卡爾法坦治療新生兒呼吸窘迫綜合征研究進(jìn)展

蔡青（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

新生兒呼吸窘迫綜合征（Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又稱新生兒肺透明膜病。通常發(fā)生在妊娠≤32周出生的嬰兒中，臨床特征主要為出生后4-6小時(shí)內(nèi)呼吸頻率加快（通?！?0次/分鐘），在沒有輔助通氣的情況下發(fā)生紫紺，吸氣時(shí)胸骨、肋間隙和下肋骨出現(xiàn)膨脹，甚至?xí)霈F(xiàn)肺不張，導(dǎo)致胸片肺野出現(xiàn)網(wǎng)狀顆粒的特征。該病發(fā)展迅速、病情兇險(xiǎn)，與嬰幼兒的高死亡率具有密切相關(guān)性[1]。相關(guān)研究[2-3]表明：新生兒呼吸窘迫綜合征的主要原因是出生時(shí)嬰兒肺不成熟，導(dǎo)致內(nèi)源性肺表面活性物質(zhì)不足或缺乏，肺表面活性物質(zhì)在氣泡和氣泡膜（泡沫膜）形成過程中發(fā)揮生理作用，氣泡膜調(diào)節(jié)末端肺單位表面的氣體、液體和溶質(zhì)平衡，并調(diào)節(jié)與傳導(dǎo)氣道的液體交換以及傳導(dǎo)氣道和肺毛細(xì)血管之間的間質(zhì)液和氣體轉(zhuǎn)移[4-5]。當(dāng)新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征時(shí)，由于內(nèi)源性肺表面活性物質(zhì)不足或缺乏造成肺氣泡膜的調(diào)節(jié)功能失常，從而出現(xiàn)呼吸窘迫癥狀。在臨床中主要通過機(jī)械通氣、補(bǔ)充氧氣和給予外源性表面活性劑（表面活性劑替代療法）進(jìn)行治療[6]?？柗ㄌ棺鳛槌Ｓ玫耐庠葱员砻婊钚詣?，多項(xiàng)研究已表明該藥能顯著改善新生兒呼吸窘迫癥狀。本文通過對近幾年有關(guān)卡爾法坦治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效及安全性進(jìn)行綜述，為今后卡爾法坦的進(jìn)一步應(yīng)用提供參考。

1 卡爾法坦的藥理和藥代動(dòng)力學(xué)特征

目前可用的外源性表面活性劑數(shù)量有限，它們被歸類為天然類（源自哺乳動(dòng)物肺）和合成類兩大類，天然表面活性劑含有SP-B和SP-C，而合成表面活性劑不含蛋白質(zhì)[7]?？柗ㄌ棺鳛樾∨７伪砻婊钚詣┨崛∥铮–LSE），是一種天然表面活性劑，主要通過有機(jī)提取鹽水灌洗液制備。研究[8]已表明，卡爾法坦可以改善或恢復(fù)肺功能、肺力學(xué)和氣體交換，進(jìn)入體內(nèi)后可以迅速吸附到肺泡氣-液界面并降低肺泡表面張力，防止蛋白質(zhì)和液體滲漏到肺部，從而減輕肺水腫和減少中性粒細(xì)胞對肺泡巨噬細(xì)胞的趨化作用[9]。此外，有一些證據(jù)表明在動(dòng)物模型中使用卡爾法坦可以提高生存率，在誘導(dǎo)表面活性劑缺乏的新生小鼠中[10-11]，卡爾法坦可迅速分布到肺部，并且在機(jī)械或高頻噴射通氣期間觀察氣管內(nèi)藥物的分布情況，結(jié)果顯示，在給予單次氣管內(nèi)劑量卡爾法坦（100mg/kg）后20秒內(nèi)氣管內(nèi)分布均勻，給藥后30分鐘，根據(jù)放射性計(jì)數(shù)評(píng)估，卡爾法坦在新生小鼠的雙肺內(nèi)分布相對對稱，30%存在于中央肺區(qū)，40%存在于肺上葉，30%存在于下葉。在另一項(xiàng)研究[12]中，分析單劑量放射性標(biāo)記的卡爾法坦（80mg/kg）在高氧誘導(dǎo)肺損傷的成年兔中的肺泡分布情況，結(jié)果顯示，與在沒有肺損傷的兔中觀察到的分布情況相似，上述結(jié)果表明，卡爾法坦的藥代動(dòng)力學(xué)與高氧誘導(dǎo)肺損傷引起的肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡II型細(xì)胞增多沒有相關(guān)性。

