琥珀導(dǎo)赤湯聯(lián)合膀胱藥物灌注治療濕熱型間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征33 例臨床研究

盛一帆 余琪偉， 王省博 吳余凡 姚林亞 張 曦 曾學(xué)明

（1.昆山市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇昆山 215300；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210029）

間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征（interstitial cystitis/bladder pain syndrome，IC/BPS）是一種病因未明的以膀胱或盆底疼痛為主要特征的疼痛綜合征，臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、夜尿增多等下尿路癥狀，伴膀胱充盈引起的疼痛或不適，排尿后減輕[1]。近年來相關(guān)指南指出，95%的IC/BPS發(fā)生于40歲左右的中年女性，其在接受臨床診斷時(shí)不得不進(jìn)行多次膀胱鏡檢查和膀胱組織活檢以確診，部分患者表現(xiàn)出明顯的尿路上皮改變（膀胱壁出現(xiàn)出血點(diǎn)或Hunner's潰瘍）[2]。由于該病的病因病機(jī)尚不明確，治療方法大多以緩解癥狀及預(yù)防疾病進(jìn)展為主，尚無特效藥物，故而療效欠佳，癥狀易反復(fù)，給患者帶來了巨大痛苦，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]。

《金匱要略·消渴小便不利淋病脈證并治》[4]有言：“淋之為病，小便如粟狀，小腹弦急，痛引臍中?！绷茏C是以小便淋漓不暢、小腹拘急引痛為主癥的疾病，根據(jù)IC/BPS癥狀特點(diǎn)及疾病演變過程，可將其歸于中醫(yī)學(xué)“淋證”范疇[5]。琥珀導(dǎo)赤湯出自孟河醫(yī)派代表人物費(fèi)伯雄所著《醫(yī)醇賸義》，用于治心經(jīng)之火移于小腸導(dǎo)致的溲溺淋濁伴澀痛之癥[6]。筆者團(tuán)隊(duì)經(jīng)過長期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，在膀胱藥物灌注治療基礎(chǔ)上加用琥珀導(dǎo)赤湯口服能顯著提高IC/BPS臨床療效，提升患者生活質(zhì)量。本研究觀察了琥珀導(dǎo)赤湯聯(lián)合膀胱藥物灌注治療對(duì)濕熱型IC/BPS患者疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、盆腔痛和尿頻/尿急患者癥狀（pelvic pain and urgency/frequency，PUF）評(píng)分及尿源神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）等指標(biāo)的影響，并與單用膀胱藥物灌注治療的患者進(jìn)行療效比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2021 年4 月至2023 年3 月于昆山市中醫(yī)醫(yī)院就診的濕熱型IC/BPS患者71 例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組36 例與對(duì)照組35例。治療組失訪3 例，對(duì)照組失訪2 例，最終2 組各完成33 例。治療組男3 例，女30 例；年齡46～77歲，平均年齡（60.37±5.17）歲；病程9～66 個(gè)月，平均病程（14.79±1.62）個(gè)月。對(duì)照組男2 例，女31 例；年齡47～75 歲，平均年齡（61.52±5.32）歲；病程9～68 個(gè)月，平均病程（14.91±1.66）個(gè)月。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)昆山市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)：KZY2020-09）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照美國國立糖尿病、消化與腎臟疾病研究所（NIDDK）制定的IC/BPS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。需滿足以下條件：（1）有尿頻、尿急、膀胱疼痛等癥狀；（2）向膀胱灌注生理鹽水使其壓力達(dá)到80 cmH2O（1 cmH2O≈0.098 kPa）且持續(xù)3 min，3個(gè)及以上象限每個(gè)象限出現(xiàn)10個(gè)及以上出血點(diǎn)。有以下任意1項(xiàng)可排除本?。海?）當(dāng)患者清醒時(shí)膀胱容量＞350 mL，且當(dāng)膀胱容量達(dá)到150 mL時(shí)無強(qiáng)烈的尿急感；（2）癥狀持續(xù)時(shí)間＜9個(gè)月；（3）患者未出現(xiàn)夜尿增多；（4）患者服用抗膽堿能、抗痙攣、抗炎以及抗微生物藥物后可使癥狀緩解；（5）患者白天清醒時(shí)未出現(xiàn)尿頻現(xiàn)象；（6）3個(gè)月內(nèi)有膀胱或前列腺細(xì)菌感染；（7）有輸尿管或膀胱結(jié)石；（8）有陰道炎或活動(dòng)性生殖器皰疹；（9）有生殖系統(tǒng)腫瘤；（10）尿道憩室；（11）有放射、結(jié)核、化學(xué)性膀胱炎；（12）膀胱良性或惡性腫瘤；（13）年齡＜18歲。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]中“濕熱型”淋證制定中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：尿頻，尿急，淋瀝澀痛，尿黃灼熱。次癥：腰脹痛，口苦，小腹墜脹，五心煩熱，神疲乏力。舌脈：舌質(zhì)淡、苔黃膩，脈滑數(shù)或弦數(shù)或沉。凡具備主癥2項(xiàng)、次癥3項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合濕熱型IC/BPS中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡19～80 周歲；病程3 個(gè)月以上；近1 個(gè)月內(nèi)未使用抗生素及其他藥物治療；患者及家屬知情同意，愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有泌尿系腫瘤病史；合并心腦血管、肝腎、造血和內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；有神經(jīng)精神系統(tǒng)病變，或智力、行為障礙不能給予充分知情同意者；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者；過敏體質(zhì)者；同時(shí)參與其他臨床試驗(yàn)者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予膀胱藥物灌注治療。患者取截石位，會(huì)陰部常規(guī)消毒后插入F6導(dǎo)尿管行膀胱藥物灌注。灌注液組成：注射用低分子肝素鈉（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H32020612，規(guī)格2 mL∶12 500 U）37 500 U；2%利多卡因（湖北天圣藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021839，規(guī)格5 mL∶0.1 g）10 mL；5%碳酸氫鈉（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32026207，規(guī)格250 mL∶12.5 g）10 mL。用0.9%生理鹽水將上述3種藥物配制成50 mL的混合液，每周灌注1次。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用琥珀導(dǎo)赤湯顆粒劑口服，藥物組成：琥珀3 g，生地黃15 g，天冬10 g，麥冬10 g，潼木通3 g，淡竹葉10 g，丹參10 g，牡丹皮6 g，赤芍10 g，燈心草3 g，甘草梢3 g。顆粒劑由昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥房提供。每日1劑，分上午、下午沖服。

