徐瑞榮運用黃芪桂枝五物湯加減治療多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變經(jīng)驗*

左 婕，徐瑞榮

（1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，MM在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤[1-2]。MM多發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。2000年以前，新診斷MM患者的中位生存期僅為2～3年，新藥的研發(fā)及造血干細胞移植技術的日益成熟顯著提高了MM患者的總生存期、總緩解率，但與此同時也帶來了許多的并發(fā)癥。該病最常見的并發(fā)癥之一就是周圍神經(jīng)病變。多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變（multiple myeloma peripheral neuropathy，MMPN）是指因多發(fā)性骨髓瘤疾病或化療藥物的應用導致的以疼痛、麻木、肢端發(fā)涼等表現(xiàn)為主的周圍神經(jīng)病變[3]。MMPN的發(fā)生嚴重影響患者的生活質量，導致患者喪失治療疾病的信心，且病情嚴重時需中斷化療。目前，臨床上尚無被國際認證可廣泛用于治療MMPN的特效藥物，西醫(yī)常規(guī)治療主要是通過減少化療藥物劑量、改變給藥方式、使用營養(yǎng)神經(jīng)藥物及止痛藥等方法減輕癥狀，但療效欠佳[4]。中醫(yī)藥治療MMPN具有獨特優(yōu)勢。中醫(yī)通過內(nèi)服、外調(diào)綜合療法，可有效改善患者臨床癥狀和周圍神經(jīng)損傷情況，降低MMPN的發(fā)病率，提高患者生活質量[5-8]。

徐瑞榮教授，博士研究生導師，山東省名中醫(yī)，從事血液病臨床診療工作三十余年，學驗俱豐。徐瑞榮教授認為該病病責之于虛、痰、瘀、毒，治療應以益氣活血、補肝益腎、化瘀通絡為主，故在臨證過程中常采用黃芪桂枝五物湯加減治療MMPN，臨床療效顯著。筆者師從徐瑞榮教授多年，深感導師臨床用藥之精妙，獲益匪淺，現(xiàn)將其治療MMPN的經(jīng)驗總結如下。

1 病因病機

MMPN患者多以四肢麻木、重著、疼痛、酸楚、感覺異常等為主要表現(xiàn)。中醫(yī)古籍中并無關于MMPN的明確記載。根據(jù)臨床癥狀、體征，本病可歸為“血痹”“不仁”“麻木”“痹證”等范疇。

1.1 氣血虧虛，痰瘀痹阻“血痹”首見于《靈樞經(jīng)·九針》：“邪入于陰，則為血痹。”[9]血痹的病機是外邪侵襲，氣血阻滯經(jīng)絡，痹阻不通。《臨證指南醫(yī)案》謂：“痹者，閉而不通之謂也，正氣為邪所阻，臟腑經(jīng)絡不能暢達，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)，致濕痰濁血流注凝澀而得之?！盵10]痹證的病機是氣血虧虛，外邪得以乘虛而入，導致痰濁瘀血阻滯經(jīng)脈，遂形成痹證?！额惤?jīng)》曰：“不仁，不知痛癢寒熱也?！盵11]不仁的表現(xiàn)之一即為感覺異常?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》亦曰：“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡時疏，故不通，皮膚不營，故為不仁?！盵12]不仁的病機關鍵在于久病營衛(wèi)失調(diào)，氣血運行無力，氣虛血瘀，阻滯經(jīng)絡，不能外榮肌膚?！稄埵厢t(yī)通》載：“蓋氣虛則麻，血虛則木?！盵13]《雜病源流犀燭》言：“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動?！盵14]兩者均指出麻木的病機為本虛標實。

古代醫(yī)家對于MMPN病因病機的論述有許多相似之處。總的來說，該病的病因主要為先天稟賦不足、感受外邪、情志失調(diào)、勞逸失當、年老體虛等。病機關鍵在于氣血虧虛，外邪或痰濕、瘀血痹阻經(jīng)絡，氣血不能外達肌膚，出現(xiàn)四肢麻木、發(fā)涼、感覺異常等表現(xiàn)。

1.2 陰寒大毒，愈傷正氣 現(xiàn)代醫(yī)家對于MMPN的病因病機也進行了深入的研究及探討。齊績等[15]通過對114例MMPN患者進行回顧性研究，得出MMPN患者最常見的證型為痰瘀痹阻證（47.37%），其次為肝腎陰證（32.46%），脾腎陽虛證則較少見（20.17%），并指出MMPN的發(fā)病是以肝腎虧虛為病理基礎，加上化療藥物之毒攻伐機體所致。歐海濤[16]研究指出MMPN的病位在氣血經(jīng)絡，與肝、脾、腎三臟密切相關，瘀血阻滯貫穿整個疾病過程。其將MMPN的證型分為4種：氣虛血瘀證、痰瘀痹阻證、腎虛血瘀證和陰虛血瘀證。徐晶鈺等[17]指出化療藥物乃是陰寒大毒之品，久用使正氣愈加虛弱，損傷脾胃?！捌樯抵础薄Ｆ⑽高\化失常，痰濁形成，閉阻經(jīng)絡，氣血津液不得通達，經(jīng)脈肌肉失于濡養(yǎng)，遂發(fā)為本病。

