Pd 催化C-X 鍵跨炔加成的反應(yīng)機(jī)理研究

范偉(菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)?；瘜W(xué)教研室，山東 菏澤 274000)

0 引言

對(duì)炔鍵的加成反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)對(duì)炔鍵官能團(tuán)化的一種重要有機(jī)合成路徑，其具有反應(yīng)效率高、環(huán)境友好、原子經(jīng)濟(jì)性好等優(yōu)點(diǎn)，是近年來(lái)過(guò)渡金屬催化的研究熱點(diǎn)[1]。傳統(tǒng)的加成反應(yīng)僅局限于簡(jiǎn)單的小分子，如：H2、HX、X2、H2O、HCN、NH3、MeOH 等，而且加成反應(yīng)的形式僅局限于分子間加成，這從一定程度上限制了加成反應(yīng)的應(yīng)用范圍。隨著對(duì)合成方法研究的不斷深入，科研工作者們研究了Pd、Pt、Fe、Al、Cu、Ni 等多種金屬催化的碳-雜鍵對(duì)炔鍵的加成反應(yīng)[2]，這些加成反應(yīng)突破了以往的簡(jiǎn)單小分子對(duì)炔鍵的分子間加成反應(yīng)的局限，豐富了加成反應(yīng)的內(nèi)涵，拓展了加成反應(yīng)的應(yīng)用范圍。

亞甲基氧吲哚是許多生物活性分子和天然產(chǎn)物中高度相關(guān)的基序[3]。盡管它們用于藥物化學(xué)和天然產(chǎn)物的合成，但以高度立體選擇性的方式獲得亞甲基氧吲哚的方法是有限的。在此背景下，科研工作者通過(guò)Pd(0) 催化炔的碳鹵化反應(yīng)合成了亞甲基氧吲哚，此反應(yīng)涉及到Pd(II)中C(sp2)-X (I, Br, Cl)的還原消除是關(guān)鍵步驟。雖然芳基鹵化物和乙烯基鹵化物對(duì)Pd(0) 的氧化加成已有廣泛研究，并且是Pd 催化中一個(gè)相對(duì)較好的步驟，但Pd(II) 中C-X 鍵的還原消除，其優(yōu)先性并不高。因此，科研工作者們轉(zhuǎn)向了替代方案，例如，從更高氧化態(tài)的Pd 中間體(如Pd(III)和Pd(IV))中氧化獲得還原消除。通過(guò)Pd(II)的還原消除形成C-X 鍵，在空間要求苛刻的條件下(大體積配體和取代基)和潛在的副反應(yīng)被抑制(底物控制)的條件下是可行的。不久前，有報(bào)道稱炔的碳鹵化反應(yīng)中Pd(II)中的C(sp2) -X (I, Br, Cl)得以還原消除(圖1)，合成方案與醚、烷基兼容。此外，氯氨基甲?；磻?yīng)只允許體積較大的三異丙基硅基(TIPS) 炔取代基，若使用體積較小的硅基或體積較大的芳基則無(wú)效。這與碳鹵化反應(yīng)(圖2)相反，該反應(yīng)顯示出許多具有大體積硅基或芳基炔取代基的芳基鹵化物(例如TIPS,1-萘基，9-蒽基)的良好產(chǎn)率。

圖1 氨基甲酰氯化物的分子內(nèi)加成

圖2 芳基鹵化物的分子內(nèi)加成

為了具體了解配體和底物的選擇性、反應(yīng)性控制因素以及對(duì)炔取代基和膦配體的具體要求，利用量化計(jì)算結(jié)果指導(dǎo)未來(lái)的底物和催化反應(yīng)設(shè)計(jì)。

