崔東曉，樂世俊，徐頂巧，付瑞嘉，劉文娟，張 賽，馬文福，唐于平*

雷公藤多苷及其主要活性成分抑制類風濕性關(guān)節(jié)炎的作用機制研究進展

崔東曉1，樂世俊1，徐頂巧1，付瑞嘉1，劉文娟1，張 賽1，馬文福2，唐于平1*

1. 陜西中醫(yī)藥大學陜西省中醫(yī)藥管理局中藥配伍重點研究室，陜西 西安 712046 2. 北京中醫(yī)藥大學生命科學學院，北京 102488

雷公藤多苷是從雷公藤根部提取出的總苷，其現(xiàn)代制劑雷公藤多苷片在臨床上對類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）有確切療效，雷公藤甲素和雷公藤紅素是雷公藤多苷的主要活性成分?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷治療RA的機制包括抑制血管生成、維持調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）和輔助性T細胞17（T helper type 17，Th17）之間的平衡、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶表達和促進成纖維樣滑膜細胞凋亡等。而其主要活性成分雷公藤甲素和雷公藤紅素除了調(diào)節(jié)Treg和Th17細胞之間的平衡外，還可以通過調(diào)節(jié)細胞自噬、抑制多條炎癥相關(guān)信號通路活化等多種途徑發(fā)揮抑制RA的作用。首先回顧RA的發(fā)病機制，并重點對雷公藤多苷及其主要活性成分抑制RA的作用機制進行總結(jié)和闡述，以期為有關(guān)雷公藤多苷抗RA的研究提供參考。

雷公藤多苷；雷公藤甲素；雷公藤紅素；類風濕性關(guān)節(jié)炎；抗炎；作用機制

類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性的炎癥性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)炎癥、增生腫脹、自身抗體產(chǎn)生、軟骨和骨破壞為特征[1-2]。早期臨床特征是關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，病程晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬和畸形，并伴有骨骼肌的萎縮，嚴重者可致殘疾。我國目前約有500萬RA患者，生命質(zhì)量嚴重降低，給家庭和社會帶來沉重負擔。中醫(yī)認為，RA屬于“痹證”，最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于“痹癥”的記載，《素問·痹論》云：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”。在張仲景的《金匱要略》中記載的“歷節(jié)病”與RA的病理病機和臨床癥狀相一致，認為“歷節(jié)病”的腫痛表現(xiàn)是由于氣血不足、風邪入侵、榮氣不通所致。

雷公藤來源于衛(wèi)矛科植物雷公藤Hook. f. 干燥根的木質(zhì)部，具有祛風除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲、解毒的功效。雷公藤用于治療“風濕痹證”已有數(shù)百年的歷史，雷公藤多苷是從雷公藤根部提取出的總苷，含多種二萜內(nèi)酯（如雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯甲等）、生物堿（如雷公藤吉堿、雷公藤春堿、雷公藤次堿等）、三萜類（如雷公藤紅素等）及苷類成分，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[3-4]，臨床上主要用于RA、腎病綜合征、自身免疫性肝炎等疾病的治療。本文將著重對雷公藤多苷及其主要活性成分抑制RA的作用機制進行綜述。

1 RA的發(fā)病機制

RA的發(fā)病涉及了多種免疫細胞、免疫因子和多種信號通路的復雜調(diào)控[5-6]，滑膜部位的免疫細胞和成纖維樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS）介導的免疫和炎癥反應是RA的主要發(fā)病機制，見圖1。固有免疫過程在RA發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，多種固有免疫細胞包括單核-巨噬細胞、自然殺傷細胞（natural killer cells，NK）和肥大細胞等，都在RA患者的滑膜部位被發(fā)現(xiàn)，并參與了關(guān)節(jié)炎癥和骨侵蝕[5]。由單核細胞分化來的M1型巨噬細胞是局部炎癥的重要參與者，在RA的發(fā)病過程中，血液中的單核細胞被招募到關(guān)節(jié)滑膜，并且分化為促炎性的M1型巨噬細胞，釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等多種細胞因子和趨化因子，導致局部炎癥和組織損傷的進展和放大[7-8]。除此之外，適應性免疫也在RA的發(fā)病機制中起著重要作用，T細胞和B細胞都在不同程度上參與了RA的發(fā)病過程[9-11]。T細胞是RA的關(guān)鍵炎性細胞因子TNF-α的主要生產(chǎn)者。B細胞聚集在炎性RA滑膜中分泌類風濕因子（rheumatoid factor，RF）和抗瓜氨酸蛋白抗體（anti-citrullinated peptide antibodies，ACPA）等自身抗體，參與RA的炎癥過程。此外，F(xiàn)LS在RA的疾病進程中也被激活，分泌IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）等炎癥介質(zhì)，參與滑膜炎癥[12]。炎癥的長期累積引起滑膜細胞增生、滑膜增厚、血管翳形成，導致軟骨和骨質(zhì)破壞，最終導致關(guān)節(jié)功能喪失。因此，RA是以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要病理特征的自身免疫疾病，采取各種策略實現(xiàn)減輕炎癥、緩解腫痛的目的，是RA的主要治療策略。

