癌胚抗原、組織多肽抗原、糖類抗原19-9、維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白、甲胎蛋白聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值

張琳倩，彭艷芝，王佳寧，寧文君

西安大興醫(yī)院檢驗(yàn)科，西安 710016

原發(fā)性肝癌是一種消化系統(tǒng)腫瘤，是臨床常見的惡性腫瘤，好發(fā)于肝細(xì)胞、肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞[1]。目前原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制還未完全明確，既往研究發(fā)現(xiàn)，其主要與肝硬化、病毒性肝炎等因素有關(guān)。原發(fā)性肝癌病情發(fā)展較快，具有極高的病死率和復(fù)發(fā)率，預(yù)后較差，因此早期及時(shí)接受治療十分關(guān)鍵，是提高臨床療效的關(guān)鍵。由于該病早期癥狀不明顯，缺乏典型癥狀，因此診斷難度較高，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。目前臨床主要采用實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查對(duì)原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行早期篩查，其中血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、組織多肽抗原（tissue peptide antigen，TPA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、維生素K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）等腫瘤標(biāo)志物較為常用[2-3]，然而單一指標(biāo)檢測(cè)的診斷效能并不是很高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷效能更高[4-5]?；诖?，本研究探討血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2020 年12 月西安大興醫(yī)院收治的疑似原發(fā)性肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診；②年齡≥18 歲；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并凝血功能障礙；②合并認(rèn)知功能障礙；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④有精神疾病史；⑤合并免疫系統(tǒng)疾?。虎藓喜⒏叨葌魅拘约膊?。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入83 例患者，其中，男43 例，女40 例；年齡18～72 歲，平均（42.61±10.58）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測(cè)方法

所有患者入院時(shí)均抽取空腹外周靜脈血5 ml，3500 r/min 離心5 min，取上層血清，應(yīng)用全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)血清CEA、TPA、CA19-9、AFP水平，應(yīng)用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清PIVKA-Ⅱ水平，操作步驟均嚴(yán)格按照儀器說明書和試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

以手術(shù)病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，分析血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷效能，計(jì)算靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度和約登指數(shù)，聯(lián)合診斷時(shí)5 項(xiàng)指標(biāo)中至少2 項(xiàng)陽性即診斷為陽性。各指標(biāo)正常參考值：CEA≤5 μg/L，TPA﹤55 U/L，CA19-9≤37 U/ml，PIVKA-Ⅱ﹤20 μg/L，AFP﹤25 μg/L。

比較不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平，分析血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發(fā)性肝癌患者臨床分期的相關(guān)性。原發(fā)性肝癌臨床分期[6]：Ⅰ期，腫瘤直徑﹤2 cm，可出現(xiàn)擴(kuò)散至膽管和動(dòng)靜脈情況，但未侵犯至肝臟血管；Ⅱ期，腫瘤直徑為2～5 cm，存在擴(kuò)散至膽管和動(dòng)靜脈情況，但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Ⅲ期，腫瘤直徑﹥5 cm，可出現(xiàn)擴(kuò)散至附近器官或腹膜情況，但未擴(kuò)散至淋巴結(jié)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Ⅳ期，腫瘤出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，或擴(kuò)散到附近器官和淋巴結(jié)，或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)分析法進(jìn)行相關(guān)性分析。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷效能

經(jīng)病理檢查，83 例患者中，74 例陽性，9 例陰性。血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 聯(lián)合檢測(cè)診斷原發(fā)性肝癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度及約登指數(shù)分別為95.95%、88.89%、95.18%、0.85，均高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。（表1、表2）

表1 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷原發(fā)性肝癌的結(jié)果與病理結(jié)果的對(duì)照

表2 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷效能

2.2 不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平的比較

不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）；隨著臨床分期的升高，原發(fā)性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平均逐漸升高。（表3）

表3 不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平的比較（±s）

表3 不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平的比較（±s）

臨床分期Ⅰ（n=10）Ⅱ（n=26）Ⅲ（n=29）Ⅳ（n=9）F值CEA（μg/L）16.6±3.3 18.3±3.3 24.2±4.1 30.8±5.1 33.08 TPA（U/L）158.9±37.4 179.6±40.2 276.5±65.0 397.2±52.0 50.99 CA19-9（U/ml）126.9±31.5 157.4±28.1 207.0±40.7 241.7±60.9 21.47 PIVKA-Ⅱ（μg/L）68.9±15.8 82.3±20.2 125.9±31.1 165.2±36.7 33.06 AFP（μg/L）73.5±18.7 91.9±20.6 141.6±25.9 184.0±36.2 50.16 P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