1 計(jì)算方法

采用Gaussian 09 進(jìn)行DFT 計(jì)算，采用LANL2DZ作為Pd 的ECP，在B3LYP/6-31G(d)理論水平上對(duì)氣相進(jìn)行幾何優(yōu)化和頻率計(jì)算。所有的平穩(wěn)點(diǎn)都被驗(yàn)證為最小能量或過(guò)渡狀態(tài)。此外，根據(jù)固有反應(yīng)坐標(biāo)(IRC)確定過(guò)渡態(tài)(TS)到相應(yīng)的中間體。在理論的M06L/def2-TZVP 水平上計(jì)算能量。

2 結(jié)果和討論

所提出的芳基鹵化物和氨基甲酰氯化物分子內(nèi)加成的機(jī)理，根據(jù)計(jì)算結(jié)果，可將芳酰鹵化物1 或氨基甲酰氯3 初始氧化加成到單膦Pd(0)中，然后插入炔，直接還原消除(對(duì)于芳基鹵化物底物1)或快速順/反異構(gòu)化和連續(xù)還原消除(對(duì)于氨甲酰氯底物3)，然后分別產(chǎn)生觀察到的亞甲基氧吲哚產(chǎn)物Z-2(2a-2d)和E-5(5a 和5b)(圖3)。

圖3 生成物化學(xué)式

氨基甲酰氯化物比芳基氯化物反應(yīng)性強(qiáng)。對(duì)C(sp2)-X(Br, Cl) 在炔上的分子內(nèi)加成的計(jì)算表明，芳基鹵化物1 或4 的氧化加成是具有最高激活勢(shì)壘的基本步驟。相反，相應(yīng)的芳基鹵化物在烯烴上的分子內(nèi)加成是通過(guò)還原消除C(sp3)-X(I, Br, Cl)鍵作為速率決定步驟進(jìn)行的。在碳酰氯跨炔加成的情況下，發(fā)現(xiàn)氧化加成是具有最高激活勢(shì)壘的TS。

雖然對(duì)芳基鹵化物的氧化加成已經(jīng)進(jìn)行了廣泛機(jī)理和DFT 計(jì)算研究，但對(duì)與氨基甲酰氯化物反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)的性質(zhì)了解較少。這些物質(zhì)的高親電性可能意味著離子、電子轉(zhuǎn)移或形成親核取代反應(yīng)。氨基甲酰氯的氧化加成明顯優(yōu)于芳基氯，快速氧化加成步驟據(jù)推測(cè)是反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)(圖4 所示)。因此，對(duì)3a 和4a與Pd/PA-Ph 催化反應(yīng)的靜息狀態(tài)進(jìn)行了分析。通過(guò)核磁共振觀察到氯氨甲酰3a 幾乎瞬間轉(zhuǎn)化，同時(shí)形成新的含膦物質(zhì)和游離配體。相比之下，芳酰氯4a 在相同的條件下只產(chǎn)生了微量的產(chǎn)物。此反應(yīng)條件下，只觀察到一種主要的含磷物質(zhì)，這是催化劑分解的結(jié)果。此外，在氨甲酰氯3a 的反應(yīng)中，在核磁共振譜中形成了一個(gè)新物質(zhì)，該物質(zhì)隨時(shí)間的推移而減少，推測(cè)是氧化加成中間體?；谶@些信息，氯化氨甲酰3a的氧化加成不可能是具有最高激活勢(shì)壘的初級(jí)步驟，而觀察到潛在的氧化加成中間體則表明炔插入，即碳化反應(yīng)是決定轉(zhuǎn)化率的過(guò)渡態(tài)。因此，氨甲酰氯3a 的氧化加成據(jù)推測(cè)是通過(guò)一個(gè)快速的、可能是離子的、親核的取代反應(yīng)進(jìn)行的。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可推測(cè)3a 的氧化加成是快速的炔插入，是氨甲酰氯跨炔加成形成的。為了比較氨甲酰氯和芳酰氯在炔間加成反應(yīng)中的反應(yīng)活性，計(jì)算了完整的反應(yīng)路徑。圖5 所示為芳基鹵化物和氨基甲酰氯化物在炔上加成的歷程以及進(jìn)一步分析計(jì)算出的吉布斯自由能路徑和底物3、4 的能量跨度，揭示了配體、鹵化物和炔取代基對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響。