圖1 免疫和炎癥反應參與的RA病理機制

2 雷公藤多苷及其主要活性成分抑制RA的作用

RA在中醫(yī)臨床上屬于“痹證”范疇，是由于風、寒、濕三氣入侵，留滯于內(nèi)所致的氣血痹阻和經(jīng)絡(luò)不暢[13]。雷公藤多苷具有抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性，雷公藤多苷片是臨床上治療RA等“痹證”的中藥制劑，且療效確切[14]。雷公藤多苷的臨床癥狀富集分析表明，其治療RA的效應基因與“痹證”相關(guān)癥狀和醫(yī)學臨床表型緊密相關(guān)[15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷可以降低患者的關(guān)節(jié)壓痛程度和關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)，同時減輕患者的炎癥反應，改善免疫功能[16]。體內(nèi)動物實驗顯示，雷公藤多苷可以降低膠原誘導關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）大鼠中的IL-1β、TNF-α等炎癥因子水平，改善CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥，減輕關(guān)節(jié)病理損害[17-18]。雷公藤多苷的主要成分包括雷公藤甲素（triptolide）、雷公藤紅素（celastrol）、雷公藤內(nèi)酯酮、雷公藤內(nèi)酯甲、雷酚內(nèi)酯等[19]。研究最為廣泛的是雷公藤甲素和雷公藤紅素，被認為是雷公藤多苷治療RA的主要活性成分，前者是一種二萜類內(nèi)酯化合物，而后者是五環(huán)三萜類化合物，均具有強大抑制RA的作用[19-20]。動物實驗結(jié)果表明，雷公藤甲素可以改善CIA大鼠的足腫脹，降低關(guān)節(jié)炎指數(shù)，并減少IL-17、TNF-α、γ-干擾素等炎癥相關(guān)因子表達[21-22]。雷公藤甲素和雷公藤紅素都可以抑制中性粒細胞介導的炎癥反應，減少TNF-α和IL-6的分泌，從而發(fā)揮抑制RA的作用[23]。也有研究顯示雷公藤紅素可通過誘導破骨細胞前體細胞（osteoclast precursors cells，OCPs）凋亡，抑制炎性細胞浸潤，減少RA小鼠的骨侵蝕和骨破壞[24]。

3 雷公藤多苷抑制RA的作用機制

文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷可通過抑制血管生成、維持調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）和輔助性T細胞17（T helper type 17，Th17）之間的平衡、抑制MMP表達和促進FLS凋亡等機制發(fā)揮治療RA的作用，見圖2。

3.1 抑制血管生成

在RA的疾病進展過程中，增生的滑膜需要更多的血液供應，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）是新生滑膜血管形成的關(guān)鍵因素，VEGF能增強血管的通透性并促進血管增生，加重疾病進展。在此過程中，一些趨化因子如C-X-C基序趨化因子配體13（C-X-C motif chemokine ligand 13，CXCL13）等通過與C-X-C基序趨化因子受體5（C-X-C motif chemokine receptor 5，CXCR5）的結(jié)合，促進內(nèi)皮細胞中VEGF的表達和血管生成[25]。此外，脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP4）是一種調(diào)節(jié)炎癥和血管生成的新型脂肪因子，M1極化巨噬細胞分泌的FABP4也能促進滑膜炎癥和血管生成，從而加劇RA的進展[26]。因此，通過靶向抑制新生滑膜血管生成，是治療RA的重要策略[27]。

