何宇盟,馬亮亮,孫祥囡,關(guān)敬范,賈治林,劉 蕾,韓 旭,趙萌萌

0 引言

卵巢早衰(Premature ovarian failure,POF)指發(fā)生在40歲之前的閉經(jīng),在一般人群中發(fā)病率為1%～3%,是一種嚴(yán)重影響女性身心健康的生殖內(nèi)分泌疾病,常伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低,并伴有不同程度的低雌激素癥狀,如潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等[1]。40%的POF女性合并自身免疫性疾病[2]。自身免疫性疾病篩查在一定程度上可以預(yù)測(cè)卵巢早衰的發(fā)生。卵巢早衰合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎均有報(bào)道,但合并干燥綜合征(Sjogren′s syndrome,SS)未見(jiàn)報(bào)道。本文報(bào)道1例我院收治的卵巢早衰合并干燥綜合征、橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis,HT)多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病病例,以提高臨床醫(yī)生對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者,女,43歲,2022年10月25日于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診就診。既往診斷:干燥綜合征、卵巢早衰、橋本甲狀腺炎、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥,2015年于我院確診?；颊卟∈?年,平素口服硫酸羥氯喹(0.2 g,2次/d)、白芍總苷(0.6 g,3次/d)調(diào)節(jié)免疫治療,口干、眼干較前好轉(zhuǎn),目前略感口干,無(wú)明顯眼干,月經(jīng)較前部分恢復(fù),約3個(gè)月1次,每次月經(jīng)持續(xù)約7 d。

既往病史:患者2015年10月14日因“月經(jīng)紊亂1年余,停經(jīng)、心悸3月余”,入我院內(nèi)分泌科住院治療。患者入院前1年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)月經(jīng)紊亂,表現(xiàn)為月經(jīng)周期延長(zhǎng),由28～30 d延長(zhǎng)至40 d,無(wú)溢乳。入院前3個(gè)月余開(kāi)始停經(jīng),伴性欲減退、陰道分泌物減少,性交時(shí)疼痛明顯,伴心悸、怕熱、多汗和煩躁易怒,便次增多,3～4次/d,多為不成形便。入院前2個(gè)月感口干、眼干和唾液減少。病來(lái)體重下降6 kg。既往體健,孕1產(chǎn)1,入院前4年行剖宮產(chǎn),無(wú)卵巢手術(shù)史,無(wú)特殊用藥史及家族史。查體:無(wú)神情淡漠,甲狀腺未觸及腫大、結(jié)節(jié),無(wú)壓痛、震顫,未觸及血管雜音;眼裂無(wú)增寬,眼球運(yùn)動(dòng)靈活,Stellwag征、von Graefe征、Joffroy征、Mobius征均陰性,雙手平舉細(xì)震顫(-);心肺腹部查體無(wú)異常,雙下肢無(wú)水腫。甲功:促甲狀腺激素(TSH) 0.007 (參考值:0.27～4.2)μIU/ml↓,游離甲狀腺素(FT4) 18.61 (參考值:12～22) pmol/L,血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 6.3 (參考值:2.8～7.1) pmol/L,甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb) 511.5 (參考值:<34) IU/ml↑,甲狀腺球蛋白抗體(TgAb) 1.16 (參考值:0～1.75) IU/L,抗甲狀腺球蛋白抗體(A-TG) 2 701.00 (參考值:<115) IU/ml↑。抗核抗體1∶1 000+,熒光模型核顆粒,抗干燥綜合征抗原A(SSA)抗體+++,抗干燥綜合征抗原B(SSB)抗體+++,Ro52抗體+++,抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體-,可提取性核抗原(ENA)抗體譜陰性。免疫球蛋白IgG 17.8 g/L↑,血沉37 mmol/L↑,血常規(guī)、肝腎功、尿常規(guī)、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、C反應(yīng)蛋白、抗環(huán)胍氨酸多肽抗體和人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)正常。性激素:黃體生成素(LH) 20.79 mIU/ml↑,卵泡刺激素(FSH) 52.71 mIU/ml↑,雌二醇(E2) 2 pg/ml↓。淚液分泌試驗(yàn):左眼4.8 mm,右眼5 mm。角膜熒光染色陽(yáng)性。唇腺活檢:黏膜被覆鱗狀上皮增生,上皮下見(jiàn)涎腺小葉,小葉內(nèi)見(jiàn)一處4 mm2>50個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶。婦科超聲:子宮后位,體積36 mm×31 mm×30 mm,左卵巢未及(考慮腸脹氣等干擾可能),右卵巢可及。甲狀腺、乳腺和盆腔彩超、肺CT無(wú)明顯異常。診斷:干燥綜合征、卵巢早衰、橋本甲狀腺炎、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥。確診后予硫酸羥氯喹(0.2 g,2次/d)、白芍總苷(0.6 g,3次/d)調(diào)節(jié)免疫治療,未應(yīng)用內(nèi)分泌治療。治療3個(gè)月后,患者口干、眼干、心悸較前改善,月經(jīng)部分恢復(fù),約28～35 d 1次,每次月經(jīng)持續(xù)約7 d。

