金鵬 梁寒

Checkmate-649 研究奠定了晚期胃癌一線免疫+化療作為其標準治療模式的基石[1]。近年來，免疫治療在局部進展期胃癌圍手術期治療中的臨床意義也在積極探索中，免疫治療的時機是需要明確的關鍵問題。術前新輔助免疫治療和術后輔助免疫治療之間如何選擇，哪種模式更好？在亞洲國家和地區(qū)中，特別是日本，D2 胃癌根治術后輔助化療是標準治療方案。免疫聯(lián)合化療用于術后輔助治療是否能提高患者的遠期生存是臨床熱點之一。ATTRACTION-5 研究是第一個評估免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療（N+C）術后輔助治療pⅢ期G/GEJ 腺癌安全性和有效性的Ⅲ期研究。2023 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議以摘要形式報道ATTRACTION-5 初步研究結果（Clinical trial 注冊號：NCT03006705）。

ATTRACTION-5 研究是一項在日本、韓國、中國等國家和地區(qū)進行的多中心、雙盲、隨機研究[2]。自2017 年2 月至2019 年8 月，研究共招募755 例接受D2 或擴大胃癌根治術的pⅢ的G/GEJ 腺癌患者，入組患者以日、韓兩國為主，中國區(qū)入組30 例。根據(jù)術后pTNM 分期，分別采取替吉奧或卡培他濱加奧沙利鉑方案。患者被隨機分配（1∶1）到N+C 或安慰劑加化療（P+C）組。377 例患者分配到N+C 組，378 例患者分配到P+C 組。根據(jù)國家和地區(qū)、疾病階段進行分層；主要終點：集中評估的無復發(fā)生存率（relapsefree survival，RFS）。根據(jù) ACTS-GC 研究和CLASSIC 研究結果（假設風險比即HR 為0.67；假設3 年RFS 為71%vs.60%）計算樣本量。次要終點：研究者評估的RFS、總生存期（overall survival，OS）以及3年RFS 和OS 率。截止到2022 年8 月，即最后1 例入組患者的隨訪時間達到36 個月時，對RFS 進行最終分析。本研究未達到主要研究終點即中心評估的RFS（HR=0.90，95% CI：0.69～1.18；P=0.4363），N+C 組的3 年RFS 率為68.4%（95% CI：63.0～73.2），P+C組為65.3%（95% CI：59.9～70.2）。術后輔助治療計劃完成率：N+C 組為61.5%，P+C 組為71.4%。安全性：≥3 級TRAE、嚴重TRAE 和TRAE 導致停藥的發(fā)生率在N+C 組分別為54.4%、25.3% 和9.2%，在P+C 組分別為46.8%、10.7%和3.5%。

ATTRACTION-5 研究未達到RFS 的主要終點，免疫治療聯(lián)合化療尚不能推薦用于G/GEJ 腺癌患者術后輔助治療。分析原因，免疫治療的主要機制是通過激活腫瘤浸潤T 淋巴細胞，使其克隆擴增，達到對微環(huán)境的監(jiān)測和清除。中日韓特別是日韓胃癌D2 根治術的質量是公認的全球最高水平，采取根治術后，理論上機體處于無瘤狀態(tài)，腫瘤的免疫微環(huán)境發(fā)生了根本的改變，免疫檢查點抑制劑的作用被嚴重弱化。因此，免疫治療應該前移至術前才能發(fā)揮更大的作用。術前新輔助單免疫治療效果如何？2022 發(fā)表在Gastric Cancer 雜志上一篇來自日本的Ⅰ期臨床研究[3]，針對局部進展期胃癌病例采取nivolumab 單免新輔助治療3 周期，31 例局部進展期胃癌病例中，7 例為高頻微衛(wèi)星 不穩(wěn)定 性（high-frequency microsatellite instability，MSI-H）占比21%，術后病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）率僅為3%，未超過奧沙利鉑+替吉奧新輔助化療大約5%的歷史對照。該結果說明，即使是MSI-H 的局部進展期胃癌，單免新輔助治療尚無臨床獲益，免疫+化療是正確的選擇，但是最近有指出Keynote585 研究陰性結果的消息。另一方面，近年來國內多項免疫+化療新輔助治療的單臂研究均獲得了較好的近期療效，pCR 率從17%至33%不等。本院主持的PERSIST研究（NCT0-4982939）分析表明，免疫+化療組患者pCR 率26.9%，病理緩解率（major pathological response，MPR）為69.2%，對照組分別為4.8%和28.6%。因此免疫治療用于局部進展期胃癌的圍手術期治療仍需探索，期待其他兩項Ⅲ期研究（NCT03221426，NCT04139135）的最終結果。另外，生物標志物的探索十分必要。更精準的篩選出免疫治療獲益更大的人群是今后臨床和基礎研究需要關注的重點問題。

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