圖2 雷公藤多苷抑制RA的作用機制

許多中藥復方或單體成分已被報道具有抗血管生成的作用。如烏頭湯可通過作用于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）相關(guān)信號通路抑制RA成纖維細胞MH7A中VEGF等促血管生成因子的表達，從而抑制血管生成，改善CIA大鼠的滑膜增生癥狀[28]。白藜蘆醇可以減少活性氧積累，抑制炎癥反應和細胞增殖，刺激滑膜組織細胞凋亡，同時減緩缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）介導的血管生成[29]。研究表明雷公藤多苷與環(huán)磷酰胺合用可以降低RA患者血清中VEGF及VEGF受體的表達，提高治療效果[30]；也有研究表明雷公藤多苷可以減少VEGF誘導的管腔形成，抑制滑膜組織的血管生成[31]。因此，抑制新生滑膜血管生成，是雷公藤多苷發(fā)揮治療RA作用的重要機制。

3.2 調(diào)節(jié)Treg和Th17細胞之間的平衡

具有促炎作用的Th17細胞和具有免疫調(diào)節(jié)作用的Treg細胞之間的失衡，是RA的一個重要特征。CD4+T細胞亞群Th17通過產(chǎn)生炎癥因子介導了RA的炎癥反應。巨噬細胞和樹突狀細胞衍生的轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-1β、IL-6等促進了Th17的分化，抑制了調(diào)節(jié)性T細胞Treg的分化，導致T細胞的穩(wěn)態(tài)失衡和炎癥的發(fā)生[32]。Zhang等[33]利用結(jié)腸炎大鼠模型探究了雷公藤多苷抗炎的作用機制，發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷減少了外周血、淋巴結(jié)和脾臟中的IL-17A+CD4+Th17細胞，但是卻增加了叉頭框蛋白P3陽性（forkhead box protein P3，F(xiàn)oxp3+）及CD25+Treg細胞水平，證明雷公藤多苷的抗炎作用與調(diào)節(jié)Treg和Th17細胞之間的平衡有關(guān)。馬衍慧等[34]選取60例RA患者來探究雷公藤多苷對外周血中Th17和Treg細胞構(gòu)成比的影響，研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷能夠通過下調(diào)miR-146a表達水平從而減少Th17細胞構(gòu)成比，增加Treg細胞構(gòu)成比，進而緩解RA患者的病情。因此，雷公藤多苷可以通過調(diào)節(jié)Treg和Th17細胞之間的平衡，發(fā)揮治療RA的作用。

3.3 抑制MMP表達和促進FLS凋亡

除了抑制血管生成以及調(diào)節(jié)Treg和Th17細胞之間的平衡外，雷公藤多苷還可以通過減少MMP表達和促進FLS凋亡等途徑抑制滑膜炎癥和滑膜增生。MMP是主要由FLS分泌的炎癥介質(zhì)，可以降解細胞外基質(zhì)，參與了滑膜炎癥，Cai等[35]發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可以降低IL-1β誘導的大鼠滑膜細胞中MMP1和MMP9的表達，從而減輕炎癥，因此，抑制MMP的表達也是雷公藤多苷治療RA的機制之一。此外，滑膜細胞的異常增生是RA的特征性病理改變之一，研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷可以通過調(diào)控TNF受體相關(guān)因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6），抑制絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路的活化抑制FLS增殖，并且通過激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase 3，Caspase-3）促進滑膜細胞凋亡[36]。由此可知，雷公藤多苷可以通過促進FLS凋亡發(fā)揮治療RA的作用。

4 雷公藤多苷主要活性成分抑制RA的作用機制

研究表明，雷公藤多苷主要活性成分可通過調(diào)節(jié)細胞自噬，調(diào)控核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）、Janus激酶（janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導-轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）、Toll樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）/核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、環(huán)二核苷酸合成酶-干擾素基因刺激因子（cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes，cGAS-STING）信號通路活化和調(diào)節(jié)Treg和Th17細胞之間的平衡等多種途徑發(fā)揮抑制RA的作用（圖3）。

