鄭昌言 ，蔣家豪，宋戈，胡慶華

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198；2. 上海復(fù)宏漢霖生物醫(yī)藥有限公司，上海 201615）

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）的肺癌統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新增約220萬(wàn)發(fā)病病例和約180萬(wàn)死亡病例[1]。肺癌的主要類型包括小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC約占所有肺癌病例的85%[2]。現(xiàn)有的臨床治療準(zhǔn)則包括手術(shù)治療、局部治療、放射治療和藥物治療，其中手術(shù)切除是Ⅰ/Ⅱ期NSCLC患者的推薦方法；對(duì)于不適合手術(shù)切除且表現(xiàn)良好的局部晚期患者，以放化療結(jié)合或雙重化療為主；對(duì)于晚期NSCLC，具有基因組突變的腫瘤患者受益于分子靶向治療[3]。大多數(shù)NSCLC 患者表現(xiàn)為晚期不可切除，因此針對(duì)NSCLC晚期的治療顯得尤為重要。據(jù)調(diào)查，高達(dá)69%的晚期NSCLC患者存在潛在的分子靶點(diǎn)[4]。肺癌的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，驅(qū)動(dòng)因子，如表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymalepithelial transition factor，MET）擴(kuò)增、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突變，均可通過(guò)刺激細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥等細(xì)胞學(xué)行為的下游信號(hào)通路增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)[5]。在眾多的驅(qū)動(dòng)基因中，EGFR是突變率最高的基因之一，在一項(xiàng)涵蓋全球151項(xiàng)研究（包括33 162例NSCLC/腺癌患者）的匯總分析中，約29%的患者出現(xiàn)EGFR突變，尤其在亞裔人種中高達(dá)50%[6]。EGFR突變的NSCLC患者是一個(gè)特殊的群體,大部分EGFR突變患者會(huì)對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase receptor inhibitors，TKIs）敏感，然而受益于EGFR TKIs的患者普遍會(huì)出現(xiàn)臨床耐藥性[7]。盡管靶向治療在分子驅(qū)動(dòng)的NSCLC中有效，但仍需要開發(fā)新的治療方法解決TKIs耐藥性問(wèn)題。

HER3是HER家族中獨(dú)特的一員，因其缺乏固有酪氨酸激酶活性致使其在癌癥中的作用一直被低估。然而近年來(lái)對(duì)HER3結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)一步研究表明，其對(duì)NSCLC的發(fā)生、發(fā)展以及耐藥均起到重要的作用。因此，有效的HER3靶向治療對(duì)于克服耐藥性、提高藥物療效和改善癌癥患者臨床受益具有良好的開發(fā)前景。本篇綜述主要介紹HER3與NSCLC的相關(guān)性以及HER3靶向治療NSCLC的藥物研究進(jìn)展。

1 HER家族

HER家族由EGFR（ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）4個(gè)成員組成，其家族成員均由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成（見圖1）[8]。除了HER2，其余家族成員均可通過(guò)與配體的相互作用形成同源二聚體或異源二聚體，引發(fā)下游信號(hào)通路，如磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）和大鼠肉瘤蛋白（rat sarcoma，RAS）/加速纖維肉瘤蛋白（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK），從而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)功能，包括細(xì)胞的增殖、逃逸、凋亡和血管生成等[9]。HER家族成員的潛在結(jié)合配體約11種，包括表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（tansforming growth factor-α，TGF-α）和神經(jīng)調(diào)節(jié)素（neuregulin，NRG）等（見圖1）[10]。EGFR和HER4具有酪氨酸激酶活性，通過(guò)與相應(yīng)的配體結(jié)合即可在不形成二聚體的情況下激活。HER2雖具有酪氨酸激酶活性，但無(wú)相應(yīng)的配體結(jié)合，只能作為同一家族受體的高親和力共受體，形成異源二聚體發(fā)揮作用；HER2在基因突變或擴(kuò)增時(shí)也能通過(guò)形成同源二聚體而激活[11]。而HER3因其酪氨酸激酶異常，使其成為HER家族中獨(dú)特的一員。HER3通過(guò)其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和特有的激活下游信號(hào)通路的能力，成為多種癌癥復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。過(guò)去的十幾年中，隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明HER激酶活性的異常激活導(dǎo)致許多腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，并與腫瘤耐藥密切相關(guān)[12]。

