吳浩，盧曉艷，于江，楊鑫，尹凱

(1.浙江南郊化學(xué)有限公司，浙江 紹興 312369；2.紹興上虞新銀邦生化有限公司，浙江 紹興 312369)

6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮是合成除草劑丙炔氟草胺(flumioxazin)和噻二唑草胺(thidiazimin)的重要中間體[1]。丙炔氟草胺作為N-苯基鄰苯二甲酰亞胺類除草劑，主要用于大豆、甘蔗、棉花等作物田防除禾本科雜草和闊葉雜草，具有見效快、控草時間長的優(yōu)勢，是近年來全球銷售額增長最快的除草劑之一。該中間體的常見的合成方法有以下幾種：

⑴間氟苯酚為原料，經(jīng)醚化、硝化、還原后環(huán)化制得[2]。但醚鍵容易在后續(xù)硝化時斷裂、氧化，導(dǎo)致收率低，且間氟苯酚昂貴。

⑵2,4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)氟水解、醚化、還原后環(huán)合、硝化、再還原5 步反應(yīng)制備[3]。該合成路線步驟長，氟水解選擇性差，異構(gòu)體分離困難。

⑶2,4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)硝化、取代和還原3 步反應(yīng)制備[4-5]。該合成路線雖然反應(yīng)步驟短，但混酸硝化廢酸量大，取代反應(yīng)需要用到價格昂貴得羥基乙酸酯類化合物，生產(chǎn)成本高。

微通道技術(shù)是近年熱門的研究方向，微通道連續(xù)流反應(yīng)在工藝安全性，反應(yīng)選擇性上均有較大優(yōu)勢[6-8]。針對以上工藝合成路線中存在的問題，筆者嘗試了以微通道連續(xù)流水解硝化，有效解決了上述工藝路線中存在的突出問題，取得了較好的效果。

以2,4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)微通道連續(xù)水解和硝化，再以氯乙酸乙酯為溶劑，鉑碳為催化劑，碘化物及DMAP 為助催化劑進(jìn)行環(huán)合制備6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮。該工藝中水解及硝化選擇性高，三廢量少，最終產(chǎn)物純度高達(dá)98%，總收率85%以上。

1 實驗部分

1.1 儀器

康寧微通道反應(yīng)器(CORNING G1-10FM SiC)；Agilent 1260 高效液相色譜儀(安捷倫公司)；高壓反應(yīng)釜(1 L，山東博銳機電)；RE-52A 旋蒸蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器)；SHB-I 水循環(huán)真空泵(鄭州予華儀器廠)。

1.2 試劑

99%2,4-二氟硝基苯(浙江吉泰新材料)；70%硝酸(自制)；Pt/C(西安凱立新材料股份有限公司)；99%氯乙酸乙酯、99%二氯乙烷、98%氫氧化鉀、98%碘化鉀、98%DMAP 均為麥克林試劑。

1.3 合成

1.3.1 5-氟-2-硝基苯酚的合成

微通道反應(yīng)器加熱模塊設(shè)置80 ℃預(yù)加熱，分別通過流量計量泵以15、3 g/min 速度泵入15%氫氧化鉀水溶液900 g (2.41 moL)和2,4-二氟硝基苯180 g(1.13 moL)，反應(yīng)模塊停留時間35 s，將反應(yīng)液通入到二氯乙烷320 g 和15%鹽酸300 g 混合溶液中，反應(yīng)結(jié)束，分層，得到34.3%5-氟-2-硝基苯酚二氯乙烷溶液500 g，收率96.7%。

1.3.2 5-氟-2,4-二硝基苯酚的合成

將上述5-氟-2-硝基苯酚二氯乙烷溶液以8.5 g/min 的速度泵入微通道的硝化反應(yīng)模塊，同時以2.0 g/min 的速度泵入70%硝酸118 g(1.31 moL)，硝化模塊溫度75 ℃，反應(yīng)停留時間40 s，反應(yīng)結(jié)束后趁熱收集反應(yīng)液，反應(yīng)液降溫至0～5 ℃，過濾，烘干得到5-氟-2,4-二硝基苯酚固體216 g，純度≥98%，收率97.9%。

1.3.3 6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮的合成

將上述5-氟-2,4-二硝基苯酚與2-氯乙酸乙酯540.0 g(4.41 moL)、碘化鈉2.2 g(14.68 mmoL)、4-二甲氨基吡啶1.0 g(8.19 mmoL)和2%鉑碳1.0 g 依次投入高壓反應(yīng)釜中，經(jīng)氮氣及氫氣置換后于壓力1.0 MPa，溫度85 ℃，攪拌反應(yīng)至無吸氫現(xiàn)象。反應(yīng)液經(jīng)過濾回收鉑碳，濾液再經(jīng)乙醇重結(jié)晶，烘干得6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮180 g，純度≥98%，收率92.5%。

