基于“腦腸軸”理論探討腦腸肽、腸道菌群與缺血性中風(fēng)的聯(lián)絡(luò)機(jī)制*

蘇 萍，祝美珍，孫詩杰，韋 亮

廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001

缺血性中風(fēng)是導(dǎo)致成人致殘及死亡的主要原因之一，其病理機(jī)制較為復(fù)雜，涉及神經(jīng)血管單元各組分的血腦屏障破壞、炎癥損傷、細(xì)胞凋亡等多個層面與過程?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過增進(jìn)缺血區(qū)血液供應(yīng)、抑制缺血區(qū)炎癥反應(yīng)、減輕腦水腫、改善腦代謝、降低顱內(nèi)壓、改善神經(jīng)功能等措施治療該病。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)，人體大腦和胃腸之間存在一條雙向調(diào)控環(huán)路，即腦-腸軸，此環(huán)路雙向調(diào)控人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道諸多功能，影響人體行為、記憶、情緒及消化道吸收和運(yùn)動。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道通過腦-腸軸互動關(guān)聯(lián)［1］，機(jī)體通過腦-腸軸雙向調(diào)節(jié)稱為腦腸互動［2］。在腦腸互動過程中，腦腸肽既分布于神經(jīng)系統(tǒng)，又分布于消化系統(tǒng)，而腸道菌群可間接參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，與大腦有雙向通信功能［3］。腦腸肽、腸道菌群的變化與缺血性中風(fēng)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。現(xiàn)立足于中醫(yī)腦腸互動理論，以腸道菌群為切入點(diǎn)，腦腸肽為切入面探析缺血性中風(fēng)與腦腸肽和腸道菌群相互作用的聯(lián)絡(luò)機(jī)制，以期為中醫(yī)藥防治缺血性中風(fēng)提供新的思路和線索。

1 “腦腸軸”的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

1.1 生理上密切聯(lián)系人體作為一個有機(jī)整體，腦腸互通是其整體觀念的重要體現(xiàn)?！澳X腸軸”的概念雖未在中醫(yī)典籍中明確提出，但其相關(guān)理論主要體現(xiàn)在臟腑論治和經(jīng)絡(luò)學(xué)說中。腦為元神之府，居于人體巔頂，主宰五臟六腑，胃腸處于下腑，通過經(jīng)絡(luò)貫通上下，說明腦也統(tǒng)帥胃腸的功能。正如《靈樞·始終》篇中所言：“病在上者，下取之?！倍缭诮鹪獣r期，張元素就提出了由腸腑論治中風(fēng)的理論，并創(chuàng)制了以瀉下通腑，調(diào)暢中焦，上通腦腑，開竅醒神的三化湯，療效顯著［4］?！鹅`樞·平人絕谷》篇載，“神者，水谷之精氣也”，描述了“水谷精微”與“神”之間的化生、濡養(yǎng)作用?！秱摗け骊柮鞑∶}證并治》載：“陽明病……大便必硬，硬則譫語”“陽明病，譫語……胃中必有燥屎五六枚也”，說明陽明胃熱、大便秘結(jié)可引發(fā)譫語等神智異常疾病，間接說明了胃腸與腦生理相關(guān)［5］。經(jīng)絡(luò)具有溝通內(nèi)外、聯(lián)系臟腑的作用。手足三陽經(jīng)的經(jīng)氣流轉(zhuǎn)交匯于頭部，《靈樞·經(jīng)脈》載“大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……上出于柱骨之會上、下入缺盆，絡(luò)肺，下膈，屬大腸；其經(jīng)別“入耳合于宗脈”，其經(jīng)筋“上左角，絡(luò)頭，下右頷”。其支抵胃，屬小腸；其支者，以缺盆循頸上頰……至目內(nèi)眥，斜絡(luò)于顴”?？梢?，大腸經(jīng)、小腸經(jīng)周流經(jīng)氣，形成物質(zhì)通路，與大腦進(jìn)行上下能量信息交流，體現(xiàn)了二者的密切聯(lián)系［6］。