圖1 HER家族受體的簡(jiǎn)易結(jié)構(gòu)及其配體Figure 1 Basic structures and ligands of HER family members

2 HER3的結(jié)構(gòu)和信號(hào)通路

HER3是HER家族的成員之一，由原癌基因c-ErbB3編碼，是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為180 000的跨膜糖蛋白[13]。該糖蛋白由3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，分別為胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜結(jié)構(gòu)域和含羧基端尾部的胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域。其胞外結(jié)構(gòu)域由4個(gè)亞結(jié)構(gòu)域組成：Ⅰ（L1）、Ⅱ（C1）、Ⅲ（L2）和Ⅳ（C2），其中結(jié)構(gòu)域Ⅰ、Ⅲ可與配體結(jié)合；結(jié)構(gòu)域Ⅱ、Ⅳ（富含半胱氨酸）具有擴(kuò)展結(jié)構(gòu)，通過(guò)二硫鍵連接[14]。通常情況下，HER3以非活性單體的形式存在，通過(guò)結(jié)構(gòu)域Ⅱ、Ⅳ之間的分子內(nèi)相互作用保持閉合構(gòu)象；當(dāng)HER3與配體結(jié)合后，可使結(jié)構(gòu)域Ⅱ、Ⅳ轉(zhuǎn)換為活性構(gòu)象，暴露結(jié)合活性位點(diǎn)，與其他受體形成二聚體而發(fā)揮作用。與同家族的其他成員不同，HER3的激酶結(jié)構(gòu)域由于活性位點(diǎn)氨基酸的突變和修飾，其酪氨酸激酶活性受損，僅有EGFR自磷酸化活性的1/1 000，主要通過(guò)與其他成員形成異源二聚體而發(fā)揮作用[15]。同家族中，HER3主要與EGFR或HER2形成二聚體，與HER4的親和力較低；同時(shí)，HER3能與部分非HER家族成員形成二聚體，例如間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換受體（cellularmesenchymalepithelial transition factor，c-MET）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）[16]。

NRG1是HER3的主要配體，以自分泌或旁分泌的方式激活相關(guān)受體。HER3自身不能形成同源二聚體，但其胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合NRG1后，可使構(gòu)象發(fā)生變化，與同家族成員形成異源二聚體，促使異二聚體的胞內(nèi)激酶活化，從而誘導(dǎo)自身C端尾部酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而募集下游信號(hào)分子并激活下游信號(hào)通路（見圖2）[17]。其中，HER3對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路的激活最為顯著，其磷酸化后的酪氨酸殘基可直接與PI3K的p85亞基結(jié)合，誘導(dǎo)PI3K活性，進(jìn)而引發(fā)多種下游信號(hào)[18]。在HER家族同源二聚體或異源二聚體中，NRG1/HER3/HER2復(fù)合物的活性最強(qiáng)，可以強(qiáng)烈地激活PI3K/AKT信號(hào)級(jí)聯(lián)以及RAS/分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路，增強(qiáng)細(xì)胞的存活和增殖[19]。

圖2 HER3的二聚化及其信號(hào)級(jí)聯(lián)Figure 2 HER3 dimerization and signaling cascade

3 HER3介導(dǎo)的NSCLC的進(jìn)展

HER3在各種癌癥中普遍表達(dá)，包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌和胰腺癌等[20]。其中HER3在約83%的原發(fā)性NSCLC中表達(dá)[21]。與同家族其他成員相比，HER3缺乏內(nèi)在的激酶活性，但可與其他同家族受體結(jié)合引發(fā)癌細(xì)胞的增殖、侵襲和耐藥，這與NSCLC患者存活率下降顯著相關(guān)[22]。研究表明，約50%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移存在EGFR、HER2或HER3的過(guò)表達(dá)，且HER3的配體NRG-1在腦中也高表達(dá)，進(jìn)一步表明HER3在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中扮演重要的角色[23]。EGFR突變是臨床上NSCLC最常見的致癌突變之一，HER3可通過(guò)與突變的EGFR結(jié)合，從而被反式磷酸化并激活，介導(dǎo)PI3K/AKT通路，引起腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[24]。

