文高艷,張玲玲,王星,朱珠

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院<胸科院區(qū)>呼吸內(nèi)科,江蘇 南京 210029;2.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥理系,江蘇 南京 211198)

慢性阻塞性肺病(COPD)是一種以進(jìn)行性不可逆氣流受限和慢性氣道炎癥為特征的疾病[1],在COPD患者中觀察到咳嗽、咳痰和第1秒用力呼氣容積(FEV1)減少等癥狀。晚期 COPD 患者普遍存在涉及心血管、內(nèi)分泌和胃腸道系統(tǒng)的全身并發(fā)癥以及心理障礙[2-4],這些疾病連同相關(guān)的肺部并發(fā)癥對(duì)患者的生活質(zhì)量和死亡率有很大影響。盡管該病患病率逐年上升,但其病理生理機(jī)制仍不清楚。目前對(duì) COPD 的治療主要集中在針對(duì)氣流受限和特定炎癥通路的癥狀上,在臨床上,主要的治療方法是使用支氣管擴(kuò)張藥,如β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、茶堿類支氣管擴(kuò)張藥、吸入皮質(zhì)類固醇等[5]。然而,除了肺炎和全身副作用(如骨折)的風(fēng)險(xiǎn)外,COPD 患者對(duì)皮質(zhì)類固醇治療有抵抗力,因此,即使是高劑量的吸入皮質(zhì)類固醇也無法達(dá)到最佳治療效果。

中藥在我國(guó)有著悠久的歷史,其在COPD的治療中表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì),可明顯改善患者的臨床癥狀,既往研究已經(jīng)表明中藥聯(lián)合西藥治療穩(wěn)定期COPD 的潛在療效[5-6]。養(yǎng)陰清肺膏來源于清朝鄭宏綱《重樓玉鑰》中的養(yǎng)陰清肺湯,具有養(yǎng)陰潤(rùn)燥、清肺利咽的功效。臨床研究表明養(yǎng)陰清肺湯可顯著改善COPD患者肺功能,緩解臨床癥狀[7],但其臨床療效及其作用機(jī)制仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的探討,本研究探討?zhàn)B陰清肺膏對(duì)肺腎陰虛型穩(wěn)定期COPD患者的臨床療效及對(duì)肺功能、免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)慢性阻塞性肺病全球創(chuàng)議(GOLD)2018關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn),患者處于穩(wěn)定期[8]。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷符合中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系病專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2011)》擬定的肺腎陰虛型COPD辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①患者符合中西醫(yī)關(guān)于肺腎陰虛型穩(wěn)定期COPD的確診標(biāo)準(zhǔn),肺功能評(píng)價(jià)Ⅱ到Ⅲ級(jí);②年齡≥55歲,能夠積極主動(dòng)配合肺功能等相關(guān)檢查;③專人講解研究?jī)?nèi)容后自愿加入。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他呼吸道疾病、心腦血管類疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤、免疫功能缺陷等;②對(duì)本次研究所用藥物有過敏情況或存在相關(guān)禁忌,不愿使用中藥治療;③精神思維障礙,交流溝通不暢;④中途退出研究等。

1.3 一般資料將我院2018年1月到2021年12月收治的120例肺腎陰虛型穩(wěn)定期COPD患者納入此次研究,行數(shù)字雙盲法分為對(duì)照組與研究組,每組患者各60例。對(duì)照組男女患者分別為38例與22例,年齡55～79歲,中位年齡(65.60±1.40)歲,病程時(shí)間1～17年,病程平均時(shí)間(8.05±2.00)年,病情分級(jí)27例Ⅱ級(jí),23例Ⅲ級(jí),研究組男女患者分別為40例與20例,年齡55～80歲,中位年齡(65.50±1.50)歲,病程時(shí)間1～18年,病程平均時(shí)間(8.10±1.90)年,病情分級(jí)28例Ⅱ級(jí),22例Ⅲ級(jí),研究在院倫理委員會(huì)監(jiān)督下進(jìn)行,患者均簽署了知情同意書,組間資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.4 治療方法