圖4 反應(yīng)歷程圖

圖5 能量曲線圖

較高的反應(yīng)溫度會(huì)導(dǎo)致催化劑分解，從而阻止催化反應(yīng)。催化劑的分解是由酰胺部分促進(jìn)的。計(jì)算了Pd(PA-Ph) 氧化插入底物3a 和4a 潛在激活鍵的過(guò)渡態(tài)，并比較了相應(yīng)的激活勢(shì)壘。實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)快速的、可能是離子的、親核的取代，對(duì)氨基甲酰氯的氧化加成具有更低的屏障。相比之下，對(duì)于第一代芳酰氯底物4a，在類似的反應(yīng)條件下沒(méi)有反應(yīng)，計(jì)算表明，炔的C-Si 鍵的活化與C-Cl 鍵的氧化添加是競(jìng)爭(zhēng)的。這一觀察結(jié)果是由于炔與酰胺的共軛作用增加了C-Si鍵的反應(yīng)性。

膦配體的作用：體積龐大、富含電子的磷化氫配體，如PtBu3，非常適合對(duì)于在烯烴和炔烴之間加成芳基鹵化物，它們?cè)谌仓g加成氨基甲酰氯化物時(shí)的使用只會(huì)形成少量的產(chǎn)物[4]。氧化加成是第一代芳基鹵化物，底物4 的速率決定TS，而炔插入是第二代氨基氯底物，3 的速率決定TS。在芳基鹵化物底物4 的情況下，體積較大的PtBu3配體促進(jìn)了產(chǎn)物的還原消除，從而與體積較小的PA-Ph 配體相比，降低了反應(yīng)的吉布斯自由能。相反，在氨基氯3 的作用下，體積較小的PA-Ph 有利于炔插入，與采用體積較大的PtBu3配體的相應(yīng)過(guò)程相比，其激活降低了約5 千焦每摩爾。從而解釋了與體積較大的PtBu3配體相比，PA-Ph 具有優(yōu)越反應(yīng)性的原因。

甲硅烷基的效果：在實(shí)驗(yàn)中，只有在炔上帶有硅基取代基的底物才能在氯氨基甲?；磻?yīng)中發(fā)生反應(yīng)，而在類似的反應(yīng)條件下，帶有三甲基取代的炔的底物不能發(fā)生環(huán)化反應(yīng)。計(jì)算結(jié)果表明：當(dāng)比較底物3a 和3b 的能量途徑時(shí)，觀察到TIPS 部分對(duì)順式/反式異構(gòu)化和還原消除的影響。TIPS 基團(tuán)導(dǎo)致Pd(II)中間體的不穩(wěn)定性，以及順式、反式異構(gòu)化過(guò)渡態(tài)的穩(wěn)定。這導(dǎo)致異構(gòu)化難度的降低。

硅基的立體效應(yīng)：對(duì)于TIPS 取代的Pd(II)中間體，反式中間體Va 比對(duì)應(yīng)的順式中間體VIa 更穩(wěn)定，而對(duì)甲?；〈腜d(II)中間體則相反。與相應(yīng)的甲?；〈虚g體相比，Pd(II)中間體VIa 和Va 都明顯不能被TIPS 部分破壞。然而，順式pd (II)中間體VIa的不穩(wěn)定程度更為明顯，與Va 相比，VIa 中的TIPS 部分與氧吲哚的芳基之間的空間相互作用增加。相反，甲?；糠挚梢孕D(zhuǎn)，其中空間相互作用明顯更少，從而使Pd 取代基成為最具空間擁擠性的部分?？偟膩?lái)說(shuō)，硅基部分在氯氨基甲?；磻?yīng)中對(duì)幾個(gè)中間體和步驟產(chǎn)生綜合影響，從而產(chǎn)生其獨(dú)特的反應(yīng)活性[5]。