1.2 病理上相互影響生理上腦腸上下相通、互滋互用形成腦腸互動，病理上腦腸之間相互影響。臨床上，通腑瀉熱法是中風(fēng)重要治則之一，腦-腸軸作為腦腸互動的樞紐，是腦病治腸和從腸調(diào)腦的重要橋梁［7］。《素問·六節(jié)藏象論篇》載：“五味入口，藏于腸胃，味有所藏，以養(yǎng)五氣，氣和而生，津液相成，神乃自生。”脾胃為中焦水谷之海，后天之本，化生精微物質(zhì)充養(yǎng)腦髓。若脾胃運(yùn)化失常，則腦神失養(yǎng)。說明陽明胃腸病的病變能誘發(fā)神志異常改變?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》載：“六經(jīng)為川，腸胃為海?！标柮鹘?jīng)多氣多血為全身氣血匯聚之經(jīng)，要調(diào)節(jié)全身氣血可刺陽明，氣機(jī)通暢則五臟安定，血脈和利，精神乃居［8］?！秱摗份d：“傷寒若吐、若下后，不解，不大便五六日，上至十余日，日晡所發(fā)潮熱，不惡寒，獨(dú)語如見鬼狀?！贝送猓端貑枴へ收摗诽岢觥瓣枤馐⒂谏?，則下氣重上而邪氣逆，逆則陽氣亂，陽氣亂則不知人也”。較早揭示了陽明腑實證會引起神志變化，為“從腸治腦”提供了依據(jù)。中風(fēng)急性期痰熱腑實證胃腸實熱，胃腸道不通則腑氣不通，升降失常，濁氣不降，糟粕內(nèi)結(jié)，清陽不升，“濁邪”上逆，隨血循經(jīng)，上擾神竅，腦神失用，此可為陽明胃腸病易致中風(fēng)者神志變化的病理機(jī)制。

2 缺血性中風(fēng)后重要物質(zhì)基礎(chǔ)“腦腸肽”

腦腸肽是既分布于胃腸道，又分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小分子多肽，具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素樣作用，可雙向調(diào)控腦腸互動各個環(huán)節(jié)。研究表明，其扮演細(xì)胞因子、生長因子等多種角色［9］，生理狀態(tài)下，腦腸良性互動，腦腸肽參與調(diào)節(jié)人體情緒，聯(lián)系認(rèn)知及神經(jīng)內(nèi)分泌、腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）［10］，廣泛參與人體記憶、學(xué)習(xí)、睡眠、免疫及神經(jīng)分化和發(fā)育等過程［11］，維持人體神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)平衡。而中風(fēng)后腦組織受損，腦腸肽水平激變，損傷人體胃腸道功能，出現(xiàn)如胃腸排空延遲甚則胃腸道出血癥狀，此時腦腸惡性互動，激變的腦腸肽水平及胃腸功能惡化可進(jìn)一步加重神經(jīng)功能損傷，因此腦腸肽為研究中風(fēng)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。目前發(fā)現(xiàn)的60多種腦腸肽中，胃泌素、胃動素、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、胃促生長素、神經(jīng)降壓素、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和P 物質(zhì)等為腦腸肽中的重要組成部分，此肽類物質(zhì)能拮抗細(xì)胞凋亡的某些通路，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用，可能通過增加毛細(xì)管通透性、誘導(dǎo)體內(nèi)神經(jīng)生長因子蛋白、清除氧自由基、發(fā)揮抗炎等作用，修復(fù)損傷神經(jīng)。

2.1 GASGAS 又稱促胃液素，主要是由胃竇部G細(xì)胞、人胰島的D 細(xì)胞和十二指腸黏膜的細(xì)胞分泌的一種肽類激素。此外，在小腦、上丘腦和延髓的迷走神經(jīng)背核也發(fā)現(xiàn)有胃泌素［12］。胃泌素通過血液循環(huán)作用于胃壁細(xì)胞，受到外源性和內(nèi)源性等因素刺激，促進(jìn)胃酸分泌，而胃腸黏膜增長，使平滑肌收縮，促進(jìn)胃腸蠕動。唐明等［13］對腦梗死急性期胃腸功能障礙不同分組的大鼠血漿胃泌素、胃動素含量進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)梗死組大鼠胃動素、胃泌素較正常組升高，提示腦梗死大鼠出現(xiàn)了胃腸激素分泌紊亂。枳實組大鼠血漿胃泌素、胃動素含量低于腦梗死組和西咪替丁組，說明枳實能通過降低胃泌素、胃動素含量增強(qiáng)平滑肌收縮和持續(xù)時間，對腦梗死急性期胃腸動力及胃腸泌酸功能具有良好調(diào)節(jié)功能。安朋朋等［14］研究腦梗死急性期大鼠胃腸功能障礙發(fā)現(xiàn)，與西咪替丁、生理鹽水組相比，通竅活血湯能有效降低胃動素、胃泌素水平，減少因腦梗死后胃酸過度分泌及胃腸運(yùn)動引起的胃腸功能障礙，對胃腸具有良好保護(hù)作用。