患者均接受一般治療,治療期間要求患者戒煙戒酒、給予吸氧支持、營(yíng)養(yǎng)支持、指導(dǎo)患者進(jìn)行肺康復(fù)鍛煉,告知其注意規(guī)避好誘發(fā)因素。

給予對(duì)照組使用沙美特羅替卡松粉吸入劑(Glaxo Wellcome production,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20150323,規(guī)格:50 μg/250 μg×60吸)治療,每天2次,每次1吸;噻托溴銨粉霧劑(Boehringer-Ingelheim,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20140933,規(guī)格:18 μg),每天1次,每次1粒,吸入藥物后,使用清水漱口處理。

給予研究組另添加使用養(yǎng)陰清肺膏治療。藥物由地黃、麥冬、玄參、川貝母、白芍、牡丹皮、薄荷和甘草組成(廣州白云山潘高壽藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z44022463)每天3次口服,每次10 mL。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 對(duì)比患者臨床療效治療后,患者臨床癥狀全部消失,體征、肺功能、免疫功能等指標(biāo)明顯改善評(píng)價(jià)為顯效;治療后,臨床癥狀基本消失,體征、肺功能、免疫功能等指標(biāo)有改善評(píng)價(jià)為有效;治療后,臨床癥狀、體征、肺功能、免疫功能等指標(biāo)無任何消失或改善,病情甚至加重評(píng)價(jià)為無效。以(顯效+有效)/總例數(shù)×100%計(jì)算臨床療效。且治療前后采用COPD評(píng)估測(cè)試評(píng)分(CAT)評(píng)估患者的生活質(zhì)量。

1.5.2 中醫(yī)證候評(píng)分根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2011)》制定中醫(yī)證候評(píng)分量表,其中主癥咳嗽、喘息、氣短、自汗等,按照無、輕度、中度和重度分別計(jì)0、2、4、6分,次癥:干咳、咯痰不爽、口干等按照無、輕度、中度和重度分別計(jì)0、1、2、3分。

1.5.3 兩組患者CT定量分析采用64排CT對(duì)兩組患者進(jìn)行定量分析,記錄總肺氣腫容積(TEV)和總肺容積(TLV)。根據(jù)肺氣腫參數(shù)計(jì)算肺氣腫指數(shù)(EI),公式為EI=TEV/TLV。

1.5.4 對(duì)比患者肺功能指標(biāo)水平治療前后借助肺功能檢測(cè)儀對(duì)患者肺功能指標(biāo)水平做出評(píng)價(jià)對(duì)比。肺功能指標(biāo):肺活量(FVC)、FEV1、FEV1/FVC。測(cè)量3次后取平均數(shù)值。

1.5.5 對(duì)比患者免疫功能指標(biāo)水平通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者血漿免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平。

1.5.6 比較兩組患者輔助性T細(xì)胞1(Th1)/Th2平衡取兩組患者血漿,分類T細(xì)胞,采用流式技術(shù)染色Th1、Th2細(xì)胞,比較Th1/Th2平衡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,臨床療效采用χ2檢驗(yàn),CAT評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、肺功能指標(biāo)水平、免疫功能指標(biāo)水平、CT定量分析和Th1/Th2流式分析采用t檢驗(yàn),P<0.05有顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較如表1所示,研究組總有效率為98.33%,顯著高于對(duì)照組(P<0.001)。

表1 兩組患者臨床療效的比較(n,%)

2.2 兩者患者治療前后CAT和中醫(yī)證候評(píng)分的比較如表2所示,治療前兩組CAT和中醫(yī)證候評(píng)分沒有顯著性差異(P>0.05),治療后,兩組CAT評(píng)分均顯著低于治療前(對(duì)照組:P<0.05;研究組:P<0.001),且治療后研究組CAT評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.01);而治療前后,對(duì)照組中醫(yī)證候評(píng)分沒有顯著性差異(P>0.05),而研究組治療后中醫(yī)證候評(píng)分顯著低于治療前和對(duì)照組(P<0.001)。并且治療前兩組患者舌苔薄白,脈細(xì)或脈沉細(xì),治療后,兩組舌象和脈象均得到改善,且研究組效果優(yōu)于對(duì)照組。