現(xiàn)代醫(yī)家對MMPN病因病機的認識進一步加深。化療藥物乃大寒大毒之品，易損傷機體陽氣，尤其是脾腎之陽，陽氣受損則陰氣無以化生，陰陽俱衰，氣血虧乏，加之藥物余毒易于沉積，痹阻四肢、經(jīng)絡，使經(jīng)氣閉塞，感覺減退。罹患多發(fā)性骨髓瘤，機體正氣已虛，再遇藥毒，戧伐氣血，愈損正氣，更犯虛虛之弊，使邪毒留滯，皮膚筋脈失榮以致四肢麻木疼痛。

1.3 徐瑞榮教授對于MMPN病因病機的闡釋 徐瑞榮教授指出MMPN的病因主要責之于虛、痰、瘀、毒。其認為MMPN患者年老久病，肝腎陰虛。陰虛則生內(nèi)熱，竭灼陰津。血行不暢，則瘀阻脈絡，加之藥毒戕伐人體，導致氣機失調(diào)，陰液耗損，陽氣虧伐，無力推動氣血運行。痰凝血瘀，阻滯經(jīng)絡，肌膚乏養(yǎng)，遂見肢體疼痛、麻木、感覺異常等表現(xiàn)。因此治療的關鍵在于“補肝腎，滋氣血，化痰瘀，通經(jīng)絡”，故徐瑞榮以益氣活血、補肝益腎、化瘀通絡之法治療MMPN。

1.3.1 肝腎虧虛 多發(fā)性骨髓瘤病位在骨髓，本之于腎。女子“七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”；男子“五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁”[12]?；颊吣昀象w弱，腎精不足，無以化生腎中之陰陽，遂不能化生精髓，最終可致肝腎虧虛。“腎藏精”，“精血同源”，腎精虧虛，氣血生化乏源，經(jīng)脈筋骨肌肉失去濡養(yǎng)，故可見痿軟無力。陽氣虛弱，肢體失于溫煦，故可見畏寒。

1.3.2 痰瘀痹阻 痰和瘀是病情發(fā)展后期，陰液虧耗，陽氣推動無力所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物。機體陽氣虧虛，運行無力，導致血瘀痰凝，痰瘀互結，阻滯經(jīng)絡，絡氣不通，故出現(xiàn)肢端麻木、感覺異常、疼痛等表現(xiàn)。

1.3.3 毒結經(jīng)絡 化療藥物為攻伐之品，易損傷脾胃之氣。脾胃受損，導致水谷運化失常，氣血生化因此受到影響，加重氣血耗傷。同時，化療藥物之毒侵入經(jīng)脈氣血，使氣血瘀滯，造成氣虛、血瘀、毒結之證。

2 方藥辨析

黃芪桂枝五物湯最早見于《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》：“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之?！盵18]方由桂枝湯去甘草，倍生姜，加黃芪而成，具有補氣活血、化瘀通痹之效。該方主治血痹，臨床癥見肌膚麻木不仁，脈微澀而緊。黃芪桂枝五物湯常用于治療中風后遺癥、末梢神經(jīng)炎、皮膚炎等疾病?！督饏T要略論注》曰：“此由全體風濕血相搏，痹其陽氣，使之不仁。故以桂枝壯氣行陽，芍藥和陰，姜、棗以和上焦榮衛(wèi)，協(xié)力驅風，則病原拔，而所入微邪亦為強弩之末矣。此即桂枝湯去草加芪也，立法之意，重在引陽，故嫌甘草之緩小。若黃芪之強有力耳?！盵19]方中黃芪為君藥，大補肺脾之氣；桂枝解表散寒，溫經(jīng)通脈；兩者相配伍，益氣溫陽，和血通痹；黃芪得桂枝，固表而不留邪；桂枝得黃芪，散邪而不傷正。白芍和營養(yǎng)血通痹，與桂枝配伍，調(diào)營衛(wèi)，和表里。生姜、大棗調(diào)理脾胃，提高藥效。

