提高PCOS患者的臨床診療：在脂質(zhì)組學(xué)中尋找新突破

章婷萍 段佳佳 劉傳鑫★ 江濤★

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌代謝疾病，該病最主要的病理生理學(xué)特征是胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）、高雄激素血癥，發(fā)病率約為6%～10%［1-2］。由于該病的高度異質(zhì)性，目前臨床上的診斷模式仍為排他性診斷，依賴于臨床、生化與超聲的組合［3］，這為PCOS 的精確診療造成了阻礙。尋找更準確、靈敏的潛在標(biāo)志物作為早期診斷依據(jù)，為藥物治療提供新靶點成為新時代醫(yī)療領(lǐng)域的關(guān)鍵任務(wù)之一。脂質(zhì)組學(xué)將實現(xiàn)從分子水平初步揭示PCOS 的疾病特征，為PCOS 的診療提供依據(jù)。

1 脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)的概述

現(xiàn)如今，精準醫(yī)學(xué)為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提出新命題。脂質(zhì)組學(xué)作為代謝組學(xué)技術(shù)的一大重要分支，通過分析疾病影響下機體內(nèi)的整體脂質(zhì)代謝通路，實現(xiàn)從分子水平對疾病進行診療［4-5］。

脂質(zhì)組學(xué)完整研究流程見圖1。其中，建立分析方法是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。液相色譜-質(zhì)譜法（Liquid Chromatogram-Mass Spectrogtaphy，LC-MS）以其獨特的分離和鑒定優(yōu)勢占據(jù)脂質(zhì)分析的重要地位。此外，多種分析技術(shù)的聯(lián)合使用，對定性和定量分析復(fù)雜多樣的脂類物質(zhì)、實現(xiàn)多靶點干預(yù)疾病的發(fā)生發(fā)展提供了可能［4］。

圖1 脂質(zhì)組學(xué)完整研究流程圖Figure 1 flow chart of complete lipidomics study

2 PCOS 患者脂質(zhì)組學(xué)差異代謝物

基于萬方、中國知網(wǎng)、PubMed、Web of Science、SOCOLAR、Springer 進行全面的關(guān)鍵詞檢索：中文檢索方法為“多囊卵巢綜合征”and“脂質(zhì)組學(xué)”or“代謝組學(xué)”，聯(lián)用對應(yīng)的英文檢索詞，文章中所有PCOS 患者均符合Rotterdam［6］診斷標(biāo)準，最終篩選出15 篇高質(zhì)量的文獻進行分析，總結(jié)出幾種可能成為診斷PCOS 的潛在標(biāo)志物。其變化趨勢見表1。事實證明，PCOS 患者體內(nèi)存在明顯的脂代謝異常的現(xiàn)象。

表1 PCOS 患者體內(nèi)脂質(zhì)差異代謝物的變化Table 1 Changes in lipid differential metabolites in PCOS

2.1 神經(jīng)酰胺

占據(jù)鞘脂代謝的核心地位的神經(jīng)酰胺（Ceramide，Cer）可作為結(jié)構(gòu)骨架參與到其他復(fù)雜鞘脂的合成中［23］?；诔咝б合嗌V-四極桿飛行時間-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（Ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole time of fight-mass spectrometry，UHPLC-QTOF-MS）研究肝郁證PCOS 患者血清脂質(zhì)分析也證明了其發(fā)病機制與鞘磷脂的代謝異常有關(guān)，其中的Cer 對PCOS 的鑒別具有指導(dǎo)意義（P＜0.05）［14］。一項使用霰彈槍的研究顯示，Cer 在PCOS 患者的血清中含量明顯升高（其亞型均滿足P＜0.05），所有的神經(jīng)酰胺亞類都可能作為診斷PCOS 的新型脂質(zhì)標(biāo)志物，并以Cer（OH_N16：0/N18：0）和Cer（N22：0）的組合具有更高的診斷價值（AUC=0.889）［3］。

2.2 游離脂肪酸

游離脂肪酸（Free Fatty Acid，F(xiàn)FA）作為機體重要的儲能物質(zhì)和信號分子，參與多種生理過程。有學(xué)者表示［24］，血漿FFA 水平變化是影響心血管內(nèi)皮功能的重要環(huán)節(jié)，可能參與到PCOS 患者心血管并發(fā)癥風(fēng)險的評估中。事實上，很多PCOS患者血清及分泌物中可觀察到FFA 的異常變化，其含量在患者體內(nèi)明顯上調(diào)（P＜0.05）［14］。一項基于UHPLC-QTOF-MS 篩選PCOS 卵泡液標(biāo)志物的研究顯示，患者卵泡液中FFA 的增加與其體內(nèi)的雄激素水平呈正相關(guān)（P＜0.05），而改善患者體內(nèi)的部分FFA 的代謝通路也可明顯改善卵巢的功能特征［21］。作為脂代謝的重要生物指標(biāo)，F(xiàn)FA 有可能作為預(yù)測因子參與到對PCOS 的診斷中。

2.3 甘油磷脂

機體內(nèi)的甘油磷脂以PC 分布最廣。與健康女性對比，PCOS 患者部分PC、PI 等含量下降［3，10，16-18］。有學(xué)者指出［21］，卵泡液中睪酮（T）水平與PS（22：0/18：4（6z.9z.12z.152））、PI（18：0/0：0）等呈正相關(guān)，為間接推測物質(zhì)代謝途徑提供新思路，同時，該研究也證明PC 與2-甲基丁?；鈮A等可作為PCOS 患者卵泡液生物標(biāo)志物。Chen等［25］基于UHPLC-QTOF-MS 研究發(fā)現(xiàn)，甘油磷脂、FFA 等代謝異常與PCOS 和IR 并發(fā)癥發(fā)病機制有關(guān)。另一項基于UHPLC-QTOF-MS 的分析證明［26］，PG聯(lián)合酰基甘油、膽甾烷、磷脂軟脂素作為一組生物標(biāo)志物參與PCOS 的早期診斷。Ban等［27］通過HPLC-MS 對正常體重患者卵泡液進行脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)TG、PI（P均＜0.05）在內(nèi)的一系列差異脂質(zhì)，為PCOS 的診斷提供了新的理論依據(jù)。