表2 兩者患者治療前后CAT和中醫(yī)證候評(píng)分的變化

2.3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)的比較如表3所示,兩組患者治療前肺功能指標(biāo)水平差異不顯著(P>0.05),治療后兩組患者FVC、FEV1和FEV1/FVC水平均較治療前顯著增加(P<0.001),且研究組肺功能指標(biāo)改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.001)。

表3 兩組患者治療前后FVC、FEV1和FEV1/FVC水平的變化

2.4 兩組患者治療前后免疫功能的比較如表4所示,兩組患者治療前免疫功能指標(biāo)水平差異不顯著(P>0.05),治療后兩組患者血漿IgG(P<0.001)、IgA(對(duì)照組:P<0.01;研究組:P<0.001)和IgM(對(duì)照組:P<0.01;研究組:P<0.001)水平均顯著高于治療前,且治療后研究組IgG(P<0.001)、IgA(P<0.01)、IgM(P<0.05)水平顯著高于對(duì)照組。

表4 兩組患者治療前后血漿IgG、IgA和IgM水平的變化

2.5 兩組患者治療前后肺部CT定量分析的比較如圖1與表5所示,患者治療前肺部CT定量分析差異不明顯(P>0.05),治療后研究組肺部遠(yuǎn)端肺組織損傷變小,肺靜脈變厚,肺透明性降低。同時(shí),治療后研究組TEV、TLV和EI與對(duì)照組相比,顯著降低(P<0.001)。

表5 兩組患者治療前后TEV、TLV和EI水平的變化

表6 兩組患者治療前后Th1/Th2水平的變化

2.6 兩組患者Th1/Th2流式分析如表5所示,兩組患者治療前Th1/Th2水平差異不顯著(P>0.05),治療后兩組患者Th1/Th2均顯著高于治療前(對(duì)照組:P<0.05;研究組:P<0.001),且治療后研究組Th1/Th2水平顯著高于對(duì)照組(P<0.001)。

3 討論

COPD是一種復(fù)雜的疾病,其特征在于多種肺部和肺外表現(xiàn),這些表現(xiàn)對(duì)患者生活的各個(gè)方面都有影響,最典型的呼吸道癥狀是呼吸急促和活動(dòng)受限。此外,COPD患者可能會(huì)出現(xiàn)全身癥狀,包括體重減輕、食欲不振、骨骼肌萎縮和功能障礙、抑郁和/或焦慮[10]。由于COPD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,近來聯(lián)合療法的應(yīng)用越來越受到關(guān)注,為中藥提供了新的前景,被認(rèn)為可有效改善臨床癥狀。中醫(yī)以辨證論治、整體調(diào)理為特色的理論,蘊(yùn)含著其在COPD治療中的潛在優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥在肺腎陰虛型穩(wěn)定期COPD患者中得到廣泛應(yīng)用,尤其是與西藥聯(lián)合應(yīng)用[11],不僅可以減少抗生素、糖皮質(zhì)激素的使用,還可以減少藥物的不良反應(yīng)。COPD在中醫(yī)中屬于“喘證”“肺脹”“咳嗽”等范疇,病變首先在肺,繼則影響脾、腎,后期病及于心[12]。因肺主氣,開竅于鼻,外合皮毛,職司衛(wèi)外,故外邪從口鼻、皮毛入侵,每多首先犯肺,以致肺不斂降,肺之宣降功能不利,氣逆于上而為咳,升降失常則為喘。在中醫(yī)理論中,內(nèi)虛外實(shí)是肺脹的基本病理屬性。肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證、肺脾氣虛證、肺脾腎氣虛證、痰濁血瘀證是臨床實(shí)踐和現(xiàn)代中醫(yī)證候研究中最常見的證型[9]。COPD穩(wěn)定期以內(nèi)虛為主,外實(shí)主要對(duì)應(yīng)急性加重期[13],相應(yīng)地,中醫(yī)的治療原則是以補(bǔ)虛為主,輔以化痰化瘀治療穩(wěn)定期COPD。養(yǎng)陰清肺湯作為中醫(yī)治療呼吸系統(tǒng)疾病的傳統(tǒng)方劑,由地黃、玄參、麥冬、牡丹皮、川貝母、白芍、薄荷、甘草組成,方中君藥為生地和玄參,養(yǎng)陰生津、清熱涼血;臣藥使用麥冬養(yǎng)陰生津、潤(rùn)肺清心,白芍?jǐn)筷幹购?、柔肝止?牡丹皮清熱涼血、活血散瘀;佐藥為川貝母和薄荷,具有清熱潤(rùn)肺、化痰止咳功效;使藥為甘草,清熱解毒,祛痰止咳,又可調(diào)和諸藥[7]。全方達(dá)到清熱滋陰、潤(rùn)肺止咳利咽之功效。本研究發(fā)現(xiàn),治療后研究組臨床療效、CAT和中醫(yī)證候評(píng)分、舌象、脈象、FVC、FEV1和FEV1/FVC、TEV、TLV和EI等指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組。