2.2 胃動素胃動素主要表達(dá)在十二指腸上皮中，胃竇及下部小腸黏膜中也有少量存在。此外胃動素也存在與大腦皮質(zhì)、小腦和垂體等中樞神經(jīng)組織中。研究發(fā)現(xiàn)［15］，腦梗死急性期后血漿胃動素水平升高可能為腦組織顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致丘腦下部植物神經(jīng)功能紊亂，致使迷走神經(jīng)興奮，胃腸道水腫，胃酸分泌過多；或是腦組織直接缺血缺氧損害，致使腦組織中產(chǎn)生的胃動素細(xì)胞功能失調(diào)，進(jìn)而促使胃動素分泌增加。李學(xué)軍等［16］研究表明患者血漿胃動素水平在入院第1、7、14 天較正常組升高且呈逐步上升趨勢。劉建偉等［17］采用Elisa法檢測急性期腦梗死各組大鼠血清胃動素含量，研究發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，電針組在術(shù)后1、3、7 天大鼠血清胃動素水平下降（P＜0.05）。說明電針足三里、內(nèi)關(guān)穴可通過調(diào)節(jié)胃動素水平促進(jìn)胃腸蠕動，改善大鼠胃動力不足，促進(jìn)MCAO 大鼠腦神經(jīng)缺損功能恢復(fù)。

2.3 CCK膽囊收縮素作為胃腸激素和神經(jīng)肽廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等組織器官中，主要由十二指腸、空腸細(xì)胞分泌，對膽囊收縮和胰酶分泌具有促進(jìn)作用［18］。研究發(fā)現(xiàn)CCK-8肽是腦組織內(nèi)含量最為豐富的腦腸肽，對興奮性氨基酸神經(jīng)毒性具有抑制作用，對神經(jīng)元具有一定保護(hù)作用。楊世方等［19］為研究腦內(nèi)注射CCK-8 對MCAO 大鼠局部腦缺血/再灌注損傷的拮抗作用，發(fā)現(xiàn)不同劑量CCK-8 均可縮小大鼠腦梗死體積，改善腦血流，減少NO 產(chǎn)生，減輕局部腦缺血損傷，從而達(dá)到腦保護(hù)作用。孫麗等［20］研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后癡呆患者血漿CCK-8 水平高于未癡呆者，而腦卒中后非癡呆患者血漿CCK-8 水平與正常組相比無差異，說明腦卒中發(fā)生發(fā)展的整個生理病理過程均有CCK-8 參與，且與腦卒中后癡呆有密切聯(lián)系。

2.4 胃促生長素胃促生長素在胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有分布，作為腦腸肽中具有代表性的多肽之一，其具有促進(jìn)胃酸分泌、提高食欲、促胃腸動力作用。啜佳然等［21］通過線栓法建立大腦中動脈閉塞大鼠模型，研究大鼠小腸動力及血清胃促生長素變化，發(fā)現(xiàn)大鼠腦缺血后24 h 小腸動力明顯下降，而血清胃促生長素水平高于對照組。說明在腦缺血早期機(jī)體以代償為主，血清胃促生長素水平上調(diào)可減輕腦損傷，而小腸動力下降，說明機(jī)體代償不能維持腸道正常運(yùn)動。