選擇性差異的起源：在氨甲酰氯化物的反應(yīng)中，通過(guò)快速順/反異構(gòu)化，可以達(dá)到完全的反式選擇性。然而，在相應(yīng)的芳基鹵化物反應(yīng)中，由于直接還原消除，可以觀察到良好的選擇性。在甲酰基取代炔的情況下，在較高的反應(yīng)溫度下選擇性的轉(zhuǎn)換得到E-2b。此外，底物范圍不限于TIPS 取代的炔，也可以是其他集團(tuán)，例如芳基。

通過(guò)計(jì)算得到的自由能途徑的分析，炔取代基對(duì)反應(yīng)活性有顯著的影響。類似于酰胺類底物3 和4 的反應(yīng)，TIPS 取代基有利于生成順式Pd (II)中間體，但相應(yīng)的跨中間體IV 在具有甲?；鶗r(shí)更穩(wěn)定。

3 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)實(shí)驗(yàn)和DFT 計(jì)算研究了炔烴碳鹵化和氯氨基?；磻?yīng)的機(jī)理，提出了氧化加成、炔插入、順/反異構(gòu)化和還原消除等催化途徑。在芳基鹵化物跨炔加成的情況下，氧化加成是限制反應(yīng)活性的；而在相應(yīng)的氨甲酰氯化物反應(yīng)中，氧化加成卻被證明是加快反應(yīng)速率的，數(shù)據(jù)表明，取而代之的是炔插入限制了反應(yīng)性。研究了鹵化物、膦配體和炔取代基對(duì)反應(yīng)活性的影響：體積龐大的PtBu3對(duì)于芳基鹵化物跨炔加成的分子內(nèi)反應(yīng)活性至關(guān)重要，降低了還原消除的障礙；體積較小的金剛烷膦配體PA-Ph 特別適合于相應(yīng)的氨甲酰氯化物加成反應(yīng)。計(jì)算結(jié)果表明，與PtBu3相比，PA-Ph 配體的體積較小，因此它限制炔插入的屏障顯著降低。炔取代基對(duì)反應(yīng)性有顯著影響，這解釋了攜帶TIPS 取代基的底物的特殊反應(yīng)性。龐大的TIPS 基團(tuán)會(huì)導(dǎo)致Pd(II)中間體V 和VI 的不穩(wěn)定，以及順、反異構(gòu)化TS 的穩(wěn)定。這總體上導(dǎo)致更小的能量跨度，從而增加催化周轉(zhuǎn)。

這些探究結(jié)果將會(huì)為今后的反應(yīng)條件篩選和優(yōu)化、更加經(jīng)濟(jì)高效和高選擇性的反應(yīng)體系的設(shè)計(jì)提供有價(jià)值的參考。

金屬催化的C-X 鍵對(duì)炔鍵的加成反應(yīng)在近些年取得了重要進(jìn)展，但是此研究領(lǐng)域仍然有許多挑戰(zhàn)[6]。如目前使用的大部分金屬催化劑仍是價(jià)格較昂貴的Pd、Ru、Rh、Ni、Ir、Pt、Au 等催化劑，而且目前報(bào)道的許多類型的碳-雜鍵對(duì)炔鍵的加成反應(yīng)僅局限于分子內(nèi)而不能適用于分子間，此外還有許多類型的碳-雜鍵對(duì)炔鍵的加成反應(yīng)尚未實(shí)現(xiàn)。相信在不久的將來(lái)，在此領(lǐng)域會(huì)有更多突破性的進(jìn)展，使得金屬催化的對(duì)炔鍵的加成反應(yīng)成為對(duì)炔鍵進(jìn)行官能團(tuán)化的一種重要策略，并在有機(jī)合成中發(fā)揮更加重要的作用。