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和誘導(dǎo)胰島素抵抗的低度炎癥狀態(tài)［20-22］。有研究觀察到炎癥因子水平升高，在脂質(zhì)和碳水化合物的代謝中起重要作用［23］。其他分子如IL-17、IL-23和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）也與之相關(guān)［24-25］。這種促炎狀態(tài)不僅在疾病的發(fā)展中起著至關(guān)重要作用，而且在與之相關(guān)的并發(fā)癥中也起著至關(guān)重要作用［26］。

2.短鏈脂肪酸

胃腸道中膳食纖維和淀粉的微生物發(fā)酵會(huì)產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）［27］，其中醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽最為豐富，甲酸鹽、戊酸鹽等含量較少［28］。有研究表明，SCFA調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞通過促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)來減輕慢性炎癥性疾病，其可下調(diào)免疫反應(yīng)［29］。SCFA還可調(diào)節(jié)腸道激素的產(chǎn)生，飲食中補(bǔ)充丁酸和丙酸鹽已被證明可以防止小鼠肥胖的發(fā)展并減輕胰島素抵抗［30-31］。

丁酸鹽在維持腸上皮細(xì)胞完整性方面發(fā)揮著重要作用，在預(yù)防與糖尿病相關(guān)的“腸漏”方面具有重要作用。因此，腸道菌群尤其是丁酸鹽產(chǎn)生菌對肥胖和糖尿病患者的健康至關(guān)重要。丁酸鹽還能增強(qiáng)棕色脂肪組織中的產(chǎn)熱，這是減少肥胖的一個(gè)重要因素［31］。當(dāng)使用抗生素降低丁酸產(chǎn)生菌的水平時(shí)，腸腔硝酸鹽水平會(huì)升高?；谶@些數(shù)據(jù)，有學(xué)者認(rèn)為丁酸鹽的產(chǎn)生是腸道微生物維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡和防止生態(tài)失調(diào)的關(guān)鍵機(jī)制［32-33］。由此可見，腸道菌群產(chǎn)生的丁酸鹽可以對代謝性疾病起到關(guān)鍵作用。

3.膽汁酸

膽汁酸的合成和代謝是復(fù)雜且高度調(diào)節(jié)的。膽汁酸由肝臟中的膽固醇合成，位于肝細(xì)胞基底外側(cè)膜的特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將膽汁酸膽固醇和磷脂分泌到膽汁中，在回腸末端表達(dá)的特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可確保約95%的膽汁酸被重新吸收，并將其輸送回肝臟，而剩余的5%通過糞便排出。人體膽汁酸池每天大約經(jīng)歷12次這種腸肝循環(huán)。即使膽汁酸池的大小保持不變，但膽汁酸的流量在一天中變化。在進(jìn)餐的促進(jìn)下，膽汁酸通量和血漿膽汁酸濃度在餐后最高［34］。

一項(xiàng)早期研究報(bào)告了T2DM患者的膽汁酸分泌量和糞便膽汁酸排泄量增加，而胰島素治療后膽汁酸排泄量減少［35］。然而，又有研究證實(shí)不接受和接受胰島素治療的糖尿病患者之間膽汁酸合成沒有差異［36］。最近的研究更系統(tǒng)地評(píng)估了T2DM患者的膽汁酸動(dòng)力學(xué)，不但總膽汁酸分泌量會(huì)升高，而且特定膽汁酸種類對分泌量的貢獻(xiàn)在T2DM中發(fā)生了改變［37-38］。腸道菌群的變化與代謝疾病的發(fā)展密切相關(guān)，這一研究領(lǐng)域可能為膽汁酸代謝的相關(guān)變化提供進(jìn)一步的見解。膽汁酸代謝與糖尿病之間的研究越來越多，也有來自動(dòng)物模型的證據(jù)。Herrema等［39］在糖尿病db/db小鼠中詳細(xì)地研究了膽汁酸動(dòng)力學(xué)，并觀察到總膽汁酸分泌和合成的升高。

