基于CiteSpace 可視化分析乳腺癌鐵死亡的研究現(xiàn)狀△

王曉麗，胡玉蝶，焦方敏，楊爭，胡金輝

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，長沙 410007

目前，乳腺癌已經(jīng)正式取代肺癌，成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是主要的女性惡性腫瘤死亡原因[1]，嚴(yán)重危害女性身心健康。研究表明，中國乳腺癌的發(fā)病率和病死率持續(xù)上升，預(yù)測這一趨勢直至2030 年仍不停止[2]。因此，尋求乳腺癌治療的新突破迫在眉睫。鐵死亡是一種以鐵依賴機制和脂質(zhì)過氧化為特征的調(diào)控細(xì)胞死亡的方式[3]，已經(jīng)成為促使腫瘤細(xì)胞死亡的熱點研究方向。鐵死亡在乳腺癌的治療中發(fā)揮著重要作用，有研究表明，鐵誘導(dǎo)劑柳氮吲哚可通過抑制膜Na+依賴性半胱氨酸-谷氨酸交換轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)來增強各種乳腺腫瘤細(xì)胞，尤其是低雌激素受體表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞的鐵死亡[4]；而基于外泌體的鐵死亡誘導(dǎo)劑——埃拉斯汀（Erastin）也可以通過促進(jìn)谷胱甘肽的消耗和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的過量產(chǎn)生來殺滅三陰性乳腺癌細(xì)胞[5]。因此，探尋乳腺癌鐵死亡的潛在靶點，發(fā)現(xiàn)可以抑制乳腺癌疾病進(jìn)展的新的治療方法是乳腺癌治療的重要方向。CiteSpace 軟件可以對某一特定領(lǐng)域的文獻(xiàn)進(jìn)行計量分析，探尋學(xué)科的演化和學(xué)科發(fā)展前沿的特點，并通過一系列可視化圖譜呈現(xiàn)，為進(jìn)一步研究提供參考[6-7]。本研究基于文獻(xiàn)計量學(xué)方法，運用CiteSpace 6.1 R6 軟件對2016—2022 年Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中關(guān)于乳腺癌鐵死亡的文獻(xiàn)進(jìn)行計量分析及可視化呈現(xiàn)，從而對乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究的演化趨勢及發(fā)展前沿進(jìn)行分析，為乳腺癌的治療提供新的研究方向，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源于Web of Science 中社會科學(xué)引文索引（Social Sciences Citation Index，SSCI）及科學(xué)引文索引擴展版（Science Citation Index Expanded，SCI-Expanded）兩大核心數(shù)據(jù)庫，檢索主題詞為“breast cancer”“ferroptosis”的文獻(xiàn)，設(shè)置時間跨度為1900—2022 年，由于乳腺癌鐵死亡的研究最早出現(xiàn)于2016 年，最終文獻(xiàn)的時間跨度為2016—2022 年；語種為英文。結(jié)果共檢索到388 篇文獻(xiàn)，排除綜述、會議摘要、書籍章節(jié)、信函、修訂、社論材料等共得到278 篇文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)分析

將在Web of Science 中SSCI 及SCI-Expanded兩大核心數(shù)據(jù)庫檢索到的278 篇文獻(xiàn)以“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”純文本格式導(dǎo)出。采用CiteSpace 軟件對其進(jìn)行分析，根據(jù)研究內(nèi)容的不同，設(shè)置不同的節(jié)點，不進(jìn)行圖譜修剪，運行軟件進(jìn)行可視化分析。

不同圖譜中的節(jié)點分別代表不同的研究內(nèi)容，節(jié)點色階代表內(nèi)容出現(xiàn)的不同年份，節(jié)點間連線代表共現(xiàn)頻次，其中節(jié)點大小、色階寬度、線條粗細(xì)與頻次相關(guān)；而節(jié)點和連線的色階代表相應(yīng)文獻(xiàn)的發(fā)表年份[8]。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量情況