2.3 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發(fā)性肝癌患者臨床分期的相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發(fā)性肝癌患者的臨床分期均呈正相關(guān)（P﹤0.05）。（表4）

表4 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發(fā)性肝癌患者臨床分期的相關(guān)性

3 討論

原發(fā)性肝癌是對(duì)人體健康危害極大的惡性腫瘤，在中國(guó)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率居全部惡性腫瘤第4 位，病死率居全部惡性腫瘤第2 位[7]。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是診斷原發(fā)性肝癌的常用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方式，其主要由人體內(nèi)相關(guān)組織合成并分泌，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，一般主要存在于體液中，正常情況下水平極低，但發(fā)生惡變時(shí)會(huì)急劇升高，因此是惡性腫瘤的重要輔助診斷方式之一[8]。目前臨床中往往只選擇其中一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，但診斷效果不是很理想。冷俊和秦兵[9]的研究發(fā)現(xiàn)，多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)會(huì)大大提升原發(fā)性肝癌臨床診斷的準(zhǔn)確度，減少漏診和誤診情況。

CEA 是一種腫瘤相關(guān)抗原，屬于酸性糖蛋白，具有細(xì)胞膜和人類胚胎抗原特性，最初從人體結(jié)腸和胚胎組織中提取出來，廣泛存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來的腫瘤細(xì)胞表面[10]。既往臨床主要將CEA 作為特異性標(biāo)志物用于結(jié)腸癌和直腸癌的早期診斷，經(jīng)臨床研究驗(yàn)證，除結(jié)腸癌和直腸癌外，其他消化系統(tǒng)腫瘤患者的CEA 水平也急劇上升，同時(shí)肺癌、乳腺癌等其他系統(tǒng)腫瘤患者也可出現(xiàn)CEA 水平升高，因此臨床逐漸將該指標(biāo)作為廣譜腫瘤標(biāo)志物，為腫瘤的臨床診斷、病情監(jiān)測(cè)提供參考。TPA 最初發(fā)現(xiàn)于腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中，因其特異性不高導(dǎo)致臨床推廣性不高，但是隨著近幾年多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)在臨床上的推廣，該指標(biāo)也成為腫瘤標(biāo)志物常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)之一[11]。CA19-9 屬于糖類抗原，是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物之一，其主要分布于腫瘤細(xì)胞表面，是腫瘤細(xì)胞分泌的糖蛋白[12]。PIVKA-Ⅱ是診斷原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標(biāo)志物之一，一般經(jīng)肝臟合成和釋放，異常升高主要是因?yàn)楦渭?xì)胞癌細(xì)胞增殖，且其異常升高還會(huì)對(duì)谷氨酸造成影響，導(dǎo)致其無法進(jìn)行羥化反應(yīng)[13-16]。AFP是臨床診斷原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，也是一種糖蛋白，由肝細(xì)胞和卵黃囊合成分泌[17-18]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AFP 在胎兒時(shí)期濃度較高，出生后隨著月齡增加而逐漸降低，基本3 個(gè)月后低至正常水平，由于其基本被白蛋白替代，因此在血液中較難檢出，在血液中含量極低[19]。AFP 在人體中具有多種重要的生理功能，如免疫抑制，對(duì)生長(zhǎng)因子進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，參與T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡等，同時(shí)與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此肝癌患者血液中的AFP 含量會(huì)急劇升高[20-22]。本研究通過對(duì)比血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷效能發(fā)現(xiàn)，雖然單獨(dú)診斷的準(zhǔn)確度均達(dá)到80%以上，但聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能更高，由此可見多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可為原發(fā)性肝癌的術(shù)前診斷提供依據(jù)。本研究還對(duì)不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，隨著臨床分期的升高，原發(fā)性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平均逐漸升高，且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，各指標(biāo)與原發(fā)性肝癌患者的臨床分期均呈正相關(guān)，可見血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 不僅可為原發(fā)性肝癌的臨床診斷提供依據(jù)，還可作為監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展的指標(biāo)。

綜上所述，血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 可作為臨床診斷原發(fā)性肝癌和監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展的客觀實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，單獨(dú)檢測(cè)的診斷效能一般，聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷效能，更有利于原發(fā)性肝癌的早期檢出。