現(xiàn)代藥理學研究證實，黃芪的主要活性成分是黃芪皂苷、黃芪多糖和黃芪異黃酮，其中黃芪皂苷[20]具有保護神經(jīng)、保護心血管、調(diào)節(jié)免疫的作用。研究[21]表明，桂枝中含有桂皮醛、桂皮酸等化學成分，具有神經(jīng)保護、抗菌、解熱、抗炎、抗過敏、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜等藥理活性。白芍[22]的主要成分為芍藥苷，具有保護神經(jīng)、抗炎、降血糖、免疫調(diào)節(jié)的作用。研究證明，黃芪桂枝五物湯可顯著降低自由基水平，修復受損的神經(jīng)組織，促使神經(jīng)組織的供血恢復，提升神經(jīng)組織的傳導速度，可起到保護神經(jīng)細胞及血管的作用。許煒茹等[23]研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯加減能明顯降低患者周圍神經(jīng)毒性的分級及NRS評分，治療奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)病變。肖凡等[24]通過實驗研究指出黃芪桂枝五物湯可改善坐骨神經(jīng)功能、減輕坐骨神經(jīng)組織損傷，其機制可能與抑制坐骨神經(jīng)的內(nèi)質網(wǎng)應激反應水平有關。綜上所述，黃芪桂枝五物湯可抗氧化，修復受損的神經(jīng)組織，提高神經(jīng)細胞的營養(yǎng)供應，從而對周圍神經(jīng)損傷起到明顯的治療作用。

3 辨治經(jīng)驗

《金匱要略》中對于血痹病機的闡述是“陰陽俱微”，強調(diào)患者陽氣不足同時伴有陰液外泄的情況，故徐瑞榮教授在臨床中應用黃芪桂枝五物湯時常重用桂枝、白芍兩味藥。桂枝性溫，味辛、甘，辛甘化陽，可溫陽行氣，散寒除痹；白芍味酸、苦，與桂枝配伍酸甘化陰，收斂陰液，濡養(yǎng)經(jīng)脈。同時徐瑞榮在辨病的基礎上針對不同的證候加減用藥，偏于腎陽不足者施以溫補腎陽，多選用熟附子、巴戟天、杜仲等藥物；下肢浮腫者加用肉蓯蓉、鎖陽、補骨脂等溫腎水；虛煩不眠，舌紅少苔，脈細數(shù)者，偏于腎陰虧虛者施以益腎活血飲，加天門冬、首烏藤、太子參、生地黃等安心助眠；毒蘊血瘀者加用活血通絡之品，如全蝎、蜈蚣等蟲類中藥或加祛風除濕、散寒解毒之藤類藥物如青風藤、絡石藤等；脾腎不足者加用人參、黃芪、熟附子等；調(diào)理后天之本脾胃，常伍白術、山藥、木香、砂仁、蒼術、谷芽、麥芽等，以求“留一分胃氣”。

徐瑞榮教授強調(diào)，老年體虛患者應避免一味的破血攻伐，以免進一步損傷正氣，犯虛虛之弊，如因病情需要使用，也應中病即止。此外，徐瑞榮認為可采用中醫(yī)外治法輔助治療，如針灸、中藥熏洗、穴位貼敷等方法可有效改善患者臨床癥狀。

4 病案舉隅

4.1 病案1 患者，女，56歲，2020年4月29日初診。主訴：雙下肢麻木不適1個月?；颊?年前行健康查體時發(fā)現(xiàn)尿蛋白升高，遂于外院完善骨髓穿刺等相關檢查確診多發(fā)性骨髓瘤（IgGλ型），給予PD方案化療，來診前1個月患者出現(xiàn)雙下肢麻木不適。刻下癥見：雙下肢麻木發(fā)涼，疼痛，乏力，納眠可，二便調(diào)。肌電圖示：雙下肢周圍神經(jīng)損害。西醫(yī)診斷：多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變。中醫(yī)診斷：血痹（氣血兩虛，瘀滯經(jīng)絡）。治法：益氣活血，化瘀通絡。方選黃芪桂枝五物湯加減，處方：黃芪30 g，桂枝15 g，白芍30g，生姜9g，大棗9g，地龍9 g，甘草9 g。7劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。外用活血止痛熏洗劑足浴熏洗，1次/d。

2診：2020年5月6日，訴雙下肢疼痛及麻木發(fā)涼情況減輕，乏力，納眠可，二便調(diào)。效不更方，續(xù)服7劑，煎服法同前。熏洗劑同前。囑勿進食辛辣刺激食物，注意休息。

3診：2020年5月13日，訴10 d前因咳嗽應用抗生素后疼痛加重，余未見明顯不適，體力較前改善，納眠可，二便調(diào)。予原方加白芷15 g，延胡索15 g，烏藥9 g。7劑，煎服法同前。熏洗劑同前。