圖3 雷公藤多苷主要活性成分抑制RA的作用機制

4.1 調(diào)節(jié)細胞自噬

自噬在包括RA在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，已被證明參與了RA的血管翳生成、滑膜炎癥和骨破壞，抑制巨噬細胞和FLS的自噬可以減輕RA的關(guān)節(jié)癥狀。雷公藤多苷主要活性成分對細胞自噬的調(diào)節(jié)已有廣泛的報道。Xie等[37]使用關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細胞MH7A研究了雷公藤甲素對RA的作用，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以通過激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱Akt）信號通路抑制MH7A細胞的自噬，進而抑制滑膜細胞遷移和侵襲，維持氧化還原平衡，減輕關(guān)節(jié)炎癥。而雷公藤紅素可能對細胞自噬具有促進作用，Hu等[38]發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可以靶向和結(jié)合核受體Nur77，并促進Nur77從細胞核到損傷線粒體的轉(zhuǎn)位，最終導致?lián)p傷線粒體被溶酶體上的自噬相關(guān)分子識別并通過自噬途徑進行清除，從而抑制炎癥反應。因此，雷公藤多苷及其主要活性成分可以通過調(diào)控自噬來抑制RA炎癥，但是雷公藤甲素和雷公藤紅素對細胞自噬有著不同的調(diào)節(jié)作用。

4.2 抑制NLRP3炎性小體活化

NLRP3是介導炎癥過程的一類重要受體，NLRP3的激活會促進IL-1β和IL-18的成熟和分泌，誘導細胞焦亡和炎癥反應[39]。研究表明，雷公藤甲素和雷公藤紅素都可通過抑制NLRP3炎性小體的活化發(fā)揮抗炎活性。吳薇等[40]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以在體外改善高糖誘導的足細胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化的作用，這種作用是通過下調(diào)高糖誘導的NLRP3炎癥小體激活，進而減少下游效應分子Caspase-1、IL-1β、IL-18等蛋白的表達實現(xiàn)的。與雷公藤甲素類似，雷公藤紅素也可以調(diào)控NLRP3炎癥小體的激活產(chǎn)生抗炎作用[41-42]。Jing等[43]發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可以通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路抑制NLRP3炎癥小體的激活，從而降低弗氏佐劑誘導的大鼠血清和人單核THP-1細胞中IL-1β和IL-18的分泌，減輕RA的炎癥反應。

4.3 調(diào)控JAK/STAT信號通路

JAK/STAT通路是細胞生長、分化、炎癥反應和凋亡過程的一個重要信號通路，JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 4種亞型，在結(jié)合相應的配體活化后，通過激活下游的STAT發(fā)揮作用。研究顯示JAK/STAT信號通路介導的炎癥反應參與了RA的發(fā)病過程，針對JAK激酶的靶向小分子抑制劑目前已被批準用于RA的臨床治療，而雷公藤多苷及其主要活性成分也可以通過調(diào)控JAK/STAT通路來緩解炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可以通過調(diào)控JAK2/STAT3信號通路改善RA患者FLS的炎癥及細胞遷移，抑制炎性細胞因子表達和FLS增殖[44-45]。此外，研究表明雷公藤甲素可通過調(diào)控JAK/STAT信號通路的激活減輕炎癥從而治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡[46]。因此，對JAK/STAT通路的調(diào)控是雷公藤多苷的一個重要的抗炎活性機制，但雷公藤多苷的主要活性成分是否直接靶向JAK/STAT通路仍有待更深入的研究。

4.4 調(diào)控TLR信號通路

TLR是機體識別病原微生物的主要模式識別受體之一。TLR在識別病原分子后，通過招募接頭蛋白接頭蛋白髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response protein，MyD88）和Toll受體相關(guān)的干擾素激活蛋白（TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF）等，進一步激活NF-κB和MAPK，從而誘導炎性細胞因子的釋放，產(chǎn)生機體抵御外來微生物入侵的免疫反應[47]。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可降低IL-1β誘導的IL-6、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和一氧化氮等炎癥因子的上調(diào)，并通過抑制TLR2/NF-κB信號通路的激活，減輕軟骨細胞的炎癥反應，減少軟骨細胞細胞外基質(zhì)的降解，有效緩解骨關(guān)節(jié)炎的滑膜炎癥和骨流失，改善骨關(guān)節(jié)炎[48]。雷公藤甲素可降低RA模型大鼠滑膜組織中TLR4、NF-κB和p-NF-κB蛋白及mRNA的表達量，抑制滑膜TLR4/NF-κB信號通路的激活，從而降低炎性因子TNF-α、IL-4、IL-6的產(chǎn)生，改善RA模型大鼠的關(guān)節(jié)炎性癥狀[49]。因此，雷公藤多苷及其主要活性成分可通過調(diào)節(jié)TLR信號通路的激活發(fā)揮抑制RA的作用。

