三氧化二砷經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療對原發(fā)性肝癌患者的治療效果

王朝陽，姚黎程，楊慧

安康市中醫(yī)醫(yī)院1介入中心，2肝膽外科，陜西 安康 725000

3陜西省康復(fù)醫(yī)院腫瘤康復(fù)科，西安 710065

肝癌包括原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌，其中原發(fā)性肝癌是指原發(fā)于肝臟的惡性腫瘤，好發(fā)于肝功能損傷人群[1]。原發(fā)性肝癌具有起病隱匿、惡性程度高、發(fā)病迅速等特點，由于其早期癥狀不明顯，部分患者在確診時已發(fā)展為晚期，錯過了最佳手術(shù)治療時機(jī)，極易導(dǎo)致患者死亡[2]。經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療是目前原發(fā)性肝癌的主要治療方法之一，可改善患者的臨床癥狀，清除腫瘤組織，促進(jìn)患者康復(fù)，但單純使用此方法效果有限[3]。三氧化二砷能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長，近年來受到臨床廣泛關(guān)注[4]。有研究顯示，三氧化二砷經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療能夠提高原發(fā)性肝癌患者的臨床療效[5]。本研究探討三氧化二砷經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療對原發(fā)性肝癌患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年6 月至2020 年7 月安康市中醫(yī)醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[6]中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；③入院前未接受過抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合手術(shù)治療指征；②合并其他惡性腫瘤；③意識不清晰。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入210 例患者，根據(jù)治療方式的不同將患者分為對照組（n=105）和觀察組（n=105），對照組患者予以氟尿苷+奧沙利鉑+吡柔比星經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療，觀察組患者予以氟尿苷+奧沙利鉑+三氧化二砷經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療。對照組中，男60 例，女45 例；年齡25～72 歲，平均（53.06±6.13）歲；有肝炎病史78 例，無肝炎病史27 例；最大腫瘤直徑（7.24±1.31）cm；腫瘤部位：左肝53 例，右肝52 例；臨床分期：Ⅱb 期32 例，Ⅲa 期52 例，Ⅲb 期21 例。觀察組中，男61 例，女44 例；年齡25～71 歲，平均（53.11±6.11）歲；有肝炎病史77 例，無肝炎病史28例；最大腫瘤直徑（7.23±1.28）cm；腫瘤部位：左肝54 例，右肝51 例；臨床分期：Ⅱb 期33 例，Ⅲa 期52例，Ⅲb 期20 例。兩組患者的性別、年齡、肝炎病史、最大腫瘤直徑、腫瘤部位、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者予以氟尿苷+奧沙利鉑+吡柔比星經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療：應(yīng)用Seldinger 技術(shù)，行股動脈穿刺插管至肝動脈，經(jīng)造影確定腫瘤情況及周圍血管分布情況，插管至肝癌供血動脈；肝動脈灌注1000 mg 氟尿苷、120 mg/m2奧沙利鉑、20 mg 吡柔比星，灌注時間為25 min 以上，常規(guī)碘化油栓塞。3 周為1 個療程，共治療3 個療程。

觀察組患者予以氟尿苷+奧沙利鉑+三氧化二砷經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療：灌注前操作步驟與對照組相同，灌注藥物氟尿苷、奧沙利鉑用法用量同對照組，同時予以20 mg 三氧化二砷，常規(guī)碘化油栓塞。3 周為1 個療程，共治療3 個療程。

兩組患者介入治療完成后均行常規(guī)抗感染、保肝治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效。采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[7]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解：腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個月；部分緩解：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少持續(xù)1 個月；疾病穩(wěn)定：腫瘤病灶最大徑之和減少﹤30%或增加﹤20%；疾病進(jìn)展：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物水平。治療前和治療3 個月后分別采集兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑為8 cm，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清脆性組氨酸三聯(lián)體（fragile histidine triad，F(xiàn)HIT）、p16 蛋白水平。③不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括心電圖T 波及ST-T 改變、膽紅素異常、白蛋白減少、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為74.29%（78/105），明顯高于對照組患者的51.43%（54/105），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.748，P=0.001）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清FHIT、p16 蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者血清FHIT、p16 蛋白水平均高于本組治療前，觀察組患者血清FHIT、p16 蛋白水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者心電圖T 波及ST-T 改變、膽紅素異常、白蛋白減少、AST 升高、ALT 升高發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