將在Web of Science 中SSCI 及SCI-Expanded兩大核心數(shù)據(jù)庫檢索到的278 篇文獻(xiàn)按發(fā)表時間進(jìn)行統(tǒng)計，見圖1，2016—2018 年關(guān)于乳腺癌鐵死亡的相關(guān)研究較少，年均發(fā)文6.33 篇；2018 年后，發(fā)文量逐漸增加，2020 年開始出現(xiàn)明顯增長，2019—2022 年年均發(fā)文量增加至64.75 篇，2022 年文獻(xiàn)發(fā)表量達(dá)到最高值，共125 篇。表明乳腺癌與鐵死亡的相關(guān)研究已經(jīng)受到人們的廣泛關(guān)注，成為近年來的研究熱點。

圖1 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究發(fā)文量分布圖

2.2 文獻(xiàn)被引頻次情況

采用共被引網(wǎng)絡(luò)確定乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究的關(guān)鍵文獻(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點設(shè)定為參考文獻(xiàn)（reference），繪制文獻(xiàn)共被引網(wǎng)絡(luò)圖2，圖譜密度為0.0227，節(jié)點數(shù)為365，連接線為1509，前5 篇被引頻次最高的文獻(xiàn)名稱見表1。其中2017 年Stockwell 等[3]發(fā)表的文獻(xiàn)為目前引用頻次最高的論文，表明鐵死亡是一種調(diào)節(jié)性的細(xì)胞死亡方式，其敏感性與許多生物過程的敏感性相關(guān)，包括氨基酸、鐵和不飽和脂肪酸的代謝以及谷胱甘肽等的生物合成。

表1 2016—2022 年排名前5 的核心被引乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究

圖2 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究被引頻次分析圖譜

2.3 研究國家/地區(qū)和機構(gòu)分布情況

把網(wǎng)絡(luò)節(jié)點設(shè)定為國家（country），繪制發(fā)文國家/地區(qū)及其合作的網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)圖譜，見圖3，圖譜節(jié)點數(shù)為37，連線數(shù)為63，密度為0.0946，結(jié)果顯示，全球共有37 個國家開展乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究，其中發(fā)文量最多的中國，共193 篇，占比69.4%（193/278）；而美國與全球其他國家合作最多，但總體連線零散；各個國家間合作較少。各國科研機構(gòu)之間合作及發(fā)文量的統(tǒng)計見圖4，圖譜節(jié)點數(shù)為191，連線數(shù)為268，密度為0.0148，結(jié)果顯示，全球共有191 個機構(gòu)開展乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究，參與全球合作最多的前10 個機構(gòu)均來自中國，共投稿66 次，排名第一的機構(gòu)為中山大學(xué)，但機構(gòu)之間的聯(lián)系較少，合作較為分散。

圖3 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究發(fā)文國家/地區(qū)的可視化圖譜

圖4 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究發(fā)文機構(gòu)的可視化圖譜

2.4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)和聚類分析

關(guān)鍵詞是對文章內(nèi)容的高度概括，可反映文章的研究主題及內(nèi)容，通過對關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，構(gòu)建關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，得到了節(jié)點數(shù)254、連線數(shù)1237、密度0.0385 的網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖5）。顯示出熱點關(guān)鍵詞有乳腺癌、鐵死亡、細(xì)胞凋亡、鐵代謝、納米粒子、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化等。近年來鐵死亡是乳腺癌的熱點研究內(nèi)容，可通過上述途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，為進(jìn)一步開發(fā)有效的鐵死亡相關(guān)誘導(dǎo)藥物治療乳腺癌提供參考。聚類分析可對文獻(xiàn)的多項指標(biāo)進(jìn)行分類統(tǒng)計，根據(jù)指標(biāo)之間的相似度，將文獻(xiàn)進(jìn)行類別區(qū)分[13]。以乳腺癌與鐵死亡為主要研究方向進(jìn)行聚類分析，得到了聚類模塊化Q=0.4468，平均輪廓值S=0.7384 的關(guān)鍵詞聚類圖譜，見圖6，其中Q﹥0.3、S﹥0.7 說明聚類結(jié)構(gòu)顯著、同質(zhì)性高[6]，圖中可見多個聚類模塊相互重疊，提示各模塊之間聯(lián)系相對緊密；乳腺癌與鐵死亡的研究主要集中在10 個方面，頻次從高到低依次為細(xì)胞死亡、氧化應(yīng)激、轉(zhuǎn)移、光熱療法、基因表達(dá)、乳腺、腫瘤微環(huán)境、受體、免疫狀態(tài)、植物化學(xué)成分。