NRG1作為HER3的配體，在不同類型的癌癥中表現(xiàn)出不同的表達(dá)水平，其中頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞肺癌呈現(xiàn)高水平表達(dá)，NRG1基因融合表達(dá)與NSCLC的發(fā)展相關(guān)[25-26]。NRG1的基因融合使腫瘤細(xì)胞表面EGF樣結(jié)構(gòu)域的NRG1異常表達(dá)，并誘導(dǎo)HER3異源二聚體的形成，從而激活PI3K/AKT、MAPK和其他信號(hào)通路，使腫瘤細(xì)胞異常增殖[27]。此外，有研究表明，肺癌患者中HER3高表達(dá)與NRG1基因融合顯著相關(guān)[28]。

研究表明，HER3與NSCLC患者耐藥密切相關(guān)。耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制通常涉及替代藥物干預(yù)的代償途徑。HER3能與HER2、EGFR以及非HER家族的c-MET形成異源二聚體并強(qiáng)烈激活PI3K/AKT通路，這使得HER3能夠啟動(dòng)代償途徑，引發(fā)耐藥[29]。EGFR突變的NSCLC患者可以通過(guò)EGFR TKIs有效治療，但大多數(shù)患者終會(huì)對(duì)其產(chǎn)生獲得性耐藥，其主要原因是繼發(fā)性EGFR突變，以T790M突變最為常見[30]。此外，其他的耐藥機(jī)制還包括編碼其他受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的基因擴(kuò)增，以及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）及其受體c-MET或AXL蛋白過(guò)表達(dá)[31]。對(duì)EGFR TKIs敏感的NSCLC，PI3K/AKT通路的激活依賴于HER3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而EGFR TKIs可使其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻和下游信號(hào)通路失活，從而起到抗腫瘤作用；但在TKIs耐藥的NSCLC中，HER3對(duì)TKIs引起的信號(hào)通路失活具有拮抗作用[24]。研究表明當(dāng)EGFR突變的NSCLC同時(shí)存在MET基因組擴(kuò)增時(shí)，即使在EGFR TKIs的處理下，HER3仍能夠通過(guò)與c-MET形成異源二聚體來(lái)替代HER3/EGFR維持HER3的持續(xù)激活，引發(fā)PI3K/AKT信號(hào)通路以抵抗細(xì)胞凋亡[32]。HER3表達(dá)上調(diào)是其參與EGFR TKIs耐藥的另一種方式。研究表明，EGFR TKIs對(duì)HER3信號(hào)的抑制只能短暫下調(diào)HER3磷酸化，并且由于PI3K/AKT的抑制，反饋促進(jìn)叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O（forkhead box O，F(xiàn)oxO）依賴性的HER3轉(zhuǎn)錄，上調(diào)了HER3的表達(dá)[33]。HER3過(guò)表達(dá)可促使HER3磷酸化-去磷酸化反應(yīng)平衡前移，導(dǎo)致HER3和AKT處于過(guò)磷酸化狀態(tài)，這需要更高濃度的EGFR TKIs來(lái)完全解離異源二聚體或更有效的HER3靶向藥物使HER3完全去磷酸化[34]。

HER3獨(dú)特的生理特征和腫瘤發(fā)生機(jī)制使其可以作為治療NSCLC的具有前景性的治療靶點(diǎn)。

4 靶向HER3治療NSCLC的抗體藥物臨床研究現(xiàn)狀

HER家族成員在腫瘤組織中廣泛過(guò)表達(dá)，同時(shí)在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，HER家族的靶向治療已成為腫瘤治療中的研究熱點(diǎn)。以往對(duì)HER家族成員的研究大多數(shù)集中在EGFR和HER2上，且已有多種靶向EGFR和HER2的靶向療法被批準(zhǔn)用于臨床，而HER3由于缺乏強(qiáng)力的酪氨酸激酶活性，一直未被重視。但是隨著研究的不斷深入，HER3在腫瘤中的作用不斷被發(fā)現(xiàn)并逐漸成為腫瘤治療的熱門靶點(diǎn)。

基于目前對(duì)HER3生物學(xué)的了解，有效的抗HER3治療可以采用下列機(jī)制中的一種或幾種組合：1）使HER3保持閉合構(gòu)象；2）捕獲HER3的配體NRG；3）阻斷配體與HER3的結(jié)合位點(diǎn)；4）引發(fā)HER3內(nèi)化；5）阻斷HER3與其他HER家族成員的二聚化；6）利用免疫細(xì)胞殺死表達(dá)內(nèi)源性HER3的癌細(xì)胞[35]。在當(dāng)前的治療模式中，臨床開發(fā)的大部分HER3靶向治療都屬于抗體類，雖然還未獲批上市，但是許多藥物已處于臨床開發(fā)的不同階段（見表1）。下面將對(duì)與NSCLC相關(guān)的HER3靶向治療抗體藥物的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)單闡述。