2組療程均為8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 疼痛VAS評(píng)分 采用VAS評(píng)分評(píng)價(jià)2組患者治療前后恥骨及會(huì)陰部疼痛水平，分值為1～10分，分?jǐn)?shù)越高代表疼痛程度越高。

3.1.2 PUF評(píng)分 采用PUF評(píng)分評(píng)價(jià)2組患者治療前后盆腔疼痛、尿頻/尿急癥狀嚴(yán)重程度及困擾程度，共35分，分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越嚴(yán)重。

3.1.3 O’Leary Sant間質(zhì)性膀胱炎癥狀指數(shù)（interstitial cystitis symptom index，ICSI）及問題指數(shù)（interstitial cystitis problem index，ICPI）采用ICSI、ICPI評(píng)價(jià)2組患者治療前后膀胱炎癥狀嚴(yán)重程度。其中ICSI主要評(píng)估尿頻、尿急、夜尿次數(shù)、膀胱疼痛等癥狀的嚴(yán)重程度，共20分，分值越高代表癥狀越嚴(yán)重；ICPI主要評(píng)估患者受尿頻、尿急、夜尿次數(shù)、膀胱疼痛等癥狀的困擾程度，共16分，分值越高代表受困擾程度越大。

3.1.4 尿源NGF水平 于治療前后取2組患者清潔中段晨尿標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測(cè)尿液中NGF水平，試劑盒購自杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中“熱淋”的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)擬定。臨床控制：患者尿頻、尿急、盆腔疼痛基本消失，ICSI及ICPI評(píng)分降低幅度≥30%。顯效：患者尿頻、尿急、盆腔疼痛明顯改善，ICSI及ICPI評(píng)分降低幅度≥20%、＜30%。有效：患者尿頻、尿急、盆腔疼痛均有好轉(zhuǎn)，ICSI及ICPI評(píng)分降低幅度≥10%、＜20%。無效：患者尿頻、尿急、盆腔疼痛無明顯改善，甚至出現(xiàn)癥狀加重，ICSI及ICPI評(píng)分降低幅度＜10%?？傆行剩?）=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 29.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本研究所有計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例/%表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2 組患者治療前后疼痛VAS評(píng)分及PUF評(píng)分比較 治療前2組患者疼痛VAS評(píng)分、PUF評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后疼痛VAS評(píng)分及PUF評(píng)分比較（x-±s） 單位：分

3.4.2 2組患者治療前后ICSI及ICPI比較 治療前2 組患者ICSI及ICPI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述值均較治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后ICSI及ICPI比較（x-±s） 單位：分

3.4.3 2組患者治療前后尿源NGF水平比較 治療組、對(duì)照組患者治療前尿源NGF水平分別為（90.86±6.14）ng/L、（90.55±4.43）ng/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組尿源NGF水平為（34.05±6.48）ng/L，對(duì)照組為（54.19±10.33）ng/L，均明顯低于本組治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3.4.4 2組患者臨床療效比較 治療組總有效率為93.94%，明顯高于對(duì)照組的75.76%（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者臨床療效比較