4.5 調(diào)控cGAS-STING信號通路

cGAS-STING通路是固有免疫中一條重要的信號調(diào)節(jié)通路，cGAS蛋白是新鑒定的一種模式識別受體，可以結(jié)合病原微生物的雙鏈DNA，并產(chǎn)生第2信使cGAMP，后者可通過結(jié)合STING，進而誘導TANK結(jié)合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）和NF-κB的激活，產(chǎn)生I型干擾素和其他炎癥因子[50]。cGAS-STING信號通路的異常激活可能導致機體產(chǎn)生異常的炎癥反應和疾病，多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展已被證明與cGAS-STING的異常激活有關(guān)[51]。最近的研究表明，RA患者的滑膜細胞和滑膜組織中存在dsDNA的積累和cGAS-STING信號通路的激活，介導了RA患者的滑膜炎癥，參與了RA的病理進程[52-54]。而雷公藤甲素可以降低FLS和巨噬細胞中cGAS和STING蛋白的表達，進而抑制下游I型干擾素和炎性因子的分泌，發(fā)揮抑制RA的作用[55-56]。Trex1是一種主要的胞質(zhì)核酸外切酶，可通過降解細胞質(zhì)中多余的DNA來阻止內(nèi)在自身免疫應答的啟動?；蚯贸∈笥捎诓荒苡行Ы到獍|(zhì)中的DNA，會激活cGAS-STING等免疫信號通路，出現(xiàn)自身免疫病表型。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可以抑制STING下游TBK1-干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）的活化，并抑制下游Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生[57]，提示雷公藤多苷及其主要活性成分的抗炎作用與cGAS-STING信號通路相關(guān)。

4.6 調(diào)節(jié)Treg和Th17細胞平衡

與雷公藤多苷的作用機制類似，研究表明，雷公藤甲素也可以通過調(diào)節(jié)Treg和Th17細胞之間的平衡，改善RA的癥狀。體內(nèi)動物實驗結(jié)果表明，雷公藤甲素可以改善膠原誘導的RA模型小鼠脾臟中Treg/Th17細胞的失衡情況。在CIA大鼠的實驗中，雷公藤甲素可以下調(diào)RA模型大鼠Th17細胞相關(guān)細胞因子IL-17和特異性轉(zhuǎn)錄因子視黃酸相關(guān)孤兒受體γt（retinoic acid-related orphan receptor γt，RORγt）mRNA和蛋白的表達，上調(diào)Treg細胞相關(guān)細胞因子IL-10和特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的蛋白表達，進而調(diào)節(jié)Th17和Treg細胞的平衡[58]。因此，對Treg和Th17細胞平衡的調(diào)節(jié)，是雷公藤多苷的主要活性成分治療RA的重要機制。

4.7 調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平

雷公藤多苷的主要活性成分雷公藤甲素可以干擾p53、NF-κB、熱休克因子1（heat shock factor 1，HSF-1）等多種轉(zhuǎn)錄因子的活性，有研究已經(jīng)鑒定得到轉(zhuǎn)錄因子TFⅡH的XPB亞基是雷公藤甲素發(fā)揮作用的靶點之一。雷公藤甲素通過抑制XPB的ATP酶活性導致轉(zhuǎn)錄受到抑制，這在部分程度上解釋了雷公藤甲素的抗炎和抗腫瘤等活性的機制[59-61]。同時由于轉(zhuǎn)錄因子TFⅡH是RNA聚合酶II發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性的重要元件，而RNA聚合酶II介導的轉(zhuǎn)錄參與了細胞增殖和生長等多種重要的生命過程，所以雷公藤甲素對RNA聚合酶II活性的抑制，可能也是其對機體產(chǎn)生毒性的機制。但是目前對雷公藤多苷的其他主要成分是否直接靶向轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控轉(zhuǎn)錄仍不清楚。另一方面，雷公藤甲素對轉(zhuǎn)錄的調(diào)控并不能完全解釋雷公藤多苷對炎癥信號通路的調(diào)控機制。因此，雷公藤多苷及其主要活性成分抑制RA的具體機制和作用靶標仍有待進一步研究。