表1 處于臨床研究階段的抗HER3抗體類藥物Table 1 Anti-HER3 antibody drugs under clinical investigation

4.1 單克隆抗體

Patritumab（U3-1287）是全人源化單克隆IgG1抗體，通過(guò)靶向HER3胞外結(jié)構(gòu)域，阻斷NRG與HER3的結(jié)合來(lái)阻止HER3異源二聚化，誘導(dǎo)HER3內(nèi)化，從而抑制腫瘤增殖[25]。研究發(fā)現(xiàn)，Patritumab的抗癌效果取決于NRG的表達(dá)水平，且在異種移植瘤小鼠模型研究中觀察到其對(duì)NRG高表達(dá)的NSCLC具有較好的抗癌療效。此外，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，Patritumab能夠有效克服因NRG-1過(guò)表達(dá)而產(chǎn)生的NSCLC耐藥，其與EGFR TKIs聯(lián)合治療能夠改善獲得性耐藥NSCLC患者的臨床受益[36]。在與EGFR TKIs erlotinib聯(lián)合治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，晚期NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為4.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為62.5%[37]。在patritumab與erlotinib聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腫瘤中NRG mRNA高表達(dá)的患者，Patritumab + erlotinib 組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free-survival，PFS）明顯優(yōu)于安慰劑+ erlotinib組[38]。當(dāng)NSCLC患者血漿中含有高水平可溶性NRG時(shí)，Patritumab + erlotinib組表現(xiàn)出比安慰劑組更優(yōu)的PFS[39]。然而，后續(xù)的patritumab 與erlotinib聯(lián)合治療的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)在中期分析時(shí)被終止，可能是由于在NRG高表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，與安慰劑組相比，實(shí)驗(yàn)組沒(méi)有表現(xiàn)出更優(yōu)異的藥效[40]。Patritumab聯(lián)合erlotinib治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)因沒(méi)能證實(shí)兩藥聯(lián)用擁有更好的臨床獲益而被終止[41]。雖然patritumab能阻斷NRG與HER3的結(jié)合，但HER3仍能通過(guò)配體非依賴途徑與同家族成員形成異源二聚體而發(fā)揮作用。在部分EGFR突變的NSCLC中觀察到突變的EGFR能夠在HER3未與配體結(jié)合的情況下與之形成二聚體，激活下游信號(hào)通路，引起癌癥發(fā)展，這可能是patritumab聯(lián)合erlotinib臨床試驗(yàn)失敗的原因之一。

Seribantumab（MM-121）是靶向HER3的全人源化單克隆IgG2抗體，不但可以阻斷NRG與HER3的結(jié)合，同時(shí)阻斷HER3與同源家族蛋白形成異源二聚體，并誘導(dǎo)HER3內(nèi)化和降解[42]。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，Seribantumab在各種類型的癌細(xì)胞系和患者來(lái)源的異種移植瘤模型中具有抗腫瘤活性，包括NRG1融合的肺癌、卵巢癌和胰腺癌[43]。Seribantumab治療晚期或難治性實(shí)體瘤Ⅰ期研究表明其單藥治療在NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤類型中表現(xiàn)出良好的耐受性[44]。Seribantumab聯(lián)合erlotinib治療NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，Seribantumab + erlotinib組的PFS為8.1，ORR為4.7%，單藥erlotinib組的PFS為7.7，ORR為5.6%，Seribantumab與erlotinib聯(lián)用對(duì)延長(zhǎng)PFS未表現(xiàn)出更優(yōu)的效果[45]。此外，Seribantumab聯(lián)合微管解聚抑制劑多西他賽（docetaxel）和葉酸拮抗劑培美曲塞（pemetrexed）治療NRG高表達(dá)的NSCLC患者的Ⅱ期研究也因?yàn)槲茨芨纳芇FS（實(shí)驗(yàn)組PFS為3.0，對(duì)照組PFS為4.0）且觀察到較高的治療突發(fā)性不良事件（treatment emergent adverse events，TEAE）而提前終止[46]。目前，Seribantumab治療NRG1融合的晚期癌癥患者的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行。首批參與治療的12位患者中有11位患有NCSLC，其中10位可評(píng)估療效的患者的ORR為30%，DCR為90%，耐受性良好[47]。初步數(shù)據(jù)表明，在NRG1融合的晚期癌癥患者中，Seribantumab表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果和安全性。