2016年1月復(fù)查:TSH 1.311 μIU/ml,FT4 12.21 pmol/L。2016年10月:LH 4.64 mIU/ml,FSH 9.22 mIU/ml↑,E2 101 pg/ml;IgG 17.7 g/L↑,IgM、IgA正常;TSH 1.479 μIU/ml,FT4 16.43 pmol/L?；颊甙Y狀改善后于2016年11月自行停用硫酸羥氯喹及白芍總苷膠囊。2018年1月復(fù)查:IgG正常,ANA滴度1∶1 000+,SSA抗體+++,SSB抗體+++,Ro52抗體+++,余抗ENA抗體譜陰性;LH 23.68 mIU/ml↑,FSH 58.72 mIU/m↑,E2 16 pg/ml↓。

患者此次出現(xiàn)口干、眼干加重,閉經(jīng)半年余,故2022年10月25日于我院風(fēng)濕免疫科門診復(fù)查:抗核抗體1∶320+;甲功:TSH 1.963 μIU/ml,FT4 13.42 pmol/L,FT3 5.27 pmol/L,Tg 2.3(參考值:3.5～77) ng/ml↓,TgAb 170.9 (參考值:0～60) IU/ml↑,TRAb 0.58 (參考值:0～1.75) IU/ml,TPOAb>600 (參考值:0～60) IU/ml↑?；颊咴俅慰诜蛩崃u氯喹及白芍總苷膠囊至2023年,未應(yīng)用內(nèi)分泌治療。2023年4月對(duì)患者進(jìn)行隨訪,患者無(wú)明顯眼干,略感口干,月經(jīng)部分恢復(fù),約3個(gè)月1次,每次月經(jīng)持續(xù)約7 d,門診隨診。

2 討論

POF是指育齡期婦女出現(xiàn)的以閉經(jīng)、性欲減退、高促性腺激素水平和低雌激素水平為特征的一種婦科內(nèi)分泌疾病,嚴(yán)重影響女性的生育能力。卵巢早衰與遺傳、免疫、醫(yī)源性、感染、心理和生活方式等多因素有關(guān)。其中,免疫因素導(dǎo)致的卵巢衰竭是卵巢早衰的重要原因。Grossmann等[2]研究納入52例POF患者,結(jié)果顯示,橋本甲狀腺炎是與卵巢早衰相關(guān)的最常見(jiàn)的疾病,占32.7%,15.4%的患者合并其他自身免疫性疾病,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病。Jiao等[3]對(duì)955例中國(guó)漢族POF患者的病因進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎最常見(jiàn),其次為銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,未發(fā)現(xiàn)干燥綜合征的病例。

有報(bào)道,POF常常出現(xiàn)在其他免疫性疾病之前[4-5]。本例患者月經(jīng)紊亂1年余,當(dāng)時(shí)無(wú)明顯口干、眼干癥狀,因此未在意,一直未系統(tǒng)檢查。直至2015年7月首次出現(xiàn)停經(jīng),并有口干、眼干癥狀,進(jìn)一步篩查才明確診斷為卵巢早衰合并干燥綜合征、橋本甲狀腺炎等多種自身免疫性疾病。卵巢早衰合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病例均有報(bào)道,但合并干燥綜合征未見(jiàn)報(bào)道,且一人合并多靶點(diǎn)、多種自身免疫性疾病的病例臨床少見(jiàn),提示臨床醫(yī)生對(duì)于卵巢早衰患者,即使早期其他免疫系統(tǒng)癥狀不典型,也應(yīng)重視多靶點(diǎn)自身免疫性疾病的篩查,以防漏診。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺等細(xì)胞毒藥物引起月經(jīng)不調(diào)或卵巢早衰已得到證實(shí)[6],但是Ma等[7]研究顯示,月經(jīng)正常、病程較短的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者未應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療,仍有卵巢儲(chǔ)備受損,表明SLE本身可能對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能有影響。潘登等[8]對(duì)61例女性原發(fā)性干燥綜合征(Primary Sjogren′s syndrome,pSS)患者進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)pSS患者血清FSH水平升高,抗繆勒管激素(Anti-Mullerian hormone,AMH)水平下降。AMH可以抑制卵泡生長(zhǎng)速度,減少卵泡的消耗,從而提高卵巢的儲(chǔ)備功能[9]。結(jié)果表明,pSS可影響性激素水平及卵巢儲(chǔ)備功能,作用機(jī)制可能是機(jī)體內(nèi)異常增殖的B淋巴細(xì)胞及免疫復(fù)合物浸潤(rùn)卵巢上皮組織,誘發(fā)卵巢免疫炎癥反應(yīng),導(dǎo)致其分泌功能下降。