近年來,越來越多的研究提示自身免疫反應(yīng)在COPD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[14]。淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞在COPD過程中顯著增加。同時(shí),Th1細(xì)胞反應(yīng)與肺氣腫的嚴(yán)重程度相關(guān),活化的T淋巴細(xì)胞易位至炎癥部位,引起一系列炎癥反應(yīng)[15]。肺組織的彈性蛋白暴露被認(rèn)為是誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞從外周循環(huán)遷移到特定部位進(jìn)行炎癥反應(yīng)的抗原?？乖禺愋浴拔溲b”效應(yīng)T細(xì)胞可通過引導(dǎo)細(xì)胞病變效應(yīng)、產(chǎn)生多種促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子等引起多種損傷,這可能是COPD發(fā)生的始動(dòng)因素[16]。

Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子失衡在這一過程中起到了關(guān)鍵作用,在伴有呼吸衰竭的COPD患者中,Th1/Th2的失衡被打破,Th2增加,Th1減少,而經(jīng)過治療后,Th1/Th2的平衡得到改善[17];IgA是在人肺中發(fā)現(xiàn)的主要免疫球蛋白,COPD患者重塑的上皮細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致黏膜IgA減少[18],從而使得炎癥細(xì)胞局部增加和細(xì)菌和病毒侵入黏膜下層;循環(huán)IgG抗體對(duì)于宿主防御病毒和細(xì)菌病原體至關(guān)重要,IgG的免疫功能包括導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解的補(bǔ)體激活、通過調(diào)理作用增強(qiáng)的吞噬作用和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性;淋巴濾泡作為抗原呈遞和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的焦點(diǎn)中心,富含B細(xì)胞的淋巴濾泡數(shù)量增加與COPD嚴(yán)重程度相關(guān),IgM+漿細(xì)胞是氣道淋巴濾泡中發(fā)現(xiàn)的主要B細(xì)胞[19]。研究表明,養(yǎng)陰清肺湯可顯著增加放療后肺癌患者免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平[20],養(yǎng)陰清肺湯有效活性成分麥冬多糖、白芍總苷、丹皮酚、異甘草素可修復(fù)Th1/Th2細(xì)胞因子失衡[21-24],本研究顯示,治療后,研究組IgA、IgG、IgM、Th1/Th2水平顯著高于對(duì)照組。

綜上所述,肺腎陰虛型穩(wěn)定期COPD患者治療期間另添加養(yǎng)陰清肺膏干預(yù),臨床療效理想,可顯著改善患者肺功能和生活質(zhì)量,可能與其調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,增強(qiáng)患者自身機(jī)體免疫力有關(guān)。