2.5 神經(jīng)降壓素神經(jīng)降壓素是一種新肽，具有降低血管張力的作用且廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外，神經(jīng)降壓素還存在于胃腸道、肝臟等外周系統(tǒng)，發(fā)揮著消化作用［22］。研究發(fā)現(xiàn)［23］，中樞神經(jīng)降壓素在腦卒中發(fā)生時對血壓具有調(diào)節(jié)作用，外周神經(jīng)降壓素能擴(kuò)張血管，降低血壓。王向紅等［24］采用放射免疫法測定159 例腦血管患者血漿中神經(jīng)降壓素含量發(fā)現(xiàn)，隨發(fā)病時間的延長，腦梗死患者血漿神經(jīng)降壓素水平逐步降低。另外，血壓高低變化對腦梗死急性期神經(jīng)降壓素變化無明顯影響。提示神經(jīng)降壓素在腦梗死疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。陳堅［25］研究證實，神經(jīng)降壓素參與了腦梗死疾病的發(fā)生和發(fā)展，并且參加了腦組織損傷過程。另外，血漿中神經(jīng)降壓素含量升高可發(fā)揮舒張血管的功能，有利于減輕腦梗死的病情發(fā)展。

2.6 血管活性腸肽VIP 是由28 個氨基酸組成小分子神經(jīng)肽，又名舒血管腸肽，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。VIP 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可通過神經(jīng)遞質(zhì)方式興奮大腦皮質(zhì)和脊髓神經(jīng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)神經(jīng)血管，增加腦血流。研究發(fā)現(xiàn)，VIP具有上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子及促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞源性因子表達(dá)的作用［26-27］。趙朝華等［28］研究發(fā)現(xiàn)，對腦缺血大鼠側(cè)腦室內(nèi)注射VIP，可減少大鼠腦梗死體積。楊杰等［26］對大鼠缺血側(cè)腦組織注射VIP 能增加缺血側(cè)邊緣血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，說明VIP具有促進(jìn)腦缺血大鼠血管再生功能。

2.7 P 物質(zhì)P 物質(zhì)主要存在于人體大腦皮質(zhì)區(qū)和下丘腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。通常情況下，P 物質(zhì)除抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)胃腸道作用外，還具有擴(kuò)血管和增加腦血液循環(huán)作用［29］。研究發(fā)現(xiàn)。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞損傷時，腦組織中的P 物質(zhì)合成和分泌隨之減少，并與其他神經(jīng)肽類物質(zhì)共同作用，導(dǎo)致代謝紊亂，加重神經(jīng)細(xì)胞損傷程度。王慶鄉(xiāng)等［30］研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，急性腦梗死患者血清P 物質(zhì)水平較低，且與急性腦梗死嚴(yán)重程度有關(guān)。提示P 物質(zhì)可作為急性腦梗死有效的診斷及預(yù)后評估指標(biāo)。李慧等［31］研究發(fā)現(xiàn)，治療前，腦梗死患者血漿P 物質(zhì)含量低于正常人組。治療兩周后，血漿P 物質(zhì)含量有所升高，但仍低于正常組。說明P 物質(zhì)參與了腦梗死發(fā)生發(fā)展全過程，P 物質(zhì)含量水平的升高有助于腦部血管的擴(kuò)張和腦血流量恢復(fù)，對神經(jīng)元功能恢復(fù)具有改善作用。

3 缺血性中風(fēng)后“從腸治腦”的重要靶點(diǎn)腸道菌群

正常情況下，腸道中的腸道菌群處于動態(tài)平衡的穩(wěn)態(tài)環(huán)境中，腸道菌群即可通過調(diào)節(jié)宿主的先天與后天免疫以及代謝活動，構(gòu)成人體腸道的生物學(xué)屏障來維護(hù)宿主健康，同時也受到飲食、環(huán)境和遺傳疾病等多種因素影響。當(dāng)機(jī)體長期受到諸多內(nèi)部因素（致病菌、病毒感染）和外部因素（使用抗生素）而處于應(yīng)激狀態(tài)時，會使腸道菌群的多樣性、豐富度發(fā)生異常變化，這種異常變化會打破腸道微生物穩(wěn)態(tài)，削弱腸道屏障功能，并導(dǎo)致發(fā)生多種疾病并加重病情。腸道菌群失調(diào)可作為某一特定疾病發(fā)生的標(biāo)志，而對腸道菌群的調(diào)控作用被認(rèn)為是治療相關(guān)疾病的潛在重要靶點(diǎn)。越來越多研究聚焦于腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥、多發(fā)性硬化癥及自閉癥譜系障礙等［32］。近年來，隨著對腸道微生物的豐富性和多樣性的探索，相關(guān)動物實驗和臨床研究表明腸道微生物菌群不僅在腦-腸軸雙向應(yīng)答中扮演重要角色，同時也以神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、代謝等途徑為媒介廣泛參與調(diào)節(jié)宿主免疫及代謝等生理過程［33］，此外，還有一些胃腸激素和神經(jīng)遞質(zhì)均有參與［34-35］。腸道微生物群與腦腸軸共同形成人體的“第二腦”。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療方面發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用［36］。