2 結(jié)果與討論

2.1 微通道連續(xù)流水解條件選擇

2,4-二氟硝基苯2-F 和4-F 均可以被堿水解成酚，但受硝基吸電子效應(yīng)，2-F 更易水解成酚。在采用傳統(tǒng)釜式方式進(jìn)行水解時發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度、堿濃度、堿當(dāng)量均會影響4-F 水解。為此筆者在釜式水解條件基礎(chǔ)上對反應(yīng)溫度(T)、堿及其濃度(C)、原料進(jìn)料當(dāng)量比(E)和停留時間(t)進(jìn)行了正交對比試驗(表1)。

表1 正交對比試驗

由表1 可知：反應(yīng)溫度(T)、堿和堿濃度(C)、原料進(jìn)料當(dāng)量比(E)和停留時間(t)對反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率及選擇性有多重影響關(guān)系。反應(yīng)溫度和堿濃度高、堿當(dāng)量比大、反應(yīng)停留時間長，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，但選擇性下降。當(dāng)反應(yīng)溫度為80 ℃，堿當(dāng)量＞2.1，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和選擇性較好。為獲得優(yōu)化條件，基于表1進(jìn)行了單因素平行試驗(表2)。

表2 水解平行試驗

表2 表明：反應(yīng)溫度為80 ℃，堿濃度為15%，堿和原料進(jìn)料當(dāng)量比為2.12，停留時間35 s 為較優(yōu)反應(yīng)條件。

2.2 硝化反應(yīng)條件的選擇

首先通過傳統(tǒng)釜式硝化方式進(jìn)行硝酸濃度和當(dāng)量的選擇，試驗發(fā)現(xiàn)當(dāng)硝酸濃度＜70%，反應(yīng)不進(jìn)行，且硝酸濃度＜1.2 當(dāng)量時反應(yīng)不能轉(zhuǎn)化完全。綜合成本，以硝酸濃度70%，硝酸和物料進(jìn)料當(dāng)量比為1.2 為基礎(chǔ)條件，研究了微通道體系下反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響(表3)。

表3 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響

由表3 可知：反應(yīng)溫度對硝化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率影響較大，當(dāng)反應(yīng)溫度為75 ℃時，反應(yīng)轉(zhuǎn)化較快，繼續(xù)提高反應(yīng)溫度，轉(zhuǎn)化率沒有明顯提升。故選用硝酸濃度70%、硝酸進(jìn)料當(dāng)量1.2、反應(yīng)溫度75 ℃和停留時間40 s 作為微通道硝化的最優(yōu)條件。

2.3 加氫助催化劑比例的選擇

因為加氫反應(yīng)涉及取代環(huán)合2 步反應(yīng)，需要使用DMAP 和碘鹽進(jìn)行助催化。不同催化比例對反應(yīng)影響巨大。以2%鉑碳為主催化劑，DMAP 和碘化鈉為助催化劑，反應(yīng)溫度85 ℃，氫氣壓力1.0 MPa 為基礎(chǔ)反應(yīng)條件，對助催化劑的比例進(jìn)行了比較(表4)。

表4 加氫催化劑對比試驗

由表4 可知：助催化劑對取代環(huán)合反應(yīng)影響巨大。當(dāng)沒有DMAP 進(jìn)行催化時，反應(yīng)不能正常進(jìn)行取代和環(huán)合，原料被加氫成氨基化合物。當(dāng)沒有碘化鈉進(jìn)行催化時，因為氯乙酸乙酯的活性低，取代反應(yīng)進(jìn)行緩慢，原料主要被加氫成氨基化合物。當(dāng)DMAP 比例達(dá)到0.5%，碘化鈉比例達(dá)到1%時，環(huán)合物達(dá)到最大值。

2.4 產(chǎn)物主要雜質(zhì)分析

基于液質(zhì)聯(lián)用分析合成樣品，結(jié)合合成工藝，發(fā)現(xiàn)樣品中主要雜質(zhì)為產(chǎn)物自聚雜質(zhì)(圖1)。

圖1 產(chǎn)物L(fēng)C-MS 檢測分析圖

3 結(jié)論

以2,4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)微通道連續(xù)水解和硝化，再以氯乙酸乙酯為溶劑，鉑碳為催化劑，碘化物及DMAP 為助催化劑環(huán)合制備6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮的合成方法，反應(yīng)路線短，水解及硝化選擇性高，三廢量少，最終產(chǎn)物純度高達(dá)98%，總收率85%以上，具有工業(yè)化前景和價值。