10D1F（HMBD-001）是靶向HER3的人源化IgG1抗體，該抗體能夠有效結(jié)合HER3，阻斷其與HER2/EGFR的異源二聚化，抑制PI3K等信號(hào)通路的激活，從而阻止腫瘤的增殖[48]。10D1F與HER3的結(jié)合既不依賴于NRG1的結(jié)合，也不受HER3受體構(gòu)象的影響，能夠利用新的作用機(jī)制更有效地抑制配體依賴和非依賴的HER3驅(qū)動(dòng)的腫瘤增殖。臨床前研究報(bào)道，10D1F單獨(dú)使用時(shí)能有效抑制包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞模型的增殖；同時(shí)，10D1F相比現(xiàn)有的抗HER3的抗體（如seribantumab）以及抗EGFR或抗HER2抗體更能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。在NRG1融合的臨床前模型中，與其他HER3靶向抗體相比，10D1F顯示出更好的抑制腫瘤生長(zhǎng)效果[49]。目前10D1F正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床階段，主要評(píng)估其在包括NSCLC在內(nèi)的晚期HER3陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中的療效，探究10D1F單獨(dú)或與其他抗癌藥物聯(lián)合使用的最高耐受劑量和潛在的不良反應(yīng)，以及潛在的適應(yīng)證[50]。

Lumretuzumab（RG7116）是靶向HER3的人源化IgG1抗體，能夠阻止HER3的異源二聚化和磷酸化，并抑制下游信號(hào)通路[51]。Ⅰ期研究結(jié)果顯示，其在晚期陽(yáng)性實(shí)體瘤患者（包括3例NSCLC）中的DCR為21%[52]。而一項(xiàng)評(píng)估lumretuzumab聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療鱗狀組織晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期研究因療效有限而被終止，并放棄在NSCLC 適應(yīng)證上的后續(xù)開發(fā)[53]。

4.2 雙特異性抗體

Zenocutuzumab（MCLA-128）是雙特異性人源化IgG1抗體，包含2個(gè)不同的Fab臂，分別靶向HER2和HER3的胞外結(jié)構(gòu)域，通過(guò)獨(dú)特的錨定方式（HER2臂）和阻斷機(jī)制（HER3臂）阻止NRG1與HER3結(jié)合、并阻止HER3與HER2以及EGFR異源二聚化、阻斷HER3磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)[54]。此外，糖工程修飾的IgG1增強(qiáng)了對(duì)Fc受體的親和力，從而增強(qiáng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（complement dependent cytotoxicity，CDC）效應(yīng)。其臨床前研究顯示，Zenocutuzumab能有效阻斷NRG1融合的肺癌細(xì)胞系和異種移植瘤模型下游增殖信號(hào)的傳遞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制NRG1重排驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞和腫瘤的生長(zhǎng)[55]。Ⅰ期結(jié)果顯示，Zenocutuzumab具有良好的安全性和耐受性[56]。目前，針對(duì)NRG1融合陽(yáng)性癌癥（包括NSCLC）的全球多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行[57]。截至2022年1月12日，共有99例NRG1陽(yáng)性患者（含NSCLC 41例）參與，其中71例可評(píng)估患者的ORR為34%（NSCLC ORR為35%）。Zenocutuzumab在晚期NRG1陽(yáng)性患者中表現(xiàn)出優(yōu)異且持久的療效，具有良好的耐受性。

SI-B001是靶向EGFR和HER3的雙特異性IgG1抗體，通過(guò)抑制配體誘導(dǎo)的EGFR同源二聚體和EGFR/HER3異源二聚體的形成及其下游信號(hào)通路的激活，同時(shí)誘導(dǎo)EGFR和HER3內(nèi)吞，下調(diào)細(xì)胞表面EGFR和HER3的表達(dá)水平，從而起到抗腫瘤的作用[58]。在臨床前研究中，SI-B001具有優(yōu)異的腫瘤增殖抑制活性。其Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示了良好的安全性和初步療效[59]。目前一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究正在招募接受過(guò)抗PD-1單抗（部分患者同時(shí)接受鉑類化療）治療進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR/ALK WT NSCLC患者，探究SI-B001在最佳聯(lián)合化療劑量下對(duì)患者的安全性和有效性[60]。此外，評(píng)估SI-B001聯(lián)合奧西替尼（osimertinib）治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的安全性和有效性的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行[61]。