圖5 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究發(fā)文關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

圖6 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究發(fā)文關(guān)鍵詞聚類圖譜

2.5 研究熱點及發(fā)展趨勢分析

為探究以乳腺癌與鐵死亡為關(guān)鍵詞的變化趨勢，結(jié)合突現(xiàn)詞構(gòu)建主題演化圖譜見圖7，密度0.0385，節(jié)點254，連線1237，可以看出乳腺癌、脂質(zhì)過氧化、凋亡、細(xì)胞死亡仍是2022 年的研究熱點，三陰性乳腺癌、腫瘤微環(huán)境、鐵代謝、免疫微環(huán)境等是2020—2022 年研究的熱點關(guān)鍵詞。

圖7 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究關(guān)鍵詞演化圖譜

突現(xiàn)詞是特定時間內(nèi)詞頻變化率較高的關(guān)鍵詞，其在某種程度上可以預(yù)測該領(lǐng)域的當(dāng)前研究及發(fā)展前沿的熱點[14]，乳腺癌鐵死亡相關(guān)研究的關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖見圖8，圖中可見，突現(xiàn)詞“鐵”強度為2.85，持續(xù)1 年；“谷胱甘肽”強度為1.61，持續(xù)1 年；“xct”即胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運蛋白溶質(zhì)載體家族7 成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）是新出現(xiàn)的突現(xiàn)詞，強度為1.49，持續(xù)至2022 年，表明此領(lǐng)域是目前研究的重點方向。目前此領(lǐng)域的發(fā)展趨勢主要是集中在腫瘤細(xì)胞中，通過多種機制上調(diào)SLC7A11 的表達(dá)，增強抗氧化機制，有利于腫瘤細(xì)胞的生長，同時腫瘤細(xì)胞需要攝取足夠多的葡萄糖和谷氨酰胺來滿足抗氧化防御的需求[15]。因此，在葡萄糖或谷氨酰胺的限制條件下，SLC7A11 是否起到抑制腫瘤生長的作用，是后續(xù)研究的熱點方向之一。

圖8 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

3 討論

本研究通過分析2016—2022 年乳腺癌鐵死亡相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2018 年以來乳腺癌鐵死亡研究的發(fā)文量明顯增長，表明近3 年乳腺癌鐵死亡的研究已成為熱點，受到廣泛關(guān)注，根據(jù)這種發(fā)展趨勢，預(yù)測未來幾年仍呈上升趨勢。中國在乳腺癌鐵死亡領(lǐng)域發(fā)文量居于世界首位，在該領(lǐng)域的中心性位于第2 位，該領(lǐng)域發(fā)文量最多的機構(gòu)為中山大學(xué)，發(fā)文機構(gòu)主要集中于綜合性大學(xué)及醫(yī)學(xué)類大學(xué)。但國家及機構(gòu)可視化圖譜均顯示國家之間、機構(gòu)之間連線較少，合作較為分散，提示中國應(yīng)加強與乳腺癌鐵死亡中心性強的國家和機構(gòu)之間的交流，通過取長補短、優(yōu)勢互補，在這一領(lǐng)域進(jìn)行更深入的研究。本研究還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌與鐵死亡相關(guān)研究在三陰性乳腺癌、腫瘤微環(huán)境、鐵代謝、免疫微環(huán)境等方面迅速涌現(xiàn)，最新發(fā)展趨勢是xct，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可通過多種機制上調(diào)SLC7A11的表達(dá)，增強抗氧化反應(yīng)，有利于腫瘤細(xì)胞的生長，相反抑制其表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞生長。