原發(fā)性肝癌是由于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞或干細(xì)胞受到刺激導(dǎo)致的癌變，多與肝硬化、病毒性肝炎、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)。研究顯示，中國每年新增原發(fā)性肝癌患者例數(shù)占全球55%，且原發(fā)性肝癌是中國病死率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[8-10]。

經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療是通過導(dǎo)管選擇性地使化療藥物栓塞腫瘤血管，達(dá)到抗腫瘤目的，臨床療效良好[11]。常規(guī)的化療栓塞藥物包括氟尿苷、奧沙利鉑、吡柔比星等，能夠抑制腫瘤發(fā)展，緩解患者的臨床癥狀，但會出現(xiàn)惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)，局部動脈灌注還會引起動脈瘤、動脈局部缺血、動脈血栓甚至栓塞等并發(fā)癥[12-13]。目前，臨床上單純使用經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療的療效有限，且此法存在一定的不足：①栓塞治療后，患者體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平較高，在缺氧環(huán)境下易促使腫瘤新生血管生成，增加肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險；②若不進(jìn)行進(jìn)一步的治療，難以有效控制體內(nèi)循環(huán)腫瘤細(xì)胞與肝外轉(zhuǎn)移灶；③栓塞不徹底，由于腫瘤新生血管生成，無法完全阻斷腫瘤附近門靜脈血液供給，會增加肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險；④頻繁進(jìn)行栓塞介入治療，易對患者造成損傷特別是肝功能損傷，不利于患者預(yù)后[14-16]。三氧化二砷，俗稱砒霜，具有抑制含疏基酶活性的作用，可導(dǎo)致腸、腎、肝、心等重要器官充血，甚至肝小葉中心及上皮細(xì)胞壞死[17]。三氧化二砷對急性早幼粒細(xì)胞白血病具有顯著療效，因此受到臨床廣泛重視，三氧化二砷還可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，對肝癌具有一定的療效[18-19]。FHIT、p16 蛋白是篩查原發(fā)性肝癌的常見生物標(biāo)志物，對抑制原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，F(xiàn)HIT 能夠加速腫瘤細(xì)胞凋亡，p16 蛋白是一種常見的抑癌蛋白，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[20-21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率高于對照組；治療后，兩組患者的血清FHIT、p16 蛋白水平均高于本組治療前，且觀察組高于對照組；觀察組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組。表明三氧化二砷經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療能夠提高原發(fā)性肝癌患者的臨床療效，改善腫瘤標(biāo)志物水平，減少不良反應(yīng)。針對治療過程中可能出現(xiàn)的肝功能損傷，可根據(jù)患者具體情況，給予保肝類藥物（如雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿）或促進(jìn)肝細(xì)胞生長的藥物（如生長因子）或輔酶、維生素等，在治療過程中，需要進(jìn)行科學(xué)、有效的干預(yù)，給予患者合理的飲食、心理干預(yù)。

三氧化二砷能夠通過調(diào)節(jié)VEGF 的表達(dá)抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制肝癌細(xì)胞增殖，其與常規(guī)經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療藥物協(xié)同使用，可加速腫瘤細(xì)胞凋亡，減輕栓塞治療對肝功能的損傷，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[22]。適量的三氧化二砷可作用于人肝癌細(xì)胞HepG2，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)核基質(zhì)蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化；但高濃度的三氧化二砷易誘發(fā)機(jī)體的全身應(yīng)激反應(yīng)，影響治療效果，不利于患者預(yù)后[23-24]。因此，在使用三氧化二砷時需注意用量。

綜上所述，三氧化二砷經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療能夠提高原發(fā)性肝癌患者的臨床療效，改善腫瘤標(biāo)志物水平，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。