腸道微生物的動態(tài)失衡可通過介導(dǎo)炎癥及免疫反應(yīng)增加缺血性中風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險。腸道菌群細(xì)胞壁的主要成分為脂多糖和肽聚糖，在病理狀態(tài)下，腸道屏障平衡被打破會增加腸道通透性，加劇強(qiáng)效促炎作用的細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖和肽聚糖進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，并黏附在血管壁上，從而導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，同時，通過激活Toll 樣受體介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)，增加血管壁炎癥狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化，改變大腦生理活動［37］。此外，腸道菌群還可通過調(diào)控血糖、血脂、血壓等致病因素增加或降低腦卒中發(fā)生的風(fēng)險。WESTERTERP 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠載脂蛋白C1基因被敲除后，載脂蛋白C1表達(dá)使脂多糖誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化病變面積增加60%，表明載脂蛋白C1 增加了脂多糖誘導(dǎo)的炎癥狀態(tài)，促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展，說明腸道菌群失調(diào)會增加缺血性腦卒中的風(fēng)險。此外，當(dāng)腦卒中發(fā)生程度不同時，機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)不同，導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動紊亂，影響腸道菌群狀態(tài)及缺血性中風(fēng)病程和預(yù)后。SINGH 等［39］研究發(fā)現(xiàn)，采用線栓法對小鼠大腦中動脈進(jìn)行閉塞會導(dǎo)致小鼠腸道菌群失調(diào)及α 多樣性降低，而閉塞小鼠大腦中動脈遠(yuǎn)端，則對小鼠腸道菌群影響較小，說明缺血性腦卒中程度不同對腸道菌群狀態(tài)影響不同。早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療可有效調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而保證機(jī)體能量供給，減少缺血性中風(fēng)并發(fā)癥。孫明良等［40］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯與瑞代合用能有效調(diào)節(jié)腸道菌群比例，進(jìn)一步促進(jìn)藥物吸收，改善腦缺血再灌注損傷中的炎癥損傷，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。付少麗等［41］研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯聯(lián)合嗜酸乳桿菌可通過腦腸軸抑制重度顱腦損傷小鼠腸道致病菌過度繁殖，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，改善腸道黏膜，疏通腸道，減輕腦組織神經(jīng)細(xì)胞壞死、水腫、變性，進(jìn)而修復(fù)損傷的腦組織。缺血性中風(fēng)后，腦-腸軸雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)機(jī)制紊亂，腑氣不通，濁氣自生，“濁邪”上則病進(jìn)，引起患者行為、意識障礙?！皾嵝啊毕聞t病退，因而“濁邪”是引起意識障礙的始動因素，而通下排濁法可改善腸道菌群及腸內(nèi)環(huán)境，修復(fù)腸道菌群，具有排濁醒竅作用，是“從腸治腦”治療缺血性中風(fēng)的重要原則，也是新的作用靶點(diǎn)。因此，關(guān)于腸道菌群與缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展過程值得深入研究，有望通過對腸道菌群的早期干預(yù)，實現(xiàn)對腦卒中的早期預(yù)防，并為防治缺血性腦卒中提供新思路。

4 總結(jié)與思考

腦腸軸作為大腦與胃腸道的重要通路，中醫(yī)認(rèn)為腦與腸之間生理上息息相關(guān)，病理上互相影響，腦病及腸，腸病及腦，是中醫(yī)理論對腦腸軸的認(rèn)識，是中醫(yī)學(xué)整體思維的創(chuàng)新與發(fā)展，也是中醫(yī)整體觀的體現(xiàn)。腦腸肽、腸道菌群與缺血性中風(fēng)的發(fā)生發(fā)展過程密切聯(lián)系，但腦腸肽、腸道菌群與缺血性中風(fēng)之間的作用機(jī)制仍需科學(xué)、系統(tǒng)的挖掘，盡可能得到更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，為缺血性中風(fēng)的預(yù)防及治療提供參考。