鐵死亡的機制及其在乳腺癌治療中的潛在作用正逐步被揭示。鐵死亡是一種以鐵依賴性脂質(zhì)及ROS 積累為特征的新型細(xì)胞死亡類型。腫瘤細(xì)胞易受硫醇代謝紊亂的影響，過量鐵引起的氧化應(yīng)激與癌變相關(guān)[16]。通過胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運蛋白，抑制胱氨酸攝取的藥物可抑制腫瘤細(xì)胞生長，并在某些條件下誘導(dǎo)鐵死亡[16-17]。與谷胱甘肽結(jié)合的藥物以及化學(xué)或遺傳物質(zhì)均會抑制谷胱甘肽的生物合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長，并誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡[18]。在半胱氨酸或谷胱甘肽代謝的影響下可檢測到ROS 水平升高，易發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，而抗氧化的治療可防止細(xì)胞死亡。研究表明，鐵死亡可由許多抑制劑和誘導(dǎo)劑調(diào)節(jié)[19]，如鐵誘導(dǎo)劑柳氮吲哚、埃拉斯汀等，可以探討乳腺癌的潛在治療靶點。此外，鐵螯合劑可以通過消耗細(xì)胞內(nèi)鐵含量、抑制DNA 合成來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。鐵螯合劑通過減少細(xì)胞內(nèi)鐵，增強乳腺癌細(xì)胞對化療的敏感性[20]。此外，鐵下垂同樣被認(rèn)為是由放療、化療、靶向治療和免疫治療等多種療法引起的重要細(xì)胞死亡機制[11]，研究表明，拉帕替尼和西拉美新聯(lián)合使用可通過增加細(xì)胞內(nèi)Fe2+誘導(dǎo)三陰性乳腺癌的鐵下垂[21]；鐵螯合劑地拉羅司可協(xié)同增強阿奇霉素和順鉑治療三陰性乳腺癌的療效[20]；以SLC7A11 為靶點的鐵誘導(dǎo)劑與放療結(jié)合，可通過增強鐵死亡敏感性，從而增強乳腺癌細(xì)胞對放療的敏感性[22]。上述研究結(jié)果表明，鐵死亡在乳腺癌治療方面潛力巨大，可為乳腺癌治療提供新策略。

綜上所述，本研究通過CiteSpace 軟件對2016—2022 年鐵死亡在乳腺癌研究領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，總結(jié)了其研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，結(jié)果顯示，乳腺癌鐵死亡可通過誘導(dǎo)劑、抑制劑或聯(lián)合化療等治療方式引發(fā)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，具有抑制耐藥性和增強抗腫瘤免疫力的特點。多種誘導(dǎo)乳腺癌鐵死亡的藥物已應(yīng)用于乳腺癌的治療研究中，但仍缺少進(jìn)一步的臨床試驗研究。但目前誘導(dǎo)乳腺癌鐵死亡是否可以與傳統(tǒng)中醫(yī)藥結(jié)合發(fā)揮協(xié)同作用的報道較少，目前研究多闡述中藥活性成分體外誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，集中于三陰性乳腺癌鐵死亡的研究中[23-28]。誘導(dǎo)乳腺癌鐵死亡的中藥活性成分是否可以與中藥湯劑進(jìn)一步結(jié)合仍缺乏更加深入的研究，同時傳統(tǒng)中醫(yī)藥是否可與目前常見誘導(dǎo)劑發(fā)揮協(xié)同作用，誘導(dǎo)乳腺癌鐵死亡，可為未來的研究提供新的思路。