5 結(jié)語

RA是一種發(fā)病機制復雜的自身免疫病，目前臨床的治療藥物包括非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素類藥物以及改善病情的抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs），DMARDs類藥物包括傳統(tǒng)合成的藥物甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、柳氮磺吡啶，以及一些新興的生物制劑和靶向藥物等[62-64]。得益于對RA發(fā)病機制的深入研究，新的治療方法逐漸被應用于臨床，如靶向IL-6的生物療法和針對JAK激酶的小分子抑制劑等，均表現(xiàn)出令人欣喜的治療效果[65-66]。除此之外，植物藥如雷公藤多苷、青藤堿、白芍總苷等也對RA的關(guān)節(jié)炎性癥狀具有明顯的治療效果[67-69]，其中雷公藤多苷由于其獨特的抗炎和調(diào)節(jié)免疫的活性，已被批準用于治療包括RA在內(nèi)的多種免疫和炎癥性疾病，中成藥雷公藤多苷片是目前臨床上廣泛應用的一類治療RA和腎病綜合征等疾病的藥物。

盡管療效確切，目前對于雷公藤多苷治療RA的作用機制研究仍不充分，仍需進一步深入研究其作用機制。首先，雷公藤多苷的主要活性成分已被證明可以影響TLR、JAK/STAT、NLRP3炎性小體、cGAS-STING等信號通路介導的炎癥信號活化（圖4），但是其通過減輕炎癥來治療RA的關(guān)鍵作用靶標尚不清楚。其次，目前分子層面對于雷公藤多苷治療RA機制的研究多關(guān)注于其主要活性成分雷公藤甲素和雷公藤紅素，但是單體的作用是否能反映整體中藥的作用特點仍有待商榷。此外，雷公藤多苷的各個主要成分之間是如何相互協(xié)調(diào)共同發(fā)揮抗RA的活性仍缺乏相關(guān)的研究。針對雷公藤多苷及其主要活性成分治療RA的作用機制的深入研究，將為雷公藤多苷的臨床應用提供更加堅實的理論指導。值得注意的是，雷公藤多苷在臨床使用時，療效和毒性并存，活性靶標往往也可能是其產(chǎn)生毒副作用的主要作用環(huán)節(jié)。因此，闡明雷公藤多苷的活性作用靶標，也將為理解雷公藤多苷的毒副作用機制提供參考，而且為臨床上通過使用不同作用機制的藥物配伍來增效減毒提供理論依據(jù)。

圖4 雷公藤多苷主要活性成分調(diào)控炎癥相關(guān)信號通路

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanisms ofglycosides and its active ingredients against rheumatoid arthritis

CUI Dong-xiao1, YUE Shi-jun1, XU Ding-qiao1, FU Rui-jia1, LIU Wen-juan1, ZHANG Sai1, MA Wen-fu2, TANG Yu-ping1

1. Key Laboratory of TCM Compatibility of Shaanxi Administration of Traditional Chinese Medicine, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xi’an 712046, China 2. School of Life Sciences, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102488, China

glycosides (TG) are total glycosides extracted from the roots of Leigongteng (). Tripterygium Glycosides Tablet (雷公藤多苷片) is a Chinese patent medicine with definite effect in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Triptolide and celastrol are the main active ingredients in TG. Modern studies have found that the mechanisms of TG against RA include inhibition of angiogenesis, regulation of balance between regulatory T (Treg) and T helper type 17 (Th17) cells, inhibition of matrix metalloproteinase expression and promotion of apoptosis of fibroblast-like synoviocytes. Moreover, as the main active ingredients of TG, triptolide and celastrol can inhibit RA by regulating autophagy, inhibiting the activation of inflammatory signaling pathways. This article firstly reviewed the pathogenesis of RA, and then focused on summarizing and elaborating the mechanisms of TG and its active ingredients against RA, with view to providing reference for the research on TG against RA.

glycosides; triptolide; celastrol; rheumatoid arthritis; anti-inflammatory; mechanism of action

R285

A

0253 - 2670(2023)20 - 6913 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.034

2023-04-20

陜西中醫(yī)藥大學學科創(chuàng)新團隊項目（2019-YL10）；陜西省教育廳一般專項科研計劃項目（22JK0350）

崔東曉，講師，從事中藥抗炎和免疫藥理研究。E-mail: 2051143@sntcm.edu.cn

通信作者：唐于平，教授，從事中藥藥效物質(zhì)及配伍關(guān)系研究。E-mail: yupingtang@sntcm.edu.cn

[責任編輯 潘明佳]