4 討論

IC/BPS的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能與膀胱炎性反應(yīng)、尿液成分異常、肥大細(xì)胞與免疫細(xì)胞活化、膀胱上皮細(xì)胞增殖抑制等諸多因素相關(guān)[10]。膀胱藥物灌注療法不良反應(yīng)少、價(jià)格低、患者依從性高，因此廣泛運(yùn)用于治療膀胱疾病，也是目前治療IC/BPS的重要方法。通過膀胱灌注能使低分子肝素鈉、碳酸氫鈉、利多卡因等藥物直達(dá)病灶，快速發(fā)揮治療效果。其中低分子肝素鈉能保護(hù)膀胱黏膜屏障功能，促進(jìn)其修復(fù)；碳酸氫鈉可使利多卡因直接滲入膀胱黏膜上皮細(xì)胞，麻醉膀胱感覺神經(jīng)，從而快速有效地緩解疼痛，同時(shí)還能改善膀胱內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)損傷部位的修復(fù)[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為淋證的病位在腎與膀胱，病理因素有濕熱、瘀血，病性屬虛實(shí)夾雜。本病發(fā)生初期病機(jī)以濕熱為主，若未得到及時(shí)有效治療，則易導(dǎo)致病程反復(fù)、遷延不愈，致使膀胱壁損傷，漸成瘀血之證。瘀血阻滯膀胱經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行，不通則痛；瘀血阻滯，新血不生，又使膀胱經(jīng)絡(luò)失去濡養(yǎng)，不榮則痛。琥珀導(dǎo)赤湯方中琥珀功在清心安神、利尿通淋、散瘀止血；生地黃甘寒而潤，入心、腎兩經(jīng)，清熱養(yǎng)陰以制心經(jīng)火熱，腎水得充則心火自降；潼木通上入心經(jīng)以清心熱，下入小腸以利小便。上3味養(yǎng)陰清心而不戀邪，利水通淋而不傷陰，共為君藥。天冬、麥冬味甘性寒，天冬又名天門冬，入肺腎，能通二便，李中梓[12]言天冬“甘寒養(yǎng)陰，肺腎虛熱之要藥也?！谓鸩辉铮首灾?，氣化及于州都，小便自利”，麥冬入心肺，清心保肺，“與天門冬功用相當(dāng)”[12]；淡竹葉清心除煩，淡滲利竅，導(dǎo)心火下行；燈心草“清心必用，利水便宜”。上4味共為臣藥。丹參、牡丹皮、赤芍涼血化瘀，共為佐藥。甘草梢清熱解毒，可直達(dá)莖中止痛，并能調(diào)和諸藥，亦可防潼木通、生地黃之寒涼傷胃，為使藥。本方由導(dǎo)赤散（《小兒藥證直訣》）加味而成，于導(dǎo)赤散中加消瘀通淋之琥珀，養(yǎng)陰清心保肺之天冬、麥冬，涼血化瘀之丹參、牡丹皮、赤芍，清心利尿之燈心草，共奏清熱通淋、養(yǎng)陰生津、涼血化瘀之功。

IC/BPS的主要臨床特征之一為膀胱痛覺過敏，是節(jié)段性神經(jīng)元敏感和免疫炎癥共同導(dǎo)致的，由C纖維傳入神經(jīng)元改變介導(dǎo)的高度敏感的膀胱疼痛[13]。其中C纖維傳入神經(jīng)是一種疼痛受體子集，是負(fù)責(zé)IC/BPS膀胱痛覺過敏的主要神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，尿液和膀胱壁中的NGF可增加神經(jīng)元超敏反應(yīng)，與IC/BPS患者的炎癥程度和膀胱疼痛程度呈正相關(guān)，被認(rèn)為在神經(jīng)支配及炎癥釋放中起到重要調(diào)節(jié)作用[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者尿頻、尿急、夜尿次數(shù)、膀胱疼痛程度等癥狀均較治療前得到顯著改善（P＜0.05），表明2 種治療方案在緩解癥狀方面均有積極效果，均有利于提高IC/BPS患者的生活質(zhì)量。治療組上述癥狀改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），且臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），表明與單用膀胱藥物灌注治療相比，聯(lián)合琥珀導(dǎo)赤湯在緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量和增加臨床療效方面更有優(yōu)勢(shì)。治療后2組患者尿源NGF水平均明顯降低（P＜0.05），表明2種治療方案均能改善患者膀胱神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。治療組尿源NGF水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），表明與單用膀胱藥物灌注治療相比，聯(lián)合琥珀導(dǎo)赤湯能更好地降低BPS/IC患者膀胱痛覺過敏，有效緩解疼痛反應(yīng)。

綜上，單用膀胱藥物灌注或膀胱藥物灌注聯(lián)合琥珀導(dǎo)赤湯治療均能顯著改善IC/BPS患者盆腔疼痛、尿頻、尿急等臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，且聯(lián)合治療方案的療效明顯優(yōu)于單用膀胱藥物灌注治療方案，其機(jī)制與顯著降低尿液和膀胱壁中NGF水平有關(guān)。本研究未能進(jìn)行遠(yuǎn)期療效觀察、檢測(cè)指標(biāo)亦不全面，下一步擬加入尿動(dòng)力學(xué)、尿液炎癥因子等指標(biāo)進(jìn)行長周期、大樣本分析，并設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索琥珀導(dǎo)赤湯治療IC/BPS的分子生物學(xué)機(jī)制，以期更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。