2 卡爾法坦的臨床療效研究進(jìn)展

天然表面活性劑通常比合成制劑更能降低新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[13-14]。根據(jù)對871名早產(chǎn)兒進(jìn)行的隨機(jī)比較臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)分析[15]，這些試驗(yàn)比較了天然外源性表面活性劑和合成外源性表面活性劑對新生兒呼吸窘迫綜合征的預(yù)防或治療作用，結(jié)果顯示：與合成表面活性劑相比，使用天然表面活性劑后，氧氣需求通常較低且減少得更快，并且這種差異在第一次給藥后（≤72小時(shí)）就表現(xiàn)出來，并且持續(xù)時(shí)間較長。在該分析中還提示使用天然和合成表面活性劑時(shí)，患兒支氣管肺發(fā)育不良、死亡率或早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率并沒有顯著性差異（P＞0.05）。根據(jù)一項(xiàng)對新生兒呼吸窘迫綜合征患兒進(jìn)行的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)分析結(jié)果[16]顯示：包括卡爾法坦在內(nèi)的外源性表面活性劑對出生后72小時(shí)內(nèi)新生兒呼吸窘迫綜合征進(jìn)行治療，可顯著改善新生兒肺的氧合作用和氣體交換，與安慰劑或無表面活性劑相比，新生兒的死亡率顯著降低。然而，還有研究[17]發(fā)現(xiàn)：卡爾法坦作為外源性表面活性劑并不能始終如一地降低支氣管肺發(fā)育不良或動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率，并且不會(huì)降低早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、感染或神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)生率。

在將卡爾法坦作為新生兒呼吸窘迫綜合征的預(yù)防或治療的臨床試驗(yàn)中，主要療效終點(diǎn)差異很大，這些終點(diǎn)包括預(yù)防試驗(yàn)中新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率，在所有試驗(yàn)中，使用卡爾法坦后，新生兒在出生后≥72小時(shí)其呼吸窘迫綜合征的嚴(yán)重程度明顯降低，死亡率和支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率下降[18-19]。同樣，還有學(xué)者[20]研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防組的所有嬰兒在出生后（＜5分鐘內(nèi)）接受卡爾法坦預(yù)防性治療，結(jié)果顯示卡爾法坦的預(yù)防性應(yīng)用比補(bǔ)救治療更有效，特別是在≤29周胎齡的嬰兒中效果更為顯著。與預(yù)防性用藥組相比，搶救治療組患兒在出生后72小時(shí)或96小時(shí)內(nèi)的FiO2和MAP值通常更低，預(yù)防性用藥患兒的死亡率顯著低于搶救治療組（7%∶12%，P=0.004）。上述結(jié)果表明，卡爾法坦作為新生兒呼吸窘迫綜合征的預(yù)防性用藥更能降低患兒的死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率。

3 卡爾法坦的安全性研究進(jìn)展

有文獻(xiàn)[21]報(bào)道：卡爾法坦表面活性劑替代療法對大約20%-30%的嬰兒無效。相關(guān)研究表明：卡爾法坦引起的不良反應(yīng)為紫紺（65%）、呼吸道阻塞（39%）、心動(dòng)過緩（34%）、表面活性劑反流到支氣管內(nèi)（21%），上述不良反應(yīng)通常表現(xiàn)較為輕微，不會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥或?qū)е滤劳?。近幾年研究發(fā)現(xiàn)：卡爾法坦引起不良反應(yīng)的發(fā)生與下列因素有關(guān)，包括動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、氣壓傷、肺不成熟、肺水腫、圍產(chǎn)期窒息、感染（敗血癥或細(xì)菌性肺炎）、肺發(fā)育不全等[22]。其中許多不良反應(yīng)可能與內(nèi)源性蛋白酶具有相關(guān)性，內(nèi)源性蛋白酶可穿過肺泡毛細(xì)血管膜并使表面活性劑的表面特性失活，這種滲漏可能發(fā)生在患有動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、氣壓傷、圍產(chǎn)期窒息、肺不成熟或肺水腫的嬰兒身上。此外，在患有細(xì)菌感染的嬰兒中，表面活性劑功能可能會(huì)被細(xì)菌磷脂酶抑制。Gerdes JS[23]等人研究發(fā)現(xiàn)：外源性表面活性劑（天然或合成）已被證明可誘導(dǎo)早產(chǎn)兒抗體形成和/或T淋巴細(xì)胞增殖，并可能增加早產(chǎn)兒感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，有學(xué)者[24]指出，對于嬰兒有致命的先天性異常，如先天性肺部或氣道畸形、心臟病、先天性敗血癥和/或肺炎等情況時(shí)，為了藥物使用的安全性，對上述新生兒建議不要應(yīng)用卡爾法坦藥物治療。還有文獻(xiàn)[25]報(bào)道：卡爾法坦內(nèi)含有血小板活化因子（PAF），該因子為一種血管活性磷脂介質(zhì)，如果濃度過高，則會(huì)導(dǎo)致接受這些藥物的早產(chǎn)兒支氣管收縮、肺血管阻力增加和肺水腫。因此，為了提高卡爾法坦臨床應(yīng)用的安全性，在使用該藥物治療時(shí)一定要嚴(yán)格按照劑量要求使用。

綜上所述，卡爾法坦作為一種外源性表面活性劑，對新生兒呼吸窘迫綜合征的預(yù)防或搶救治療均有顯著療效，可有效降低患兒的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率。該藥物臨床應(yīng)用安全性較高，其主要不良反應(yīng)為紫紺、呼吸道阻塞、心動(dòng)過緩和表面活性劑反流到支氣管內(nèi)等，但癥狀較輕微，通常不需要特殊處理，但是，今后對于卡爾法坦治療新生兒呼吸窘迫綜合征的機(jī)制以及長期的安全性還需要前瞻性的多中心研究進(jìn)一步探索。