腸道菌群對代謝性疾病的治療

1.益生菌及益生元

隨著腸道菌群在健康和疾病中的重要性日益得到認(rèn)可，人們對可以調(diào)節(jié)腸道菌群及其與宿主相互作用的干預(yù)措施研究越來越多。益生元和益生菌可以維持健康的微生物組成或恢復(fù)平衡，成為干預(yù)人類健康的重要手段。益生菌和益生元可用于治療和預(yù)防代謝性疾病，其作用方式主要基于對腸道微生物群的組成和功能的調(diào)節(jié)。有多項(xiàng)研究表明，益生菌和益生元在改善T2DM、心血管疾病等方面發(fā)揮著重要作用［40-41］。有些益生菌（如乳酸乳球菌、雙歧桿菌）會(huì)分泌胰島素類似物，降低血糖［42-43］。也有證據(jù)表明，由于總血清膽固醇、低密度脂蛋白和炎癥的降低，補(bǔ)充益生菌和益生元可以對心血管疾病產(chǎn)生預(yù)防和治療作用［44］。

2.糞菌移植

糞便微生物群移植（FMT）是將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。FMT包含的不僅僅是微生物群，甚至包括人類結(jié)腸細(xì)胞。FMT作為一種影響代謝綜合征、惡性腫瘤、自身免疫和神經(jīng)疾病等眾多慢性疾病進(jìn)程的治療方法，正在獲得相當(dāng)大的吸引力。

最近的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，在飲食減重后通過自體FMT使得實(shí)驗(yàn)者的代謝狀況趨向良好［45］。另有實(shí)驗(yàn)表明，通過觀察肥胖供體的FMT可導(dǎo)致體質(zhì)量快速增加，發(fā)現(xiàn)腸道菌群、超重和胰島素抵抗之間存在聯(lián)系［46］。相反，接收瘦型供體的FMT，可改善肥胖代謝綜合征患者的胰島素抵抗［47-48］。同時(shí)，越來越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)腸道菌群與非酒精性脂肪肝相關(guān)，且FMT為非酒精性脂肪肝的治療提供了新的方向。有研究顯示，通過接收瘦型供體的FMT后，壞死炎癥組織學(xué)評(píng)分降低，肝臟炎癥基因表達(dá)呈降低趨勢［49］。

3.飲食

腸道菌群的構(gòu)成和穩(wěn)定受到很多因素的影響，其中飲食因素起著至關(guān)重要的作用。合理的膳食可以顯著改善代謝性疾病，其對糖尿病的改善尤為突出。

低碳水化合物飲食，用堅(jiān)果代替一些主食，已被證明可以減輕T2DM患者的體質(zhì)量、改善血糖和調(diào)節(jié)血脂［50］。在一項(xiàng)涉及32例T2DM患者的平行設(shè)計(jì)中，比較了花生和杏仁對T2DM患者心臟代謝和炎癥指標(biāo)的影響。患者低碳水化合物飲食，其中部分淀粉主食被花生（花生組）或杏仁（杏仁組）代替，并進(jìn)行了3個(gè)月的隨訪。結(jié)果顯示，花生組和杏仁組的空腹血糖和餐后2 h血糖均下降，當(dāng)以杏仁和花生部分替代主食的低碳水化合物飲食方式，對改善T2DM患者空腹和餐后血糖方面具有相似效果。另外，還有研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)血清/血漿鋅濃度升高與一般人群中T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，表明以評(píng)估飲食、補(bǔ)充和總鋅攝入量對T2DM風(fēng)險(xiǎn)的影響［51］。同時(shí)，有證據(jù)表明，與低水平的三酰甘油與高密度脂蛋白膽固醇比的飲食模式可能具有降低T2DM風(fēng)險(xiǎn)的潛力［52］。以上結(jié)果都說明飲食和T2DM等代謝性疾病有著密切關(guān)系，合理的飲食可以顯著降低疾病風(fēng)險(xiǎn)，改善身體狀況。

總 結(jié)

代謝性疾病已成為21世紀(jì)危害全球公共健康的重要問題，而腸道菌群與代謝性疾病也有著密不可分的關(guān)系。微生物與人的關(guān)系是共生的，飲食和環(huán)境可以塑造腸道微生物組成，反過來，腸道微生物組成也可以對人類健康產(chǎn)生直接影響，腸道菌群的失調(diào)會(huì)進(jìn)一步加劇機(jī)體的代謝紊亂，從而形成惡性循環(huán)；通過改變飲食結(jié)構(gòu)及利用益生菌、藥物等方法可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)可從一定程度上改善代謝性疾病。因此，可以通過腸道菌群組成和使用益生菌、益生元、抗生素等對代謝性疾病進(jìn)行提前預(yù)防和治療，最終達(dá)到平衡狀態(tài)的目標(biāo)。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突