2.4 膽固醇

膽固醇作為VitD、膽汁鹽等物質(zhì)合成不可或缺的前體物，對人體正常生理功能有重大意義［28］。事實上，特征性PCOS 患者體內(nèi)常存在明顯的代謝綜合征，表現(xiàn)為LDL-C、TC/HDL 等增加，其中，TG/HDL 是診斷代謝綜合征最有價值的指標(biāo)（AUC=0.941；靈敏度為0.864）［15］。Blum等［29］研究發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C（AUC=0.71）可作為一項新的預(yù)測指標(biāo)，鑒別絕經(jīng)前婦女是否患有多囊卵巢綜合征胰島素抵抗。此外，Chen等［30］通過UPLC Q-Exactive 對35 名PCOS 卵泡液進行ROC分析發(fā)現(xiàn)，作為一種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，7β-羥基膽固醇可能作為新的潛在標(biāo)志，與PCOS 的診斷高度相關(guān)。

2.5 孕烯醇酮脂類

PCOS 作為常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，表現(xiàn)為高雄激素血癥。O'Reilly等［31］測定PCOS患者血清發(fā)現(xiàn)雄激素如T（P＜0.01）、雄烯二酮（P＜0.01）含量明顯升高，且11-氧雄激素對血清雄激素比例影響更明顯（P＜0.0001），由于11-酮睪酮與11-酮二氫睪酮易被脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)檢測到，利用這兩種物質(zhì)的組合可作為雄激素過多的診斷指標(biāo)。此外，雌孕激素的含量變化也常作為評估PCOS 患者生育功能的關(guān)鍵指標(biāo)［32］。在PCOS 患者體內(nèi)，促黃體生成素與卵泡刺激素比值的改變有利于輔助臨床診斷［33］。Tulberg等［34］發(fā)現(xiàn)，由醛酮還原酶1C3（Aldo-keto reductase 1C3，AKR1C3）介導(dǎo)T 過度表達可防止PCOS 患者IR 和脂肪毒性，且患者血清T 與雄烯二酮（Androstenedione，A4）比值顯著增高（P=0.045），該比值在正常體重的PCOS 患者內(nèi)可用作皮下腹部AKR1C3 活性標(biāo)志物，監(jiān)測其比值的變化，有助于PCOS 的干預(yù)及預(yù)后。

3 脂質(zhì)組學(xué)在臨床干預(yù)及藥物作用機理中的應(yīng)用

西醫(yī)對PCOS 患者的治療多采取激素療法，通過服用激素類藥物調(diào)節(jié)患者體內(nèi)雌雄激素水平而恢復(fù)生殖系統(tǒng)功能。然而，激素療法短期見效顯速快，但因其主要回調(diào)孕烯醇酮脂類而非整體脂代謝網(wǎng)絡(luò)，故長期運用效果不佳。利用脂質(zhì)組學(xué)建立“中藥-活性成分-藥物靶點”的模式可清晰探討藥物干預(yù)機理［35］，王云丹等［36］利用UHPLCQTOF-MSE系統(tǒng)分析芪苓溫腎消囊方，肯定了該藥方對PCOS 的干預(yù)效果。脂質(zhì)組學(xué)通過研究藥物活性成分作用下機體內(nèi)的潛在脂質(zhì)標(biāo)志物的回調(diào)情況并進行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，可確定針對性更強的西藥或中藥復(fù)方。

目前，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)疾病的方式已成為醫(yī)療領(lǐng)域的熱點，中醫(yī)與西醫(yī)聯(lián)合干預(yù)PCOS，在局部治療時，達到全身調(diào)理的作用。李燕紅等［37］研究消囊調(diào)經(jīng)湯對PCOS 患者的臨床效果，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、黃岑、石菖蒲具有明顯調(diào)脂的功效，當(dāng)消囊調(diào)經(jīng)湯聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片（II）時回調(diào)患者體內(nèi)多種脂代謝水平效果更明顯。然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)利用脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)研究中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)PCOS 的作用靶點，但脂質(zhì)組學(xué)提供的新方法，將受到廣大學(xué)者的關(guān)注。

4 總結(jié)與期望

作為多器官疾病，PCOS 異質(zhì)性強，全球各國缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準。脂質(zhì)組學(xué)通過研究患者體內(nèi)某些脂類物質(zhì)變化趨勢，尋找潛在標(biāo)志物，為精準診斷PCOS 提供可能。然而，目前對脂質(zhì)組學(xué)的研究與應(yīng)用還停留在起步階段。脂質(zhì)組學(xué)的發(fā)展尚存在許多問題亟待解決，分析技術(shù)的水平、不同分析方法的聯(lián)合應(yīng)用程度、脂質(zhì)數(shù)據(jù)庫完整度影響著脂質(zhì)組學(xué)發(fā)展。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，脂質(zhì)組學(xué)將發(fā)揮它應(yīng)有的價值。基于脂質(zhì)組學(xué)實現(xiàn)對PCOS 的精準診療，將會在不久的將來實現(xiàn)。