4.3 抗體藥物偶聯(lián)物

Patritumab Deruxtecan（U3-1402）是由靶向HER3的全人源化IgG1抗體（patritumab）通過(guò)穩(wěn)定的四肽基可切割連接子連接拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（DXd）組成的抗體偶聯(lián)藥物，具有飽和的藥物-抗體比（drug to antibody ratio，DAR），DAR為8，能夠特異性結(jié)合人HER3，阻斷配體結(jié)合，減弱HER3介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)可誘導(dǎo)HER3內(nèi)化，并在內(nèi)化后通過(guò)連接子裂解釋放有效載荷，致使癌細(xì)胞因DNA損傷而發(fā)生凋亡[62]。研究表明，Patritumab Deruxtecan的抗腫瘤活性作用主要是依賴HER3內(nèi)吞介導(dǎo)的殺傷，而HER3信號(hào)阻斷效果有限[63]。Haratani等[64]發(fā)現(xiàn)Patritumab Deruxtecan與PD-1抑制劑能夠表現(xiàn)出協(xié)同作用增強(qiáng)抗腫瘤效果，其能夠提高分化決定族抗原8陽(yáng)性（cluster of differentiation 8+，CD8+）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）和相關(guān)免疫細(xì)胞的功能，從而增強(qiáng)了對(duì)腫瘤增殖的抑制。臨床前數(shù)據(jù)表明，Patritumab Deruxtecan單獨(dú)或聯(lián)合EGFR TKIs在體外生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)異種移植瘤小鼠模型中對(duì)gefitinib（EGFR TKIs）耐藥的HCC827GR5細(xì)胞顯示了極強(qiáng)的抗癌功效，且聯(lián)合使用相較單獨(dú)治療更為有效[65]。Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示，在Patritumab Deruxtecan 治療下的EGFR突變的NSCLC患者，ORR為25%，DCR為70%，其毒性可耐受，未發(fā)生與治療相關(guān)的TEAE[66]。Ⅰ期劑量遞增/擴(kuò)展研究結(jié)果表明，Patritumab Deruxtecan具有顯著的抗腫瘤活性，該研究的患者群體為既往接受EGFR-TKIs治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者，其ORR為39%，中位PFS為8.2個(gè)月，安全性可控[67]。目前，一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究正在開展，評(píng)估Patritumab Deruxtecan聯(lián)合osimertinib治療晚期EGFR突變的NSCLC患者（患者均經(jīng)過(guò)一線藥物osimertinib治療后仍有進(jìn)展）的療效、安全性及耐受性[68]。同時(shí)，Ⅱ期研究（NCT04619004）將進(jìn)一步評(píng)估Patritumab Deruxtecan在接受過(guò)EGFR TKIs治療和鉑基化療后仍有進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或局部晚期的EGFR突變NSCLC患者中的療效[69]。此外，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究正在招募，在EGFR TKI治療失敗后的轉(zhuǎn)移性或局部晚期EGFR突變的NSCLC患者中對(duì)比Patritumab Deruxtecan與鉑基化療的療效[70]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

作為近年來(lái)較為熱門的靶點(diǎn)之一，HER3與多種癌癥有著密切的聯(lián)系，其在癌癥治療和獲得性耐藥中的作用引起了相當(dāng)大的關(guān)注。HER3靶向治療已被證明是克服NSCLC獲得性耐藥的有效方法，并能顯著增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤活性。雖然目前尚未有HER3靶向治療藥物上市，但是許多HER3靶向治療藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，并且部分試驗(yàn)顯示出優(yōu)異的效果。盡管阻斷HER3能夠解決部分NSCLC耐藥問(wèn)題，但未來(lái)的研究仍需考慮抗HER3藥物耐藥性的產(chǎn)生。靶向治療正在改變NSCLC的治療模式，為患者提供新的選擇。相信隨著對(duì)HER3研究的不斷深入，靶向HER3的治療方式將會(huì)為NSCLC的靶向治療和逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥帶來(lái)新的希望。