近年研究顯示,自身免疫紊亂在POF發(fā)病中起著重要作用[2,10]。免疫系統(tǒng)通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制參與卵泡的發(fā)育。在免疫系統(tǒng)異常的狀態(tài)下,卵巢組織受到系統(tǒng)攻擊,進(jìn)而可導(dǎo)致卵巢功能衰竭[11]。自身免疫相關(guān)的POF患者常由于自身免疫系統(tǒng)失調(diào),產(chǎn)生識(shí)別卵巢的抗體(主要有抗類固醇生成細(xì)胞抗體、抗卵巢抗體、腎上腺皮質(zhì)抗體、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、透明帶抗體等),繼而與抗原反應(yīng)損傷卵巢而導(dǎo)致不孕[12]。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(Macrophage migration inhibition factor,MIF)是一種常見(jiàn)的淋巴細(xì)胞免疫因子,在炎癥與細(xì)胞免疫反應(yīng)中起著重要的關(guān)聯(lián)作用[13],與POF患者免疫紊亂有關(guān)[14]。MIF通過(guò)抑制活化巨噬細(xì)胞游走,造成患者機(jī)體免疫功能紊亂,可促進(jìn)POF病情進(jìn)展[15];此外,POF的發(fā)病可能與T細(xì)胞亞群改變、T細(xì)胞介導(dǎo)的損傷和NK細(xì)胞減少有關(guān)。有報(bào)道,POF患者外周血中Th17細(xì)胞比例、Th17/Treg細(xì)胞比值均明顯升高[16]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)減少,其分泌的抑制性細(xì)胞因子TGF-β1隨之減少,IFN-γ產(chǎn)生增多,可致卵泡發(fā)育障礙、卵泡過(guò)度閉鎖;Treg數(shù)量減少,對(duì)CD4+T、CD8+T 細(xì)胞的調(diào)控減弱,POF患者外周血CD4+T細(xì)胞明顯增加,CD4+/CD8+T細(xì)胞比值增加,導(dǎo)致卵巢的免疫反應(yīng)過(guò)度形成自身免疫性卵巢炎。Th17/Treg比值的改變與卵巢早衰及自身免疫疾病的發(fā)生、發(fā)展均有一定相關(guān)性。

本例患者以卵巢早衰起病,在病因篩查中發(fā)現(xiàn)合并干燥綜合征和橋本甲狀腺炎。橋本甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制主要是體液免疫和細(xì)胞免疫,其中細(xì)胞免疫中T細(xì)胞功能障礙與針對(duì)甲狀腺組織的免疫穩(wěn)態(tài)的破壞有關(guān),Treg在預(yù)防自身免疫中起著重要作用,研究表明,橋本甲狀腺炎患者的Treg降低[17]。干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制與IL-17密切相關(guān)。IL-17主要通過(guò)浸潤(rùn)T細(xì)胞和肥大細(xì)胞在干燥綜合征患者的唾液腺中過(guò)度表達(dá)[18]。Th17細(xì)胞分泌IL-17,IL-17作用于多種細(xì)胞或炎癥因子,促進(jìn)風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)展,而Tregs細(xì)胞在維持自身耐受和防止風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)生方面有著重要作用。故調(diào)節(jié)Th17/Tregs細(xì)胞平衡在治療許多風(fēng)濕免疫性疾病中具有重要作用。風(fēng)濕免疫性疾病的免疫機(jī)制與POF的免疫機(jī)制可能存在共性,進(jìn)一步研究其調(diào)控機(jī)制,可能為探討卵巢早衰的病因和治療提供新的思路。該患者為POF合并多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病,臨床較少見(jiàn),臨床醫(yī)生應(yīng)重視自身免疫性疾病的篩查。目前,自身免疫相關(guān)的POF尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),卵巢自身免疫異常的診斷依賴卵巢活檢,但由于其有創(chuàng)性難以在臨床推廣。血清自身抗體可能作為預(yù)測(cè)POF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。

目前,POF患者的臨床治療中,西醫(yī)以激素替代療法(HRT)為主,建立正常月經(jīng)周期,改善POF臨床癥狀,但長(zhǎng)期服用激素副作用大,患者依從性降低。楊靜等[19]對(duì)116例POF患者進(jìn)行了研究,HRT預(yù)后不良占比達(dá)22.41%,表明POF患者行HRT獲益仍不理想。目前,中醫(yī)中藥也被用于治療POF,但有關(guān)中醫(yī)中藥治療免疫相關(guān)POF的文獻(xiàn)較少。對(duì)于免疫相關(guān)POF的治療,臨床尚無(wú)統(tǒng)一的治療指南。方劍雄等[20]研究表明,采用免疫抑制劑及阿司匹林對(duì)抗卵巢抗體及抗心磷脂抗體表達(dá)陽(yáng)性的POF患者予以治療,能夠明顯促進(jìn)患者卵巢功能的恢復(fù)。Th17/Treg比值的改變與卵巢早衰及多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展均有一定相關(guān)性。研究顯示,免疫調(diào)節(jié)劑通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg表達(dá)平衡,緩解免疫反應(yīng)對(duì)卵巢組織的損傷,改善卵巢功能[21]。早期發(fā)現(xiàn)及治療自身免疫相關(guān)POF,卵巢功能尚可逆轉(zhuǎn)。免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)部分自身免疫相關(guān)POF有效,本例患者經(jīng)過(guò)硫酸羥氯喹和白芍總苷治療后,病情較穩(wěn)定,月經(jīng)部分恢復(fù),支持免疫調(diào)節(jié)治療有效,且副作用較小。