4診：2020年5月20日，訴下肢乏力，余癥狀較前明顯改善，納眠可，二便調(diào)。予3診方加佛手15 g。7劑，煎服法同前。熏洗劑同前。

3個月后回訪，患者癥狀明顯改善。囑患者注意休息，密切監(jiān)測病情，不適隨診。

按語：多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變屬于中醫(yī)學“血痹”的范疇，血行瘀滯、阻滯經(jīng)絡是其病機特點。徐瑞榮教授認為，患者年過半百且病程日久，腎中精氣衰減，氣血虧虛，推動無力，最終導致血行瘀滯，脈絡不通，遂出現(xiàn)下肢麻木發(fā)涼等一系列證候?；颊邔俦咎摌藢嵵C，治以益氣活血，化瘀通絡，方選黃芪桂枝五物湯加減?；颊卟〕梯^長，氣虛較甚，故方中重用黃芪大補肺脾之氣；桂枝、生姜溫陽散寒，通脈行血；白芍補血和營，能除“血痹”；地龍味咸能入血分，性善走竄，可搜風通絡，起到消除瘀滯的作用；大棗、甘草相配伍，可顧中培元，同時調(diào)和諸藥。2診時患者癥狀減輕，并無特殊病情變化，遂囑效不更方。3診時患者因使用抗生素疼痛加重?？股啬撕疀鲋罚讉枤??；颊咚仃枤馓澨?，抗生素的使用加重其陽虛之證，遂疼痛加重，故加用白芷、延胡索、烏藥溫補陽氣，散寒止痛。4診時患者癥狀明顯改善，加用佛手理氣，使補氣而不壅滯，活血而不傷正。諸藥合用，共奏益氣活血、化瘀通絡之功。外用活血止痛熏洗劑乃院內(nèi)自制外用藥劑。方中大量應用桑枝、紅花、白芷、川椒等藥，以增強活血通絡之力。

4.2 病案2 患者，男，62歲，2020年5月4日初診。主訴：雙下肢感覺減退2周余。患者4個月余前因胸骨疼痛就診于外院，完善相關檢查診為多發(fā)性骨髓瘤，予VTD方案化療3周期后，患者出現(xiàn)雙下肢感覺減退，予甲鈷胺（口服，0.5 mg/次，3次/d），癥狀未見明顯改善?？滔掳Y見：雙膝關節(jié)以下感覺減退，納差，眠差，小便可，大便溏，日行數(shù)次，大便前伴陣發(fā)性腹痛。查體：雙下肢肌力正常，四肢膝關節(jié)以下淺感覺減退，左側深感覺尚可，右側深感覺減退，雙側巴氏征（-）。肌電圖示：雙下肢周圍神經(jīng)損害。西醫(yī)診斷：多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變。中醫(yī)診斷：不仁（肝腎虧虛，瘀滯經(jīng)絡）。治法：補肝益腎，化瘀通絡。方擬黃芪桂枝五物湯加減，處方：黃芪30 g，桂枝15 g，白芍18 g，補骨脂15 g，肉豆蔻9 g，五味子6 g，麩炒白術9 g，炒山藥9 g，神曲9 g，生姜9 g，大棗9 g。7劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。外用活血止痛熏洗劑足浴熏洗，1次/d。

2診：2020年5月11日，訴下肢感覺較前有所改善，納食較前好轉，仍眠差，大便略溏，1次/d，小便可。予上方加芡實15 g，遠志15 g。7劑，煎服法同前。熏洗劑同前。

3診：2020年5月18日，訴下肢感覺減退好轉，查體雙下肢淺感覺較前改善，可感受輕微的疼痛，右側深感覺較前有所改善，納眠可，二便調(diào)。效不更方，續(xù)服7劑，煎服法同前。熏洗劑同前。

此后患者于門診規(guī)律復診，基于前方隨癥加減治療，治療3個月后，患者雙下肢感覺無明顯異常。囑患者定期復查，不適隨診。

按語：本案患者年老久病，“年過四十而陰氣自半”，陰虛內(nèi)熱，竭灼陰津，導致血行瘀滯，經(jīng)絡不通?；颊咝?周期化療，藥物余毒沉積四末，閉塞經(jīng)氣，最終導致下肢感覺減退。大病遷延，損及脾腎，命門火衰，遂可見腹痛作瀉，方選黃芪桂枝五物湯加減。方中重用黃芪補肺脾之氣，“氣為血之帥”，氣行則血行；桂枝溫陽散寒，通脈行血；白芍補血和營，斂陰通脈；補骨脂、肉豆蔻、五味子補肝益腎，收澀固脫；白術、山藥、神曲健脾益氣，固腸止瀉；佐以生姜、大棗溫中補虛，調(diào)和諸藥。2診時患者癥狀明顯減輕，但仍有眠差便溏的情況，遂予芡實收澀止瀉，遠志安神助眠。3診時患者可見明顯好轉，無特殊病情變化，遂囑效不更方。